SU1380613A3 - Способ получени кристаллической соли S -6- фтор-4-(бензилоксикарбониламино)-хроман-4-карбоновой кислоты и 1-/-/-альфа-метилбензиламина - Google Patents
Способ получени кристаллической соли S -6- фтор-4-(бензилоксикарбониламино)-хроман-4-карбоновой кислоты и 1-/-/-альфа-метилбензиламина Download PDFInfo
- Publication number
- SU1380613A3 SU1380613A3 SU853942404A SU3942404A SU1380613A3 SU 1380613 A3 SU1380613 A3 SU 1380613A3 SU 853942404 A SU853942404 A SU 853942404A SU 3942404 A SU3942404 A SU 3942404A SU 1380613 A3 SU1380613 A3 SU 1380613A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- chroman
- carboxylic acid
- mol
- alpha
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс кислородо- гетероциклических веществ, в частности .получени кристаллической соли S-6-фтop-4- бензипоксикарбонилами- но -хроман-4-карбоновой кислоты и 1-(-)-а(-метилбензиламина - полупродукта в синтезе противодиабетических средств. Цель - создание нового полупродукта дл синтеза сорбинила. Синтез соли ведут из эквимольных количеств рацемической кислоты и амина в среде низшего алканола и углеводорода при температуре от комнатной до 70°С с последующим выделением целевой соли с т.пл. 163-165°С и углом вращени а р° 51° (концентраци 0,5 в метаноле ). сл
Description
Од 00
о
о:
со
Изобретение относитс к способу получени нового соединени - кристаллической соли 5-6-фтор-4-(бенэнл- оксикарбониламино)-хроман-4-карбоно- вой кислоты, которое вл етс промежуточным продуктом в синтезе сорбини ла, используемого при лечении сахарного диабета.
Целью изобретени вл етс получение нового производного хромана, используемого в синтезе ценного лекарственного препарата сорбинипа.
Примеры 1 и 2 относ тс к получению исходных соединений.
Пример 1. RS-4-Амино-б-фторо хроман- -карбонова кислота.
Способ А. Смесь RS-6-фторспиро (хроман-4,4 -имидазолидин)-2 ,5 -дио на (78 г, 0,33 моль) и ВаЧОН) SHjO (208,3 г, 0,66 моль) в 585 мл медленно нагревают до температуры фпегмообразовани в течение 3 ч и затем нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. После этого смесь охлаждают до 80°С и по част м добавл ют порошкообразный (Ш)2СОз (78 г) в течение 5 мин. Отмечаетс умеренное вспенивание. После переме- шивапи в течение 1,5ч при 80 С смесь охлаждают до 60°С и фильтруют через диатомовую землю с добавлением
2X 100 MJI гор чей воды дл промывки Соединенньй ф;1пьтрат и промьшки отгон ют до объема 200 мл и оставл ют на ночь. Добавл ют 600 мл 2-пропанола и смесь нагревают до 70°С дл растворе нн твердого осадка. Гор чий раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют через диатомовую землю и промывают гор чей смесью - пропа НОЛ (1:1). Соединенный фильтрат и промывки отгон ют до объема 200 мл
и воду вытесн ют свежим 2-пропанолом
3раза по 300 мл. Полученную густую взвесь разбавл ют дополнительной 200 мл порцией 2-пропанола, охлаждают до
0,5 ч
духе с пол чением целевого продукта, 63,6 г, 91,2%. Т.пл. 252-253°С (с разложением).
Способ В. RS-6-Фторспиро (хроман- -4,4 -имидазолидин)-2 ,5 -диона (236,2 г, 1,0 моль) размешивают в 2300 мл H.jO. Добавл ют NaOH в виде зерен (160,0 г 4,0 моль) с получение теплого раствора (50°С), который нагревают до 95°С в течение 48 ч, ох
5 С, гранулируют в течение I, фильтруют и высушивают на воз
0
5
0
5
Q
0
5
5
0
5
лаждают до комнатной температуры с последующим снижением рН с 12,3 до 5,2 с использованием 340 мл 12 н. НС1. Полученную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме до остаточного твердого вещества (397 г). Это вещество перемешивают с 5 литрами метанола , фильтруют и фильтрат вновь под- ;Вергают выпариванию с получением 600 мл смеси. Последнюю раствор ют с 500 мл этилацетата и после фильтрации получают продукт вместе с солью (147 г). Вьтаривание маточного раствора после обработки 2 х 500 мл этилацетатом дает дополнительно 74 г смешанного с солью продукта.
П р и м е р 2. К5-6-Фтор-4-(бен- зилоксикарбон11лАмино)-хроман-4-карбо- нова кислота.
Способ А. Полученный на предьщу- щем этапе синтеза продукт (способ А, 7,9 г, 0,037 моль) перемешивают с 200 мл пиридина. К полученному мутному раствору добавл ют бензилокси- карбонилхлорид (7,5 г, 6,28 мл, 0,044 моль). Получаемьй прозрачный раствор перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме с образованием светло-желтого масла. Последнее раствор ют в 300 мл CHClj, экстрагируют 3 X 300 мл 10% НС1 и смешанные водно-кислотные слои экстрагируют 1 X 150 мл CHClj. Слои CHClj смешивают , промывают 1 X 200 мл насыщенного раствора NaCl, высушивают (MgSO) и выпаривают в вакууме до белого твердого вещества (8,1 г), которое растирают в гексане с образованием очищенного целевого продукта в виде преимущественно аморфного твердого вещества, 7,77 г, т.пл. 145-153 С.
Способ В. Используют тот же исходный имидазолидин (47,2 г, 0,2 моль), с которым перемешивают NaOH в виде зерен (28 г, 0,7 моль) в 400 мл , смесь затем нагревают до 96°С в течение 24 ч. Реакционную смесь после этого охлаждают до 23 С, рН снижаетс с 11,8 до 5,5 концентрированной сол ной кислотой. Негидролизованный исходный продукт (14,0 г) удал ют фильтрацией. Фильтрат разбавл ют 100 мл ацетона с последующим доведением рН до 8,3 с помо1цью 4 н. NaOH. По капл м добавл ют бензилоксикарбо- нилхлорид (34 г, 0,2 моль) в течение часа в услови х поддержани рН 8,38 ,5 с помощью 4н. NaOH. После перемешивани в течение 18 ч реакционную смесь экстрагируют 2 х 100 мл подкисл ют до рН 2,0 посредством 12 и. НС1 и повторно экстрагируют 2 х X 300 мл свежей СНСЦ. Кислотные экстракты СНС1з объедин ют, промывают , высушивают и концентрируют до 50 мл в вакууме. Полученную смесь раствор ют в 100 мл гексана и желаемый продукт в виде аморфного твердого вещества выдел ют путем фильтрации , 5,0 г, т.пл. 130-150 С; тонкослойна хроматографи (Rf 07)(142: :30:7 этилацетат:метанол:уксусна кислота) - гомогенньш продукт, аналогичный полученному по способу А.
Способ С. Смешанный с солью продукт предьщущего этапа синтеза (спо- соб В, обе порции, 219 г) добавл ют в течение 5 мин к тионилхлориду (1АЗ мл, 233 г, 1,96 моль) в 1000 мл этанола при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем в течение 30 мин при 65°С и, наконец, в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до 10°С и свежа SOCl (50 мл, 0,69 моль) добавл ют в тече- ние 30 мин, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и снова охлаждают до 10 С. Добавл ют еще SOCl (50 мл, 0,69 моль) в течение 1ч ив заключение смесь нагре- рают с обратным холодильником 18 ч, I охлаждают до комнатной температуры и очищают фипьтрацией. Фильтрат выпаривают в вакууме до в зкого вещества и обрабатьшают 1000 мл холодной воды и 500 мл этипацетата. Водный слой отдел ют , экстрагируют 3 х 100 мл свежего зтилацетата, покрьшают слоем 500 МП и рН его довод т до 10 посредством 4 н. NaOH. Водный сло отдел ют и экстрагируют 3 х 100 мл CHjCl,. Слои CHjCl сливают вместе, промывают 1 X 400 мл воды и затем 1 X 200 мл насьщенной NaCl, высушивают над MgSO и выпаривают в вакуум с получением метил RS-Амино-б-фтор- -хроман-4-карбоксилата, 124,4 г, т.пл. 63-66 С.
Часть этого промежуточного сложного метипового эфира (11,25 г, 0,05 моль) раствор ют при тгеремещи вании в 100 МП пиридина в течение 5 мин и охлаждают до 5-10°С. По капл м добавл ют бензилоксикарбонипхло
о 5 п
5
0
РИД (17 г, 0,1 моль) в течение 15 мин с поддержанием температуры 20 С или менее. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, очищают фильтрованием и затем концентрируют в вакууме с получением масл нистого остатка (29 г). Последний обрабатывают 150 мл CHClj, последовательно промывают 1 X 100 мл воды, 2 X 100 мл 0,5 н. НС1 и 1 X 200 мл концентрированного раствора NaHCO,, высушивают над MgS04 и вторично концентрируют с образованием масла 18,7 г, которое раствор ют в 150 мл CHjOH и добавл ют к 50 мл воды, содержащей NaOH (6 г, 0,15 моль). Полученную двухфазную систему перемешивают при до получени раствора и гидролиза сложного метилового эфира , затем выпаривают до объема 50 мл, разбавл ют в 150 мл HjO, экстрагируют 2 раза по 50 мл СНСЦ, поКрьгоают слоем 200 мл , рН снижаетс с 12 до 1,8 с использованием 30 мл 6 н. НС1. Органический слой отдел ют, отмывают 1 X 100 мл , высушивают над MgSO и выпаривают с получением 100 мл кристаллической смеси. Дважды (по 100 мл) добавл ют гексан и смесь повторно выпаривают до объема 100 мл. После фильтрации получают целевой продукт в кристаллическом виде, 13,6г, 79%, т.пл. 160-162°С.
П р и м е р 3. 1-(-)-Альфа-метил- бензил аммоний- S-6-фтор- 4- ( бензнпокси- карбониламино)-хроман-4-карбоксилат.
Рацемическую 6-фтор-4-(бензилокси- карбониламино)-хроман-4-карбоновую кислоту (690 мг, 0,02 моль) раствор ют в 4 мл абсолютного этанола. К полученному раствору добавл ют 1-(-)- -альфа-метилбензиламин (242 мг, 0,02 моль) в 3 мл абсолютного этанола . Полученный чистый раствор непродолжительно перемешивают и затем разбавл ют в 15 мл гексана в течение 15 мин. Кристаллизаци начинаетс через 5 мин. После перемешивани в течение часа непрореагировавшие продукты извлекают путем фильтрации - 730 мг, 60° (с 0,5 в метаноле ) . Порци непрореагировавших веществ (680 мг) раствор ют в 7 мл абсолютного этанола при . Прибавл ют 7 мл гексана и раствор охлаждают с перемешиванием до комнатной температуры . Очищенный кристаллический целевой продукт извлекают фильтрацией , 310 мг, 53,4° (с 0,5 в метаноле).
В другом случае целевой продукт получают без перекристаллизации путем растворени рацемической 6-фтор-4- -(бензилоксикарбониламино)-хроман- -4-карбоновой кислоты (ЗА5 мг, 0,001 моль) в А мл абсолютного этанола . Добавл ют 1-(-)-альфа-метил-бен- зиламин (125 мг, 0,001 моль) в 4 мл абсолютного этанола. После кратковременного перемешивани добавл ют 15 МП гексана. Несколько минут спуст целевой продукт начинает кристаллизоватьс и извлекаетс после 30 мин гранулировани , 190 мг, т.пл. 163- 165 С, 1 5Г (с 0,5 в метаноле ) .
Рацемическую 6-фтор-4-(бензилокси- карбониламино)-хроман-4-карбоновую кислоту, вз тую в количестве 44 г, 0,127 моль, в 600 мл абсолютного этанола перемешивают при 22-23°С при добавлении 1-(-)-альфа-метипбензилами- на (15,4 г, 0,127 моль) в 40 мп абсолютного спирта. После 5-минутного перемешивани по част м в течение 10 мин добавл ют гексан (640 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч, за
зто врем целевой продукт кристаллизуетс , после чего он извлекаетс фильтрацией - 24 г; 61.5 (с 1 в метаноле), т.пл. 163-166 С. Всю полученную партию раствор ют в 220 мл абсолютного этанола при 70°С и перемешивают при добавлении 440 мл гексана в течение 5 мин. Полученный раствор начинает кристаллизоватьс при 55°С. Его охлаждают до 23 С, выпаривают в течение часа и целевой продукт извлекают путем фипьтрации 21,6 г, 73%, ,« 53,7 (с 1 в метаноле).
Claims (1)
- Формула изобретени Способ получени кристаллической соли 5-6-фтор-4-(бензнлоксикарбонип- амино)-хроман-4-карбоновой кислоты и 1-(-)-альфа-метилбензиламина, отличающийс тем, что рацемическую 6-фтор-4-(бензилоксикарбонил- амино)-хроман-4-карбоновую кислоту смешивают с эквимол рным количество 1-(-)-альфа-метилбензиламина в среде смеси низших алканола и углеводорода при температуре от комнатной до 70°С и выдел ют указанную кристаллическую соль.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/643,895 US4620019A (en) | 1984-08-23 | 1984-08-23 | S-6-fluoro-4-aminochroman-4-carboxylic acid derivatives useful as intermediates for sorbinil |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1380613A3 true SU1380613A3 (ru) | 1988-03-07 |
Family
ID=24582609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU853942404A SU1380613A3 (ru) | 1984-08-23 | 1985-08-22 | Способ получени кристаллической соли S -6- фтор-4-(бензилоксикарбониламино)-хроман-4-карбоновой кислоты и 1-/-/-альфа-метилбензиламина |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4620019A (ru) |
EP (1) | EP0173522B1 (ru) |
JP (1) | JPS6157575A (ru) |
KR (1) | KR870000273B1 (ru) |
CN (1) | CN1004074B (ru) |
AT (1) | ATE39117T1 (ru) |
AU (1) | AU553838B2 (ru) |
CA (1) | CA1245667A (ru) |
DD (1) | DD240204A5 (ru) |
DE (1) | DE3566670D1 (ru) |
DK (1) | DK380785A (ru) |
ES (3) | ES8700260A1 (ru) |
FI (1) | FI853182L (ru) |
GR (1) | GR852007B (ru) |
HU (1) | HU195660B (ru) |
IL (1) | IL76150A (ru) |
IN (1) | IN165762B (ru) |
NO (1) | NO853305L (ru) |
NZ (1) | NZ213196A (ru) |
PH (1) | PH22577A (ru) |
PL (1) | PL255117A1 (ru) |
PT (1) | PT80996B (ru) |
SU (1) | SU1380613A3 (ru) |
YU (1) | YU43881B (ru) |
ZA (1) | ZA856371B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4841079A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-20 | Pfizer, Inc. | Process for the production of asymmetric hydantoins |
US5072006A (en) * | 1988-12-09 | 1991-12-10 | Recherche Syntex France S.A. | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
US4286098A (en) * | 1980-03-28 | 1981-08-25 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of chiral hydantoins |
US4348526A (en) * | 1980-03-28 | 1982-09-07 | Pfizer Inc. | Intermediates in the preparation of chiral hydantoins |
DE3367103D1 (en) * | 1982-11-10 | 1986-11-27 | Pfizer | Sorbinil by optical resolution with aminopinane derivatives |
US4435578A (en) * | 1982-11-10 | 1984-03-06 | Pfizer Inc. | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
US4431828A (en) * | 1982-11-10 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from by-products in the synthesis of sorbinil |
-
1984
- 1984-08-23 US US06/643,895 patent/US4620019A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-05-30 IN IN434/DEL/85A patent/IN165762B/en unknown
- 1985-06-19 CN CN85104685.1A patent/CN1004074B/zh not_active Expired
- 1985-06-27 CA CA000485508A patent/CA1245667A/en not_active Expired
- 1985-08-16 EP EP85305838A patent/EP0173522B1/en not_active Expired
- 1985-08-16 DE DE8585305838T patent/DE3566670D1/de not_active Expired
- 1985-08-16 AT AT85305838T patent/ATE39117T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 GR GR852007A patent/GR852007B/el unknown
- 1985-08-19 FI FI853182A patent/FI853182L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-21 YU YU1331/85A patent/YU43881B/xx unknown
- 1985-08-21 IL IL76150A patent/IL76150A/xx unknown
- 1985-08-21 PT PT80996A patent/PT80996B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 DD DD85279859A patent/DD240204A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 NZ NZ213196A patent/NZ213196A/en unknown
- 1985-08-22 PH PH32681A patent/PH22577A/en unknown
- 1985-08-22 DK DK380785A patent/DK380785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-22 KR KR1019850006045A patent/KR870000273B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 NO NO853305A patent/NO853305L/no unknown
- 1985-08-22 SU SU853942404A patent/SU1380613A3/ru active
- 1985-08-22 HU HU853200A patent/HU195660B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 AU AU46547/85A patent/AU553838B2/en not_active Ceased
- 1985-08-22 ES ES546343A patent/ES8700260A1/es not_active Expired
- 1985-08-22 ZA ZA856371A patent/ZA856371B/xx unknown
- 1985-08-23 PL PL25511785A patent/PL255117A1/xx unknown
- 1985-08-23 JP JP60185618A patent/JPS6157575A/ja active Pending
-
1986
- 1986-02-13 ES ES551961A patent/ES8706141A1/es not_active Expired
- 1986-02-13 ES ES551962A patent/ES8706142A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 US US06/829,250 patent/US4704461A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент US № 4435578, кл. 548309, опублик. 1984. Немицеску Н.Д. Органическа хими . Т. 1, М. и Л., 1962, с. 713. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60220877T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von hochreinem Perindopril und Zwischenverbindungen nützlich in der Synthese | |
WO1979000319A1 (fr) | Nouvelles indolo (2, 3-a) quinolizidines, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
SU1380613A3 (ru) | Способ получени кристаллической соли S -6- фтор-4-(бензилоксикарбониламино)-хроман-4-карбоновой кислоты и 1-/-/-альфа-метилбензиламина | |
US4057641A (en) | Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid | |
US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
US3957794A (en) | 3-Amino-2,3,3a,6,7,7a-hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-one | |
US3524867A (en) | Process for producing cyclopenta (b)pyrans | |
US3975432A (en) | Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
US4353911A (en) | Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow | |
US5684161A (en) | Process for preparing 1-substituted pyrrole-3-carboxylic acid derivatives | |
US4716113A (en) | Process for the production of an (S)-methyl or (S)-ethyl 4-amino-6-fluorochroman-4-carboxylate | |
JP2000327603A (ja) | プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
AU2026692A (en) | Synthesis of optically active lactones from L-aspartic acid and intermediates | |
US4499294A (en) | Process for production of methyl 2-tetradecylgycidate | |
JPS59101491A (ja) | ソルビニルの(―)―3―アミノメチルピナン塩およびその製法 | |
JP3699769B2 (ja) | ペプチド型化合物 | |
US5149821A (en) | Process and intermediates for optically active 3-formyltetrahydropyrans | |
US4198501A (en) | Synthesis of tryptophans | |
US3983156A (en) | Substituted ω-nitroacetophenones | |
US5164519A (en) | Process for the separation of R and S-2,2-R1,R2 -1,3-dioxolane-4-carboxylic acid | |
CA1284499C (en) | ¬2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanyl| amines, methods of manufacture, and use thereof in the production of angiotensin converting enzyme inhibitors | |
WO1987006230A1 (en) | Method for preparing penicillanic acid derivatives |