DD240204A5 - Verfahren zur herstellung eines kristallinen s-6-fluor-4-(benzyloxycarbonylamino)chroman-4-carbonsaeure-salzes mit 1-(-)alpha-methylbenzylamin - Google Patents

Abstract

Chirale Sorbinil-Zwischenstufen der Formel, worin R Wasserstoff oder Benzyloxycarbonyl und Y Hydroxy oder Amino ist, Verfahren hierfuer und Verfahren zu deren Umwandlung in Sorbinil. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

S-6-Fluorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, auch a!sS-2,3-Dihydro-6-fluorspiro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (U.S.A.N.: Sorbinil) der Formel

— (D

bezeichnet, ist ein äußerst starker Aldosereductase-Inhibitor mit besonderem Wert bei der wirksamen Steuerung der chronischen Komplikationen von Diabetes mellitus (Sarges, US-PS 4130714).

Ziel der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist auf chirale Verbindungen der Formel RNH \COY

— (II)

gerichtet, worin R Wasserstoff oder Benzyloxycarbonyl und Y Hydroxy oder Amino ist, die als Zwischenstufen bei der Synthese von Sorbinil brauchbar sind; Verfahren, die bei der Herstellung dieser Zwischenstufen brauchbar sind, und Verfahren zur Umwandlung dieser Zwischenstufen in Sorbinil.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bislang wurde Sorbinil durch Trennung des entsprechenden racemischen 6-Fluorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion der Formel

— (A)

-I- Ä1U

mit hoch-toxischem Brucin als Mittel zum Trennen in großen Lösungsmittelvolumina (Sarges, US-PS 4130714) oder mit (-)-3-Aminomethylpinan oder (+)-3-Aminomethylpinan oder (-)-2-Amino-2-norpinan/Chinin-Kombinationen (Sysko, Europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer (109231) hergestellt. Sorbinil ist auch nach einer alternativen Synthese hergestellt worden, bei der die erforderliche Chiralität im Verlauf der Synthesefolge induziert wird (Sarges, US-PS 4286098). Unsere jüngere US-PS 4435578 beschreibt ein verbessertes Verfahren für Sorbinil, bei dem die Ureido-Verbindung der Formel

COOH

(B)

o-

getrennt wird zur Bildung von S-e-FluoM-ureidochroman^-carbonsäure entweder als ihr D-(+)-(1-Phenethyl)amin- oder ihr L-(-)-Ephedrin-Salz, gefolgt von einfacher Cyclisierung zu Sorbinil in Eisessig.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Überraschenderweise haben wir nun auch gefunden, daß der Vorläufer B-Fluor^-ibenzyloxycarbonylaminoM-carbonsäure der Formel

^C6^H5^CH2?

COOH "

(III)

alsihr 1-(-)-a-Methylbenzyl-aminsalz leicht zur S-e-fluoM-ibenzyloxycarbonylaminolchroman^-carbonsäure [der Formel (II), worin R Benzyloxycarbonyl und Y Hydroxyl ist] getrennt wird. Letztere kann in andere bislang nicht zugängliche Zwischenstufen der Formel (II) umgewandelt werden, die wiederum direkt in Sorbinil umwandelbar sind, was verbesserte Synthesemethoden für dieses wertvolle medizinische Mittel liefert. Die racemische Vorstufe wird bequemerweise von dem obigen racemischen Imidazolidin der Formel (A) über die Aminosäure der Formel

COOH

(C)

abgeleitet. Auf diese Weise werden herausragende Ausbeuten an Sorbinil mit einem leicht verfügbaren, relativ preiswerten, optisch aktiven Amin erhalten. Zugleich wird die Verwendung eines hochtoxischen Mittels zum Trennen vermieden. Die Wirksamkeit dieses Verfahrens wird weiter durch Isolieren des unerwünschten Enantiomeren von den Mutterlaugen und Rückführen zu frischem Racemat über die Vorstufe 6-Fluor-4-chromanon erhöht. Die vorliegende Erfindung umfaßt chirale Verbindungen der obigen Formel (II) einschließlich kationischer Salze, wenn Y Hydroxy ist, und Säureadditionssalze, wenn R Wasserstoff ist, und definiert so: S-e-FluoM-fbenzyloxycarbonylaminoJchroman^-carbonsäure und ihre kationischen Salze; S-ö-FluoM-aminochroman^-carbonsäure und ihre kationischen Salze und Säureadditionssalze; S-e-FluoM-ibenzyloxycarbonylaminolchroman^-carboxamid und S-e-Fluor^-aminochroman^-carboxamid und seine Säureadditionssalze.

Die kationischen Salze schließen solche mit den Alkalimetallen (z. B. Natrium, Kalium), Erdalkalimetallen (z. B. Calcium, Magnesium) und Aminen (z. B. Ammoniak, Methylamin, Benzylamin, 1-(—)-a-Methylbenzylamin,Triethylamin), und quaternären Ammoniumsalzen ein, sind aber hierauf nicht beschränkt. Die Säureadditionssalze schließen solche mit Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Weinsäure und dergleichen ein, sind aber hierauf nicht beschränkt. Der Schlüssel zur vorliegenden Erfindung ist das Auffinden des kristallinen 1-(—)-a-Methylbenzylamin-Salzes der S-4-(Benzyloxycarbonylaminol-e-fluorchroman^-carbonsäure und des Verfahrens zu dessen optischer Spaltung bzw. Trennung, die auch Teil der vorliegenden Erfindung ist. Dieses Schlüsselsalz wird leicht in die freie Säureform der Verbindung (II) umgewandelt, worin R Benzyloxycarbonyl und Y Wasserstoff ist, und dann in eine oder eine andere der zuvor nicht zugänglichen chiralen Verbindungen der Formel (II), deren jede nach einer einstufigen Methode in Sorbinil umwandelbar ist.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Einstufenverfahren für Sorbinil wie folgt:

a) Ein Verfahren für Sorbinil, das die Behandlung von S-e-Fluor^-ibenzyloxycarbonylaminoJchroman^-carboxamid mit im wesentlichen einem Äquivalent einer starken Base in einem wasserfreien, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel umfaßt, insbesondere, wenn bei 50 bis 100⁰C durchgeführt, wobei das Lösungsmittel ein (Ci-C₆)-Alkanol und die Base ein (Ci-C₅)-Alkoholat ist. Am meisten bevorzugt sind Methanol und Natriummethylat.

b) Ein Verfahren für Sorbinil, das die Umsetzung von S-6-Fluor-4-aminochroman-4-carboxamid mit wenigstens einem Äquivalent einer Verbindung der Formel

X-C-Y ii

umfaßt, worin sowohl X als auch Y1-Imidazolyl sind oder X und Y jeweils unabhängig Chlor, Trichlormethoxy, (C₁-C₅J-AIkOXy, Phenoxy oder Benzyloxy sind, in Gegenwart praktisch eines Äquivalents einer starken Base, wenn eine der oder beide Gruppen X und Y anders als Chlor sind, und ausreichend Base zum Neutralisieren irgendwelcher mitentstandener HCI, wenn entweder X oder Y oder beide Chlor sind, in einem wasserfreien, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 50 bis 100⁰C durchgeführt, wobei sowohl X als auch Y (Ci-C₅)-Alkoxy sind, das Lösungsmittel ein (Ci-C₅)-Alkanol und Base ein Alkalirnetall-(Cr-C₆)-Alkoholat. Am meisten bevorzugt ist sowohl X als auch Y Methoxy in Methanol mit Natriummethylat als Base.

c) Ein Verfahren für Sorbinil, das das Behandeln von S-6-Fluor-4-aminochroman-4-carbonsäure mit wenigstens einem Moläquivalent eines Alkalimetallcyanats in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart von wenigstens einem .. Moläquivalent einer Säure, vorzugsweise bei 20 bis 100°C, umfaßt, wobei sowohl das Lösungsmittel als auch die Säure Essigsäure sind.

Die Umwandlungen und Zwischenstufen der vorliegenden Erfindung sind in Schema I schematisch dargestellt. Diese Umwandlungen sind leicht durchzuführen.

Der Schlüssel zur Herstellung der vorliegenden chiralen Zwischenstufen (Il a-d) ist die Trennung der racemischen 6-Fluor-6-(benzyloxycarbonylaminojchroman^-carbonsäure (IiI). Bei diesem Verfahren wird die racemische Verbindung mit 1-(—)-a-Methylbenzylamin in einem geeigneten Lösungsmittel zusammengebracht. Gewöhnlich wird etwa 1 Mol pro Mol Säure und Amin eingesetzt, wenngleich die Amin-Menge von nur 0,5 Mol/Mol bis zu einem großen Überschuß variiert werden kann. Um die Ausfällung racemischer freier Säure zu vermeiden, wird bevorzugt wenigstens etwa Mol/Mol angewandt. Das Lösungsmittel ist gewöhnlich von organischer Natur. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist eine Kombination eines niederen Alkanols (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) mit einem Kohlenwasserstoff. Am meisten bevorzugt ist eine Kombination von Ethanol und Hexan. Einfache Versuche ermitteln weitere, für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Lösungsmittel. Die Temperatur ist unkritisch, aber Salze werden im allgemeinen am besten bei erhöhten Temperaturen, z. B. 40 bis 100°C, gebildet, bequemerweise zwischen 4O⁰C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Es ist nicht wesentlich, daß vollständige Lösung in irgend einem Stadium eintritt, d.h., das Salz kann vordem vollständigen Lösen der racemischen Ausgangssäure (III) kristallisieren. Das kristalline, aufgetrennte Salz wird gewöhnlich nach Senkung der Temperatur, z. B. auf 0 bis 40°C, und, wenn gewünscht, Digerieren des Produkts durch Rühren für 1 bis 24h bei der zum Isolieren angewandten Temperatur gewonnen. Wenn weitere Reinigung des aufgetrennten Salzes gewünscht ist, kann das zunächst gewonnene Salz erneut aufgeschlämmt oder aus dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel, wie oben ausgeführt, umkristallisiert werden.

Das getrennte Salz wird, wenn gewünscht, nach Standardtechniken des Ansäuerns und Extrahierens in seine Säureform (Ha) umgewandelt. Wenn weiter gewünscht, wird die freie Säure in eine andere kationische Salzform, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium-oder Ammoniumsalz, nach auf dem chemischen Fachgebiet praktizierten Standardmethoden übergeführt. Weiter wird, wenn gewünscht, das Mittel für die Trennung nach Standardtechniken des Basischmachens und Extrahierens aus wäßrigen Raffinaten rückgewonnen.

Die erforderliche racemische Benzyloxycarbonylaminocarbonsäure (III) wird durch N-Benzyloxycarbonylierung von 6-Fluor-4-aminochroman-4-carbonsäure hergestellt. Die bevorzugte Herstellung der erforderlichen Aminosäure geschieht durch Hydrolyse des racemischen Hydantoins (A) nach dem früheren Verfahren unserer US-PS 4435578. Das Hydantoin (A) wird wiederum leicht aus 6-Fluor-4-chromanon in einer Stufe nach der Methode von Sarges US-PS 4130714 hergestellt.

(Ill)

(Hb)

C₆H₅CH₂O

₂N CONH₂

C=O

HN

L _vNC00H

(Ha)

2^Nv \\^C00H

(Hc)

(lld)

Sorbinil (D

Die Umwandlung des Hydantoins (A) in die Aminosäure erfolgt unter einer Reihe von wäßrigen, basischen Bedingungen. Geeignete Basen sind Natrium-, Kalium- und Bariumhydroxid, im Überschuß (ζ. B. 2 bis 4 Mol Base/Mol Hydantoin) in Wasser bei 75 bis 150°C, bequemerweise bei Rückfluß, gegebenenfalls aber unter höherem Druck, wenn höhere Temperaturen erwünscht sind, um vollständige Reaktion in kürzerer Zeit zu gewährleisten, eingesetzt. Die bevorzugte Base ist Natriumhydroxid, wobei etwa 4 Mol Base/Mol Hydantoin eingesetzt werden. Die Aminosäure kann durch Neutralisieren oder Ansäuern und Lösungsmittelverdrängung rückgewonnen werden. Da die Aminosäure gewöhnlich in Wasser hergestellt wird, ist eine Alternativmethode die N-Benzyloxycarbonylierung der Aminosäure in situ, d. h. ohne Isolierung. So wird das Aminosäure enthaltende wäßrige Reaktionsgemisch einfach mit Benzyloxycarbonylchlorid, gewöhnlich im Überschuß, behandelt, wobei die basischen Bedingungen (z.B. pH 8 bis 9) durch gleichzeitige Zugabe einer Base (z.B. 4n NaOH) aufrechterhalten werden. Bei einer Alternative zur weiteren Herleitung von Sorbinil wird die aufgetrennte freie Säure (Ha) oder ein kationisches Salz von ihr (das 1-(-)-a-Methylbenzylaminsalz nicht ausgeschlossen) in S-ö-FluoM-ibenzyloxycarbonylaminoJ-chroman^-carboxamid (Il b) umgewandelt. Diese Umwandlung erfolgt nach Methoden, die chemische Standardmethoden sind, wonach eine aktivierte Form der Säure (Säurechlorid, gemischtes Anhydrid) mit Ammoniak umgesetzt wird oder die Säure direkt mit Ammoniak unter Verwendung eines wasserabspaltenden Kupplers, wie Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, gekuppelt wird. Eine besonders bequeme Methode besteht in der Umwandlung der Säure (Ha) in Form eines Alkalimetall- oder vorzugsweise eines tert.-Aminsalzes (wie des N-Methylmorpholinsalzes), das höchst einfach in situ aus der freien Säure gebildet wird, mit wenigstens einem Äquivalent eines (Ci-C₅)Alkyl-, Benzyl- oder Phenylchlorformiats (wie Isobutylchlorformiat) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel (wie Toluol, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran). Bevorzugt wird das gemischte Anhydrid bei herabgesetzter Temperatur (1O⁰C bis — 15°C) gebildet. Einmal in situ gebildet, wird das gemischte Anhydrid mit Ammoniak, bequemerweise im Überschuß, eingeleitet als Gas oder als Lösung in dem selben oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel, umgesetzt. Wieder wird vorzugsweise das Ammoniak mit dem gemischten Anhydrid in dem gleichen herabgesetzten Temperaturbereich umgesetzt. Ist die Reaktion beendet, wird das Produkt nach Standardmethoden, gewöhnlich bei Raumtemperatur, gewonnen. Das chirale Benzyloxycarbonylamino-carboxamid (Il b) wird leicht in Sorbinil (I) durch Erwärmen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einer Base ausreichender Stärke zur Bildung des Carboxamid-Anions und in einer Menge, die zumindest ausreicht, das anfallende Sorbinii im Reaktionsgemisch zu neutralisieren, umgewandelt. Geeignete Basen sind Alkalimetall ((^-Csi-alkoholate, wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat; (Ci-C₅)-Alkanole (wie Methanol) sind besonders geeignet als Lösungsmittel; die Temperatur ist unkritisch, liegt aber geeignet im Bereich von 50 bis 100⁰C, bequem bei der Rückflußtemperatur eines Lösungsmittels, das in diesem Bereich siedet.

Alternativ wird chirales Benzyloxycarbonyl-aminocarboxamid (Il b) über einem Hydrierkatalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zum S-e-Fluor^-aminochroman^-carboxamid (lld) hydrogenolysiert. Raney-Nickel oder eines der Edelmetalle, auf Träger oder trägerfrei, eignet sich gut als Katalysator. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium-auf-Kohlenstoff. Geeignete Lösungsmittel umfassen (C₁-C₅)-Alkanole, wie Methanoi. Temperatur und Druck sind unkritisch, bequemerweise werden Raumtemperaturen und niederer Druck (1 bis 10at bzw. bar) angewandt. Wenn gewünscht, kann das Aminocarboxamid (Il d) als freies Amin isoliert oder in Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, Nitrat, Hydrogensulfat oder Succinat, nach Standardmethoden umgewandelt werden

Das chirale Aminocarboxamid (lld) wird durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel

X-C-Y

Il

worin X und Y beide 1-lmidazolyl sind oder X und Y jeweils unabhängig Chlor, Trichlormethoxy, (C₁-C₅J-AIkOXy, Phenoxy oder Benzyloxy sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, die stark genug ist, das Anion des Carboxamids zu bilden (wie oben definiert), in einer Menge, die ausreicht, um das Sorbinil, irgendwelchen bei der Umsetzung gebildeten HCI und die Säure irgend eines Säureadditionssalzes, das bei der Umsetzung verwendet worden sein mag, zu neutralisieren, leicht in Sorbinil umgewandelt. Für diese Reaktion besonders gut geeignete Bedingungen sind die Verwendung eines (Cr-C₅)-Dialkylcarbonats (wie Dimethylcarbonat) in einem (Ci-C_s)-Alkanol (wie Methanol) mit einem Alkalimetall (C₁-C₅)-Alkoholat (wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat) als Base. Wenn unter diesen Bedingungen Phosgen oder ein Chlorformiat verwendet wird, wird man feststellen, daß die Reagentien zumindest teilweise vor der Bildung von Sorbinil in das Methylcarbonat umgewandelt werden. Es ist augenscheinlich, daß, wenn das Reagens ein Dicarbonat oder ein Chiorformiat ist (als solches eingesetzt oder in situ aus Phosgen oder Chlorformiat und Alkoholat oder einem als Lösungsmittel verwendeten Alkohol gebildet), die Reaktion zumindest teilweise über eine 4-Acyloxyamino-4-Carboxamid-Verbindung (z. B. obige Verbindung der Formel (lib), wenn Benzylchlorformiat als Reagens verwendet wird) erfolgt. Die Temperatur ist nicht kritisch, wenngleich Temperaturen im Bereich von 50 bis 100°C gewöhnlich bevorzugt sind.

Bei noch einer weiteren Alternative wird die aufgetrennte Benzyloxycarbonylaminosäure (Il a) zu chiraler S-6-Fluor-4-aminochroman-4-carbonsäure (lic) durch Hydrogenolyse unter Anwendung von Bedingungen, wie oben für die Hydrogenolyse von S-e-FluoM-ibenzyloxycarbonylaminoJchroman^-carboxamid beschrieben, hydrogenolysiert. Das Produkt wird als Aminosäure per se isoliert, oder, wenn gewünscht, in ein Säureadditionssalz oder kationisches Salz nach Methoden, die in der Chemie Standard sind, wie oben bemerkt, umgewandelt.

Die Aminosäure (lic) wird durch Reaktion mit wenigstens einem Moläquivalent eines Alkalimetallcyanats (z.B. NaOCN) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart wenigstens eines Moläquivalents einer Säure leicht in Sorbinil (I) umgewandelt. Die bevorzugten Bedingungen sind die Verwendung von Essigsäure sowohl als Lösungsmittel als auch als Säure. Die Temperatur ist nicht kritisch und liegt gewöhnlich im Bereich von Raumtemperatur (etwa 2O⁰C) bis 100⁰C. Um die Reaktion in vernünftiger Zeit zu beenden, werden im allgemeinen gegen Ende der Reaktionszeit höhere Temperaturen in diesem Bereich angewandt.

Der Ausdruck „reaktionsinertes Lösungsmittel", wie er vorstehend verwendet wird, bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das mit Ausgangsmaterialien, Reagentien, Zwischenstufen oder Produkten nicht in einer Weise in Wechselwirkung tritt, die einen erheblichen nachteiligen Einfluß auf die Ausbeute des gewünschten Produkts hat.

Die Effizienz des Gesamtverfahrens von e-FluoM-chromanon zu Sorbinil wird durch Gewinnung von rohem Enantiomer der Sorbinil-Vorstufe (Ma) aus Mutterlaugen, vorzugsweise auch durch Gewinnung des Amin-Trennmittels unter Anwendung von Standardtechniken des Basischmachens/Ansäuerns und Extrahierens stark erhöht. Das enantiomere Material wird nach der Hydrolyse/Oxidationsmethode von Cue, Masse« and Hammen, US-PS 4431828 zu 6-Fluor-4-chromanon rückgeführt.

Die vorliegende Erfindung wird durch diefolgenden Beispiele veranschaulicht. Doch sollte klar sein, daß die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Alle Temperaturen sind Raumtemperatur, sofern nicht anders angegeben.

Ausführungsbeispiele Herstellung 1

RS^-Amino-e-fluorchroman-^carbonsäure Methode A

Eine gerührte Aufschlämmung von RS-6-Fluorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (78g, 0,33 Mol) und Ba(OH)₂ · 8H₂O (208,3g, 0,66 Mol) in 585ml H₂O wurde langsam über 3h auf Rückfluß erwärmt und 16h rückflußgekocht. Die Aufschlämmung wurde auf 80°C gekühlt und gepulvertes (NH₄J₂CO₃ (78g) portionsweise über 5min zugegeben. Mäßiges Schäumen war zu bemerken. Nach 1,5h Rühren bei 80° wurde das Gemisch auf 60° gekühlt und durch Diatomeenerde mit 2 χ 100 ml heißem H₂O zum Waschen filtriert. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung auf 200 ml eingeengt und konnten über Nacht stehen. 2-Propanol (600 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch auf 70° erwärmt, um ausgefallene Feststoffe zu lösen. Die heiße Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, durch Diatomeenerde filtriert und mit heißem 1:1 H₂O/2-Propanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung auf 200 ml eingeengt und Wasser mit 3 x 300 ml frischem 2-Propanol vertrieben. Der anfallende dicke Brei wurde mit 200 ml zusätzlichem 2-Propanol verdünnt, auf 5° gekühlt, 0,5 h granuliert, filtriert und luftgetrocknet, um Titelprodukt, 63,6g, 91,2%, Schmp. 252-253°C (Zers.), zu ergeben. Methode B

RS-6-Fluorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]2',5'-dion (236,2g, 1,0 Mol) wurde in 2300ml H₂O aufgeschlämmt. NaOH-Pellets (160,0 g, 4,0 Mol) wurden zugegeben, um eine warme Lösung (50°C) zu ergeben, die 48 h auf 95°C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt wurde, und der pH wurde von 12,3 auf 5,2 mit 340 ml 12 η HCI gesenkt. Der anfallende Brei wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zu Feststoffen (397 g) eingedampft, die mit 51 Methanol gerührt, filtriert wurden und das Filtrat wurde zu 600 ml Brei eingedampft. Der Brei wurde mit 500 ml Ethylacetat verdünnt, und festes Titelprodukt, mit Salz verunreinigt, wurde durch Filtrieren gewonnen (147 g). Eindampfen der Mutterlauge, mit 2 x 500 ml Ethylacetat abgetrieben, ergab weiteres mit Salz verunreinigtes Produkt (74g). -

Herstellung 2 '

RS-e-FIuor^-fbenzyloxycarbonylaminolchroman-'t-carbonsäure

Methode A

Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (Methode A, 7,9g, 0,037 Mol) wurde in 200ml Pyridin gerührt. Zu der anfallenden trüben Lösung wurde Benzyloxycarbonylchlorid (7,5g, 6,28ml, 0,044 Mol) gegeben. Die anfallende klare Lösung wurde 18h bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum zu einem hellgelben Öl eingeengt. Das Öl wurde in 300 ml CHCI₃ gelöst, mit 3 x 300 ml 10% HCI extrahiert, und die vereinigten wässrigen Säureschichten mit 1 χ 150 ml CHCI₃ extrahiert. Die CHCI₃-Schichten wurden vereinigt, mit 1 x 200ml gesättigtem NaCI gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und im Vakuum zu weißen Feststoffen (8,1 g) eingedampft, die im Hexan erneut aufgeschlämmt wurden, um gereinigtes Titelprodukt als meist amorphen Feststoff zu ergeben, 7,77 g, Schmp. 145-153°C

Methode B

Das gleiche Ausgangs-Imidazolidin, in der vorhergehenden Herstellung verwendet (47,2g, 0,2 Mol), und NaOH-Pellets (28g, 0,7 Mol) wurden in 400ml H₂O zusammengebracht und 24h auf 98 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 23°C gekühlt und der pH von 11,8 auf 5,5 mit konzentrierter HCI gesenkt. Nicht-hydrolysiertes Ausgangsmaterial (14,0 g) wurde durch Filtrieren gewonnen. Das Filtrat wurde mit 100 ml Aceton verdünnt und der pH mit 4 η NaOH auf 8,3 eingestellt. Benzyloxycarbonylchlorid (34g, 0,2 Mol) wurde 1 h zugetropft, wobei der pH bei 8,3 bis 8,5 mit 4n NaOH gehalten wurde. Nach 18 h Rühren Wurde das Reaktionsgemisch mit 2 x 100ml CH₂CI₂ extrahiert, mit 12n HCI auf pH 2,0 angesäuert und mit 2 x 300ml frischem CHCI₃ extrahiert. Die sauren CHCI₃-Extrakte wurden vereinigt, mit H₂O gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf 50ml eingeengt. Der anfallende Brei wurde mit 100ml Hexan verdünnt und Titelprodukt durch Filtrieren ais amorpher Feststoff gewonnen, 5,0g, Schmp. 130—150°C; DC Rf 0,7 (142:30:7 Ethylacetat/Methanol/Essigsäurel-homogen und identisch mit Produkt von Methode A. Methode C

Mit Salz verunreinigtes Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (Methode B, beide Ausbeutemengen, 219g) wurde über 5min zu Thionylchlorid (143ml, 233g, 1,96 Mol) in 1000ml Methanol bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 30min bei Raumtemperatur, dann 30 bei 65°C und schließlich 18h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 10°C gekühlt und frisches SOCI₂ (50ml, 0,69 Mol) über 30min zugegeben, dann 3h rückflußgekocht und wieder auf 10°C gekühlt. Weiteres SOCI₂ (50 ml, 0,69 Mol) wurde über 1 h zugegeben und das Gemisch schließlich 18h rückflußgekocht, auf Raumtemperatur gekühlt und durch Filtrieren geklärt. Das Filtrat wurde im Vakuum zu klebrigen Feststoffen eingedampft, in 1 000ml kaltem H₂O und 500ml Ethylacetat aufgenommen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 3 χ 100ml frischem Ethylacetat extrahiert, mit 500ml CH₂CI₂ unterschichtet und der pH mit4n NaOH auf 10 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 3 x 100 ml CH₂CI₂ extrahiert. Die CH₂CI₂-Schichten wurden vereinigt, mit 1 x 400ml H₂O und dann 1 χ 200ml gesättigter NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, um Methyl-RS^-amino-e-fluorchroman^-carboxylat, 124,4g, Schmp. 63-66°C, zu ergeben.

Ein Teil dieses Zwischenstufen-Methylesters (11,25g, 0,05 Mol) wurde durch Rühren in 10OmI Pyridin für 5min gelöst und auf 5-10°C gekühlt. Benzyloxycarbonylchlorid (17 g, 0,1 Mol) wurde über 15 min zugetropft, wobei die Temperatur bei oder unter 20^cC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 8h bei Raumtemperatur gerührt, durch Filtrieren geklärt und dann im Vakuum zu einem öligen Rückstand (29 g) eingeengt. Letzterer wurde in 150ml CHCI₃ aufgenommen, nacheinander mit 1 χ 100ml H₂O, 2 x 100ml 0,5η HCI und 1 x 200ml gesättigter NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem zweiten Öl (18,7g) eingeengt, das in 150ml CH₃OH gelöst und zu 50ml H₂O, NaOH enthaltend (6g, 0,15 Mol) gegeben wurde. Das anfallende Zweiphasensystem wurde bei 35°C gerührt, um Lösung und Hydrolyse des Methylesters zu erzielen, dann auf 50 ml eingedampft, mit 150 ml H₂O verdünnt, mit 2 χ 50 ml CHCI₃extrahiertund mit 200 ml CH₂CI₂ unterschichtet. Der pH wurde mit 30 ml 6 η HCI von 12 auf 1,8 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 x 100 ml H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu 100ml eines kristallinen Breis eingedampft. Hexan (100ml) wurde zweimal zugegeben und erneutauf 100ml abgedampft. Kristallines Titelprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen, 13,6g, 79%, Schmp. 160-162°C.

Beispiel 1

1-(—J-a-Methylbenzylammonium-S-ö-fluor-^ibenzyloxycarbonylaminolchroman-^carboxylat Racemische e-Fluor-^ibenzyloxycarbonylaminoJchroman^-carbonsäure (690mg, 0,002 Mol) wurde in 4ml absolutem Ethanol gelöst. Zu der anfallenden trüben Lösung wurde 1-(—)-a-Methylbenzylamin (242 mg, 0,002 Mol) in 3 ml absolutem Ethanol gegeben. Die anfallende klare Lösung wurde kurz gerührt und dann mit 15 ml Hexan über 5 min verdünnt. Innerhalb 5 min begann die Kristallisation. Nach einstündigem Rühren wurde Rohprodukt durch Filtrieren gewonnen, 730mg [α]" + 6,0° (c = 0,5 in Methanol). Ein Teil des Rohprodukts (680 mg) wurde in 7 ml absolutem Ethanol bei 50⁰C gelöst. Hexan (7 ml) wurde zugegeben und die Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt. Gereinigtes, kristallines Titelprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen, 310mg, [a]o° + 53,4 (c = 0,5 in Methanol).

Alternativ wurde Titelprodukt ohne Notwendigkeit des Umkristallisierens durch Lösen von racemischer 6-Fluor-4-(benzyloxycarbonylaminojchroman^-carbonsäure (345mg, 0,001 Mol) in 4ml absolutem Ethanolerhalten. 1-(—)-a-Methylbenzylamin (125mg, 0,001 Mol) in 4ml absolutem Ethanol wurde zugegen. Nach kurzem Rühren wurden 15ml Hexan zugesetzt. Nach mehreren Minuten begann Titelprodukt zu kristallisieren und wurde nach 30 min Granulieren gewonnen, 190mg, Schmp. 163-165⁰C, [a]g° + 51° (c = 0,5 in Methanol).

In größerem Maßstab wurde racemische6-Fluor-4-(benzyloxycarbonylamino)chroman-4-carbonsäure (44g, 0,127 Mol) in 600ml absolutem Ethanol bei 22 bis 23°C gerührt, wenn 1-(-)-a-Methylbenzylamin (15,4g, 0,127 Mol) in 40 ml absolutem Alkohol zugesetzt wurde. Nach 5 min Rühren wurde Hexan (640ml) portionsweise über 10 min zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde 2 h gerührt, wobei Titelprodukt kristallisierte, und Produkt wurde abfiltriert, 24g, [a]0° + 51,5 (c = 1 in Methanol); Schmp. 163-166°C. Der gesamte Ansatz wurde in 220 ml absolutem Ethanol bei 70⁰C gelöst und gerührt, als 440 ml Hexan über 5 min zugesetzt wurden. Die anfallende Lösung begann bei 55⁰C zu kristallisieren. Sie wurde auf 23⁰C gekühlt, 1 h digeriert, und Titelprodukt durch Filtrieren gewonnen, 21,6g, 73%, [^]|0 +53,7 (c = 1 in Methanol}.

Beispiel 2 S-e-Fluor^-fbenzyloxycarbonylaminoi-chroman^-carbonsäure

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (260 mg) wurde in 20 ml H₂O aufgeschlämmt und der pH mit 3 η HCI auf 1,0 gesenkt. Das System wurde mit 30ml CHCI₃ unterschichtet. Die wäßrige Schicht wurde getrennt und mit 2 x 20 ml frischem CHCI₃ extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem Harz eingeengt. Letzters wurde mit 10 ml Toluol verrieben und nach einstündigem Rühren filtriert, um festes Titelprodukt zu ergeben, 150mg, [a]0° + 60,2° (c = 0,5 in Methanol).

In größerem Maßstab wurde Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (21 g) bei 23⁰C mit 200 ml H₂O und 200 ml CHCI₃ gerührt, wenn der pH von 6,5 auf 1,5 mit konzentrierter HCI gesenkt wurde. Nach 5 min Rühren bei einem stabilen pH von 1,5 wurden die Schichten getrennt und die wäßrige Schicht mit 2 χ 50 ml frischem CHCI₃ extrahiert. Die 3 organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2 x 100ml H₂O gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das durch Rühren mit 100ml Toluol für 10 min kristallisiert wurde. Der anfallende Brei wurde mit 100 ml Hexan verdünnt, 30 min granuliert und Titelprodukt durch Filtrieren gewonnen, 14,7g, [α]|° + 53,7 (c= 1 in Methanol ).i; DC Rf 0,8 (75:75:2 Ethylacetat/Hexan/Essigsäure).

Beispiel 3 S-6-Fluor-4-(benzyloxycarbonylamino)chroman-4-carboxamid

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (89g, 0,258 Mol) wurde in 860 ml Toluol aufgeschlämmt. N-Methylmorpholin (28,4g, 0,28 Mol) wurde zugegeben, was nach 5 min Rühren eine Lösung ergab. Die Lösung wurde auf -9⁰C gekühlt und Isobutylchlorformiat (37,9 g, 0,277 Mol) portionsweise über 30 min zugegeben, wobei eine Temperatur von -5°C bis —10"C gehalten wurde. Nach Rühren des Reaktionsgemische für weitere 45min bei -10⁰C wurde gasförmiges NH₃ über die gerührte Oberfläche für 30 min gebracht, dann 20 min unter die Oberfläche, wobei eine Temperatur von —2°Cbis -9°C durch die Zugabegeschwindigkeit gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei -5°Cbis -10⁰C 1 h gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt Und mit 500 ml H₂O verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 1 χ 100 ml Toluol gewaschen und die organischen Schichten vereinigt, nacheinander mit 2 χ 250ml H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, um Titelprodukt als klebriges Öl zu ergeben, 81 g, [α]ο° + 41,25 (c = 1 Methanol), homogen nach DC Rf 0,7 (75:75:2 Ethylacetat/Hexan/Essigsäure).

Beispiel 4 S-e-Fluor^-aminochroman-^carboxamid

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (80g) in 150 ml Methanol wurde mit 1 g 5% Pd/C (50% feucht) vereinigt und unter 3 bis 4 bar (3 bis4at) Wasserstoff 2,5 h hydriert, worauf die Wasserstoffaufnahme vollständig war. Der Katalysator wurde mit 30 ml Methanolwäsche abfiltriert. Filtrat und Waschflüssigkeit wurden nach ihrer Vereinigung im Vakuum zu 52g Titelprodukt als Öl eingeengt. Das Öl wurde in 40ml Isopropanol aufgenommen, auf 65⁰C erwärmt und langsam zu 80ml Hexan gegeben, wobei eine Temperatur von 58°C gehalten wurde, währenddessen das Produkt kristallisierte. Weiteres Hexan (160 ml) wurde über 10 min zugegeben, die Aufschlämmung auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, um kristallines Titelprodukt zu ergeben, 29,6g, Schmp. 105-106⁰C, [a]D⁰ + 10,0°(c = 1, Methanol). Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um weiteres Produkt als Öl, 14,7 g, zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte.

Beispiel 5 S-e-Fluor^-aminochromarM-carbonsäure

Titelprodukt von Beispiel 2 (6,9g) in 100 ml Methanol wurde mit 0,5g 5% Pd/C (50% feucht) zusammengebracht und 2 h bei 3 bis 4 bar (3 bis 4 at) hydriert (die Wasserstoffaufnahme war nach 0,5 h beendet). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zu feuchten Feststoffen eingeengt, die mit Toluol verrieben wurden. Titelprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen, 3,9g, Schmp. 255⁰C (Zers.), [α]ο° + 85,6 (c = 0,52 in Methanol), DC Rf 0,2 (142:30:7 Ethylacetat/Methanol/Essigsäure). positiv gegenüber Ninhydrin-Spray.

Beispiel 6 Sorbinil

Methode A '

S-e-FluoM-aminochroman^-carboxamid (2,1 g, 0,01 Mol), Dimethylcarbonat (1,8g, 0,02 Mol) und Natriummethylat (0,54g, 0,01 Mol) wurden in 25 ml trockenem Methanol vereinigt und nach 30 min Rühren 2,5 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 30⁰C gekühlt, mit frischem Dimethylcarbonat (0,90g, 0,01 Mol) und Natriummethylat (0,54g, 0,01 Mol) versetzt und weitere 1,5 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde erneut gekühlt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 100ml H₂O aufgenommen und mit 2 χ 50ml CHCI₃ extrahiert. Die wäßrige Phase wurde leicht eingedampft, um Spuren CHCI₃ZU entfernen, und dann gerührt, wenn der pH auf 2,0 mit 3 η HCI gesenkt wurde. Der anfaulende kristalline Brei wurde 1 h granuliert und filtriert, um Titelprodukt zu ergeben, 1,93g, Schmp. 237-24O⁰C, [α]ο° + 55,2 (c = 0,5, Methanol). Alternativ wurden S-6-Fluor-4-aminochroman-4-carboxamid (210 mg, 0,001 Mol) und Dimethylcarbonat (7 ml) in 7 ml Methanol unter Rühren zusammengebracht. Kalium-tert.-butylat (112mg, 0,001 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch 60h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 15ml H₂O aufgenommen und der pH mit 3 η HCI auf 2,0 eingestellt. Rohes Titelprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen, 147 mg, Schmp. 180-210⁰C. Letzteres wurde in 0,5 ml Ethylacetat gerührt und filtriert, um gereinigtes Titelprodukt, 61 mg, zu ergeben.

Methode B

S-e-Fluor-^benzyloxycarbonylamino-Jchroman^-carboxamid (345mg, 0,001 Mol) und Natriummethylat (54mg, 0,001 Mol) wurden in 15 ml Methanol zusammengebracht. Nach 15 min Rühren wurde das Gemisch 1,5 h auf Rückfluß erwärmt, dann gekühlt und im Vakuum zu einem klebrigen Öl eingeengt. Das Öl wurde in 15 ml H₂O gelöst und mit 3 ml 3η HCI auf pH 1,0 angesäuert. Der Brei wurde 15min granuliert und Titelprodukt durch Filtrieren gewonnen, 155mg, Schmp. 238-241⁰C, [α]ο° +55°C (c = 0,4 in Methanol).

Methode C

S-6-Fluor-4-aminochroman-4-carbonsäure (2,1 g, 0,01 Mol) in 30 ml Essigsäure wurde gerührt, wenn 1,3g (0,02 ml) Natriumcyanat portionsweise über 10min zugegeben wurden. Nach 18h Rühren bei Raumtemperatur wurde eine weitere Portion Natriumcyanat (1,3g, 0,02 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2h bei Raumtemperatur und dann 2h bei 95°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, im Vakuum zurTrockne eingeengt, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen und mit 3 x 50ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2 χ 50ml H₂O gewaschen, (über MgSO^ getrocknet und Jm Vakuum zu einem halbfesten Material (4g) eingedampft. Letzteres wurde mit 20 ml Isopropanol verrieben, die Aufschlämmung mit 20ml Hexan verdünnt und Titelprodukt durch Filtrieren gewonnen, 800mg, Schmp. 239-242°C, [a]§° + 55,1⁰C (c = 1 in Methanol).

Claims (5)

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen S-e-Fluor^-lbenzyloxycarbonylaminoJchroman^-carbonsäuresalzes mit 1-(-)-a-Methylbenzylamin, gekennzeichnet dadurch, daß racemische e-Fluor^-lbenzyloxycarbonylaminol-chroman^-carbonsäure mit einer wenigstens halbmolaren Menge an1-(—)-a-Methylbenzylamin in einem Niederalkanol/Kohlenwasserstoff-Lösungsmittelgemisch zusammengebracht und das kristalline Salz gewonnen wird.

, 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ferner das kristalline Salz mit Säure versetzt und S-6-Fluor-4-(benzyloxycarbonylaminojchroman^-carbonsäure gewonnen wird. .

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die S-6-Fluor-4-(benzyloxycarbonylaminolchroman^-carbonsäure weiter zu S-S-FluoM-aminochroman-^-carbonsäure hydrogenolysiert wird.

4. Verfahren nach einem der Punkte 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die S-6-Fluor-4-(benzyloxycarbonylamino)chroman-4-carbonsäure in S-ö-Fluor^-ibenzyloxycarbonylaminolchroman^-carboxamid umgewandelt wird.

5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß das S-ö-Fluor^-fbenzyloxycarbonylaminolchroman^-carboxamid zu S-e-Fluor^-aminochroman^-carboxamid hydrogenolysiert wird.