DD213924A5 - Verfahren zur herstellung von sorbinil - Google Patents

Abstract

Sorbinil wird durch optische Trennung von racemischem 2,3-Dihydro-spiro-6-fluor&4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin)-2',5-dion entweder(a) durch direkte Trennung ueber das (-)-3-Aminomethylpinansalz von Sorbinil oder(b) nach einer Doppeltrennmitteltechnik ueber ein Mutterlaugenkonzentrat von entweder dem (+)-3-Aminomethylpinan- oder dem (-)-2-Amino-2-norpinansalz von Sorbinil, dann durch das Chininsalz von Sorbinil,erhalten.Sorbinil wird auch durch Cyclisieren von S-6-Fluor-4-ureiodochroman-4-carbonsaeure erh.,das wiederum durch Trennen von racemischer 6-Flour-4-ureidochroman-4-carbonsaeure ueber diastereomere Salze mit entw.D-(+)-(1-Phenethyl)-amin oder L-(-)-Ephedrin erh.wird. 6-Fluor-4-chromanon,eine Sorbinil-Zwischenstufe,wird aus enantiomeren u.Gemischen von enantiomeren u.racemischen Verb.regeneriert, erh.als Haupt-Nebenprodukte bei d.Synthese von Sorbinil. Die regenerierte Zwischenstufe ist brauchbar bei d.Synthese von zusaetzlichem Sorbinil.

Description

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Verfahren zur Herstellung von Sorbinil Anwendungsgebiet der Erfindung

S-6-Fluor-spiro[chroman-4 ,4'-imidazolidin]-2 ' ,5 ' -dion, auch als S-2,3-Dihydro-6-fluor-spiro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] 2',5'-dion (USA-Bezeichnung Sorbinil) bezeichnet, der folgenden Formel (5) ist ein äußerst starker Aldosereduktase-Inhibitor mit besonderem Wert bei der wirksamen Steuerung chronischer Komplikationen von Diabetes mellitus (Sarges, U.S.-PS 4 130 714). Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Sorbinil und bei diesem verbesserten Verfahren verwendete Zwischenstufen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bislang wurde Sorbinil durch Trennendes entsprechenden racemischen 6-Fluor-spiro[chroman-4 ,4'-imidazolidin]-2 ' ,5'-dions der folgenden Formel (3) unter Verwendung hoch toxischen Brucins als Mittel zur Spaltung oder Trennung in großen Lösungsmittelvolumina hergestellt (US-PS 4 130 714).

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Spaltung oder Trennung des Racemats entweder (a) direkt über das (-)-3-Aminomethylpinansalz von Sorbinil oder (b) nach einer Doppeltrennmitteltechnik über ein Mutterlaugenkonzentrat von entweder dem (+)-3-Aminomethylpinan- oder dem (-)-2-Amino-2-norpinansalz,

danach über das Chininsalz, erreicht wird. Gute Ausbeuten an Sorbinil werden mit viel geringeren Lösungsmittelvolumina erhalten, und gleichzeitig wird die Verwendung eines hochtoxischen Trennmittels vermieden. Die Leistungsfähigkeit dieses Verfahrens wird durch Isolieren des ungewünschten Enantiomeren aus Mutterlaugen und Rückführen zu frischem Racemat über die Vorstufe 6-Fluor-4-chromanon weiter verbessert.

Überraschenderweise haben wir auch gefunden, daß die Trennung der Vorstufe der 6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure der folgenden Formel (4) als entweder D-(+)-(1-Phenethyl)amin- oder L-(-)-ephedrin-Salz mit nachfolgender einfacher Cyclisierung in Eisessig ein verbessertes Verfahren für Sorbinil bietet. Die racemische Vorstufe leitet sich bequem von dem obigen racemischen Imidazolidin· der Formel (3) über die Aminosäure der folgenden Formel (2) ab. Auf diese Weise werden hervorragende Ausbeuten an Sorbinil mit viel geringeren Lösungsmittelvolumina und mit leicht zugänglichen, relativ billigen optisch aktiven Aminen erhalten. Zugleich wird die Verwendung eines hoch-toxischen Spalt- oder Trennmittels vermieden. Die Leistungsfähigkeit dieses Verfahrens wird durch Isolieren des unerwünschten Enantiomeren aus Mutterlaugen und Rückführung zu frischem Racemat über die Vorstufe 6-Fluor-4-chromanon weiter verbessert.

Die Synthese von Sorbinil durch optische Trennung von RS-2,3-Dihydro-spiro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2' ,5 '-dion (der racemischen, Sorbinil entsprechenden Verbindung) oder der Vorstufe 6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure liefert wenigstens gleiche Ausbeuten des unerwünschten Enantiomeren von Sorbinil oder dessen Vorstufe (beide mit dem entsprechenden Racemat verunreinigt). Die Gesamtleistung des Verfahrens wird durch Umwandlung dieser Nebenprodukte in die Sorbinilzwischenstufe 6-Fluor-4-chromanon, das dann zu Sorbinil rücküberführt wird, stark verbessert. Nicht nur die Gesamtausbeute an Sorbinil wird stark erhöht, sondern die mit diesen Nebenprodukten (die

notwendigerweise in Sorbinil oder dessen Vorstufe zumindest gleichen Ausbeuten gebildet werden) verbundenen Beseitigungsprobleme werden vermieden..

Die vorliegende Erfindung ist nicht nur bei der ursprünglichen Synthese von Sorbinil unter optischer Trennung des Racemats mit Brucin (Sarges, US-PS 4 130 714), sondern auch bei den derzeitigen, in jüngerer Zeit entdeckten Verfahren anwendbar.

Sorbinil ist in jüngerer Zeit auch nach einer Alternativsynthese hergestellt worden, bei der die erforderliche Chiralitat während der Synthesefolge induziert wird. (Sarges, US-PS 4 286 098) .

Die vorliegende Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung von Sorbinil oder einem pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salz hiervon, das die Schritte des

(a) Kristallisierens des (-)-3-Äminomethylpinansalzes von Sorbinil aus einer Lösung racemischen Hydantoins der folgenden Formel (3) und

(b) Umwandeins des Aminopinansalzes in das Sorbinil oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz

umfaßt.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung von Sorbinil oder eines pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzes hiervon, das die Schritte des

(a) Kristallisierens entweder des (+)-3-Aminomethy!pinan- oder des (-)-2-Amino-2-norpinansalzes des Enantiomeren von Sorbinil aus einer Lösung racemischen Hydantoins der folgenden Formel (3),

(b) Isolierens eines Konzentrats von Sorbinil aus dessen Mutterlauge,

(c) Kristallisierens des Chininsalzes von Sorbinil aus einer Lösung des Sorbinilkonzentrats und

(d) Umwandeins des Chininsalzes von Sorbinil in das Sorbinil oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon umfaßt.

Die Erfindung umfaßt ferner chirale Aminsalze von Sorbinil als Zwischenstufen, wobei das chirale Amin ausgewählt wird unter (-)-3-Aminomethylpinan, (+)-3-Aminomethylpinan/ (-)-2-Amino-2-norpinan und Chinin. Besonders wertvoll sind solche Aminsalze, die in kristalliner Form isoliert werden, nämlich das (-)-3-Aminomethylpinansalz und das Chininsalz von Sorbinil

3-Aminomethylpinan bzw. 2-Amino-2-norpinan haben die folgenden Formeln NH '

und

Ferner umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Sorbinil oder einem pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salz hiervon-, das die Schritte des

(a) Trennens einer kristallinen S-6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure der folgenden Formel (6) mit D-( + )-(1-Phenethyl) amin oder L-(-)-Ephedrin der Formeln

CH CH CH OH

1-3 I 3 I 3 l

H_nN-CHC,H_c bzw. HN CH—CHC-H₁.

zoo ' bo

von einer racemischen Verbindung der späteren Formel (4) und

(b) Cyclisierens des Phenethylamin ·- oder Ephedrinsalzes in überschüssigem Eisessig zur Bildung des Sorbiniis umfaßt. .

Ebenfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung liegen die Zwischenstufen-Salze von S-6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure mit entweder D-( + )-(1-Phenethyl)amin oder L- (-)-Ephedrin,

Das Reaktionsschema enthält die obigen Synthesewege zu Sorbinil sowie die erfindungsgemäße Rückumwandlung von Nebenprodukten in 6-Fluor-4-chromanon.

So umfaßt die vorliegende Erfindung ferner ein Verfahren zum Regenerieren von gereinigtem 6-Fluor-4-chromanon (1) aus Ne-

benprodukt-R- oder einem Gemisch von R- und RS-6-Fluor-spirofchroman-4,4'-imidazolidin -2',5'-dion [(7) oder (7) und (3)], oder einem Gemisch aus R- und RS-6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure [(8) oder (8) und (4)], oder einem kationischen Salz hiervon, das folgende Schritte umfaßt:

(a) Hydrolyse in Gegenwart einer wäßrig-anorganischen Base zur Bildung einer Zwischenstufen-Aminosäure, die .R- oder ein Gemisch aus R- und RS-4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure (2) ist,

(b) Abbau der Zwischenstufen-Aminosäure in einem wäßrigen Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel zur Bildung eines Gemischs aus 6-Fluor-4-chromanon und 6-Fluor-4-chloriminochroman [Gemisch (9)], und

(c) Hydrieren des Gemischs aus 6-Fluor-4-chromanon und 6-Fluor-2-chloriminochroman über einem Edelmetallkatalysator in einem wäßrigen oder wäßrig-organischen Lösungsmittel zum gereinigten 6-Fluor-4-chromanon (1), geeignet zur Rückführung für zusätzliches Sorbinol.

Reaktionsschema

HOOC NH.

N—C=O HOOC NH

Der Ausdruck "kationisches Salz" umfaßt, ohne hierauf beschränkt zu sein, Alkalimetallsalza (z. B. Natrium, Kalium), Erdalkalisalze (z. B. Calcium, Magnesium), und Salze mit Aminen ( .z. B. Ammoniak). Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Salz ein solches mit einem optisch aktiven Amin, das bei der Trennung des Racemats (3) oder (4) verwendet wurde. Erfolgt das Regenerieren von 6-Fluor-4-chroraanon aus

(7) oder einem Gemisch aus (7) und (3), sind die am meisten bevorzugten Salze die mit. Brucin (von Sarges, s.o.,verwendet) oder (-)-3-Aminomethylpinan, (+)-3-Aminomethylpinan, (-)-2-Amino-2-norpinan oder Chinin (alle von Sysko, oben,verwendet). Von letzteren ist am meisten bevorzugt (-)-3-Aminomethylpinan, da in diesem Falle nur ein optisch aktives Amin verwendet wird, was die Rückgewinnung des Amins erleichtert. Erfolgt das Regenerieren von 6-Fluor—4-chromanon aus (8) oder einem Gemisch von

(8) und (4), sind die am meisten bevorzugten Salze mit D-(+)-

(1-Phenethyl)amin oder L-(-)-Ephedrin (verwendet von Cue et al. oben).

Wenn das Salz das eines optisch aktiven Amins ist, besteht eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darin, das optisch aktive Amin in der obigen Stufe (a) durch Extrahieren des basisch-wäßrigen Reaktionsgemische mit einem mit Wasser nicht mischbaren, reaktionsinerten organischen Lösungsmittel rückzugewinnen. Das Amin wird aus dem Extrakt nach Standardmethoden des Abdampfens, der Fällung und/oder der Destillation gewonnen. Der hier verwendete Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel" bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das mit Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenstufen oder Produkt nicht in Wechselwirkung tritt, so daß die Ausbeute oder Reinheit des gewünschten Produkts nicht wesentlich herabgesetzt wird, im vorliegenden Falle das optisch aktive Amin und letztlich das 6-Fluor-4-chromanon, die beide in den Kreislauf rückgeführt werden sollen, um zusätzliches Sorbinil zu ergeben.

Der Ausdruck "Chlorierungsmittel" bezieht sich auf jedes gewöhnlich auf dem Gebiet eingesetzte Chlorierungsmittel,darunter

ohne aber hierauf beschränkt zu sein, auf Chlor, N-Chlorniederalkansäuremide (z. B. N-Chloracetamid), Kohlenwasserstoff -dicarbonsäureimide (z. B. N-Chlorsuccinimid, Phthalimid und dgl.), N-Niederalkanoylanilide, 3-Chlor- und3,5-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin^erchlorid-hydrohalogenide (z. B. Pyridiniumperchlorid-Hydrochlorid), und Niederalky!hypochlorite (z. B. tert.-Butylhypochlorit). Bevorzugte Reagenzien sind N-Chlorsuccinimid oder Natriumhypochlorit (äquivalent Cl„ +NaOH) . Wenn N-Chlorsuccinimid als Chlorierungsmittel eingesetzt wird, wird der pH aus Stufe (a) vorzugsweise auf 4 bis 5,5 eingestellt und während der Abbaustufe (b) so gehalten. Wenn Natriumhypochlorit als Chlorierungsmittel verwendet wird, wird der pH vorzugsweise nicht von Stufe (a) herab eingestellt, was die Freisetzung λοη Chlorgas aus dem System bei der Abbaustufe (b) vermeidet.

Die erfindungsgemäßen Verfahren sind leicht durchzuführen. Zur Herstellung von Sorbinil durch direkte Spaltung oder Trennung wird das Racemat in einem Lösungsmittel, in geeigneter Weise einem niederen Alkanol oder einem Gemisch niederer Alkanole, unter Erwärmen von 5 0 bis 90 C aufgeschlämmt oder gelöst. Das. bevorzugte Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Methanol und Isopropanol in einem Volumenverhältnis von etwa 1:1, bequemerweise auf Rückfluß (etwa 69 bis 71 ⁰C) erwärmt. Im wesentlichen ein Moläquivalent (-)-3-Aminomethylpinan, bequemerweise in einem Teil des Lösungsmittels gelöst, wird zu der heißen Aufschlämmung oder Lösung gegeben, um eine Lösung von diastereomeren Salzen zu bilden. Die Aminsalzlösung wird langsam auf etwa 0 bis 5 ⁰C gekühlt und die anfallenden kristallinen Feststoffe werden, gewöhnlich für eine gewisse Zeitspanne vor dem Isolieren granuliert. Solch ein langsames Kühlen und Granulieren hält das Einschließen des unerwünschten diastereomeren Salzes minimal. Das Lösungsmittelvolumen wird so gewählt, daß die Rückgewinnung von Sorbinilsalz maximal wird, während die Menge an unerwünschtem enantiomerem Salz, das kristallisiert, minimal gehalten wird. Enthält das Produkt eine erhebliche

Menge an letzterem, wird es leicht durch optisches Umkristallisieren aus dem gleichen Alkanol oder einem Mischalkanol-Lösungsmittel entfernt. Das (-)-3-Aminomethylpinansalz von Sorbinil wird dann in SorbLnil oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Standardmethoden umgewandelt. Beispielsweise wird das Aminsalz zwischen wenigstens einem Äquivalent wäßriger Säure und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verteilt und Sorbinil. durch Abtrennen und Einengen der organischen Schicht und/oder Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels gewonnen. Wenn ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz gewünscht wird, wird das Sorbinil in Wasser, das im wesentlichen ein Äquivalent des Kations in Basenform (z. B. NaOH, KOH, NH₄OH) enthält, rückextrahiert und das Salz aus der wäßrigen Schicht durch Einengen oder Gefriertrocknen isoliert.

Zur Herstellung von Sorbinil nach der sogenannten Doppeltrennmitteltechnik ist die erste Stufe des Verfahrens völlig analog dem direkten Verfahren, ausgenommen, daß das Enantiomer von Sorbinil direkt entweder als (+)-3-Aminomethy!pinan- oder als (-)-2-Amino-2-norpinansalz kristallisiert wird, was ein Mutterlaugenkonzentrat von entweder dem (+)-3-Aminomethylpinan-oder dem (-)-2-Amino~2-norpinansalz von Sorbinil ergibt. Jedes dieser Konzentrate wird dann nach Standardmethoden (wie oben im einzelnen angegeben) in ein teilweise getrenntes Konzentrat von Sorbinil. umgewandelt. Nun ist genügend Trennung erreicht, um durch Kristallisieren von Sorbinil als Chininsalz abgeschlossen zu werden. Die angewandten Bedingungen sind im wesentlichen wie oben.im einzelnen angegeben, aber Chinin tritt nun an die Stelle des Aminopinan-Derivats, wobei etwa 4 : 1 Isopropanol : Methanol nun das bevorzugte Älkanol-Lösungsmittel ist. Das Chininsalz wird auch optisch umkristallisiert, wie oben im einzelnen angegeben, und schließlich nach den oben im einzelnen angegebenen Standardmethoden in Sorbinil übergeführt.

Das für die vorliegenden Sorbinil-Verfahren erforderliche racemische 6-Fluor-spiro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolin]-2',5'-

dion stammt aus 6-Fluor-4-chromanon nach der Methode von Sarges, US-PS 4 130 714. Die Effizienz des Gesamtverfahrens wird durch die Gewinnung des Enantiomeren von Sorbinil (gewöhnlich auch Racemat enthaltend) aus Mutterlaugen stark erhöht. Letzteres wird über 6-Fluor-4-chromanon in den Kreislauf rückgeführt, um zusätzliches Racemat zu ergeben, das sich für die optische Trennung zu Sorbinil eignet. Das 6-Fluor-4-chromanon für die Rückführung wird nach den unten beschriebenen Methoden regeneriert.

Auch das erfindungsgemäße Alternativverfahren ist leicht durchzuführen. Racemische 6.-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure (erhältlich aus 6-Fluor-4-chromanon nach der Methode von Sarges, US-PS 4 130 714) wird mit D-(+)-(1-Phenethyl)amin oder L-(-)-Ephedrin in einem geeigneten Lösungsmittel kombiniert. Gewöhnlich werden Säure, und Amin etwa Mol pro Mol eingesetzt, wenngleich die Aminmenge von nur 0,5 Mol/Mol bis zu einem großen Überschuß variiert werden kann. Um ein Ausfallen racemischer freier Säure zu verhindern, wird vorzugsweise wenigstens etwa Mol/Mol eingesetzt.

Das Lösungsmittel· .ist gewöhnlich von organischer Natur. Mit jedem Amin eignet sich Methanol besonders gut. Aceton ist auch ein bevorzugtes Lösungsmittel,, wenn das Amin Ephedrin ist. An-.dere Lösungsmittel, die sich für das erfindungsgemäße Verfahren eignen, sind durch einfache Versuche leicht zu bestimmen. Die Salze bilden sich im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen, z. B. 40 bis 100 ⁰C, bequemerweise zwischen 40 ⁰C und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Es ist nicht wesentlich, daß vollständiges Lösen in jeder Stufe eintritt, d. h., das Salz kann kristallisieren, bevor die racemische Ausgangssäure (4) sich vollständig gelöst hat. Das kristallisierte, getrennte Salz wird nach TemperaturSenkung, z.B. auf O bis 4 0 ⁰C, und, wenn gewünscht, Digerieren des Produkts durch Rühren für 1 bis 24 Stunden bei der zum Isolieren angewandten Temperatur gewonnen. Wenn weitere Reinigung des getrennten Salzes erwünscht ist, kann das anfangs gewonnene Salz erneut aufgeschlämmt oder

aus dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel, wie oben ausgeführt, umkristallisiert werden.

Das getrennte Salz wird, wenn gewünscht, in die Säureform nach Standardtechniken des Ansäuerns und Extrahierens umgewandelt. Das trennende Mittel wird, wenn gewünscht, aus dem wäßrigen Raffinat nach Standardtechniken des Basischmachens und Extrahierens rückgewonnen.

Die getrennte freie Säure oder bequemerweise das Aminsalζ selbst wird leicht in Sorbinil. durch Erwärmen auf 7 0 bis 110⁰C in Eisessig umgewandelt. Diese Stufe erfolgt bequemerweise auf einem Dampfbad bei 90 bis 100 ⁰C.

Die erforderliche racemische Ureidocarbonsäure (4) wird durch Totalsynthese hergestellt, z. B... durch Umwandlung -von 6-Fluor-4-chromanon in Aminosäure (2) nach der Strecker'sehen Synthese, gefolgt von einer N-Aminocarbonylierung. Es ist vorzuziehen, die Zwischenstufen-Aminosäure (2) aus dem racemischen Hydantoin (3) herzustellen, das wiederum leicht herstellbar ist aus 6-Fluor-4-chromanon in einer einzigen.Stufe nach der Methode von Sarges, US-PS 4 130 714.

Die Umwandlung des Hydantoins (4) in die Aminosäure (2) erfolgt unter verschiedenen wäßrigen, basischen Bedingungen. Geeignete-Basen sind Natrium-, Kalium- und Bariumhydroxid, im Überschuß (z. B. 2 bis 4 Mol Base/Mol Hydantoin) in Wasser bei 75 bis 100 ⁰C, bequemerweise bei Rückfluß, eingesetzt. Die bevorzugte Base ist Natriumhydroxid, wovon etwa 4 Mol Base/Mol Hydantoin verwendet werden. Die Aminosäure kann durch Neutralisieren oder Ansäuern und Lösungsmittelverdrängung gewonnen werden. Da die Aminosäure so stark wasserlöslich ist, wird sie vorzugsweise in situ, d. h. ohne Isolierung, N-Aminocarbonyliert. So wird das die Aminosäure enthaltende wäßrige Reaktionsgemische einfach neutralisiert, vorzugsweise schwach angesäuert, und mit einem'Überschuß an Alkalimetallcyanat

behandelt. Das anfallende Ureidoderivat (4) wird dann durch Ansäuern leicht ausgefällt.

Die Effizient des Gesamtverfahrens von 6-Fluor-4-chromanon zu Sorbinil wird durch Rückgewinnung rohen Enantiomers der Sorbinil-Vorstufe aus Mutterlaugen, vorzugsweise auch unter Rückgewinnung des Amin-Trennmittels, unter Anwendung von Standardtechniken des Basischmachens und Extrahierens, Rückführen des enantiomeren Materials zu 6-Fluor-4-chromanon, nach den später beschriebenen Methoden stark verbessert.

Ferner verleiht.die Erfindung anderweitig unerwünschten und unvermeidbaren Nebenprodukten bei der Synthese von Sorbinil einen Wert bei der Herstellung von zusätzlichem Sorbinil.

Wenn Sorbinil durch optische Trennung von racemischem (RS)-S-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (3) erhalten wird, d. h. als das enantiomere Salz mit einem optisch aktiven Amin {z. B. Brucin, (-)-3-Aminomethylpinan, oben), wird das Enantiomer von Sorbinil, d. h. R-6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (7), in einer der von Sorbinil zumindest äquivalenten Ausbeute erhalten. Das Nebenprodukt, das R-Isomer, wird im allgemeinen zunächst als diastereomeres Salz gewonnen (das gewöhnlich auch etwas von dem Sorbinilsalz enthält) . Das gewonnene diastereomere Salz kann direkt im erfindungsgemäßen Rückgewinnungsver fahr en eingesetzt werden, vorzugsweise mit gleichzeitiger Rückgewinnung des optisch aktiven Amins. Alternativ wird das enantiomere Salz in die freie Säureform (7), die gewöhnlich auch etwa Racemat (3) enthält, umgewandelt, z.B. durch einfaches Aufschlämmen in überschüssiger wäßriger Mineralsäure oder durch Eluieren aus einem geeigneten basischen Ionenaustauscherharz und nachfolgendes . Zusammenbringen mit Säure; die freie Säureform wird dann im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.

Wenn Sorbinil durch optische Trennung von racemischer (RS-)-6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure erhalten wird, wird das

R-Isomer in einer dem s-Isomeren (Sorbinil-Vorstufe) zumindestens äquivalenten Ausbeute erhalten. Wiederum wird das Nebenprodukt im allgemeinen zunächst als das diastereomere Salz ,gewonnen (das gewöhnlich etwas S-isomeres Salz enthält). Das letztere R-Isomer oder sein Gemisch wird (i) direkt im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt, vorzugsweise bei der Rückgewinnung des optisch aktiven Amins,, (ii) durch einfaches Aufschlämmen in Mineralsäure oder Zusammenbringen mit basischem Ionenaustauscherharz und anschließendes Zusammenbringen mit Säure in die.freie Säureform (8) umgewandelt, gewöhnlich mit \ Racemat (4) verunreinigt, dann im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt, oder (iii) in das Hydantoin (7) umgewandelt, d. h. das Enantiomer von Sorbinil, gewöhnlich Racemat (3) enthaltend, dann im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.

Die erste Stufe.des Rückgewinnungsverfahrens ist die Hydrolyse des Hydantoins (7), des Hydantoingemischs (7) und (3), der Ureidosäure (8) oder des Ureidosäuregemischs (8) und (4) oder eines kationischen Salzes hiervon zu R-4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure oder einem Gemisch dieser.R-Aminosäure und der racemischen Aminosäure (2). Die Hydrolyse erfolgt in Gegenwart einer wäßrig-anorganischen Base (z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids, wie NaOH oder Ba(OH) ~). Wenn das Hydantoin das Ausgangsmaterial ist, ist Ba(OH) ~ die bevorzugte Base. Wenn die Ureidosäure das Ausgangsmaterial ist, ist NaOH das bevorzugte Reagens. In jedem Falle erfolgt die Hydrolyse unter Erwärmen auf 75 bis 130 C (wenn nötig,unter Druck). Äußerst bequem ist die Rückflußtemperatur des Reaktiönsgemischs, die im allgemeinen im Bereich von 100 b

der gelösten Stoffe.

im Bereich von 100 bis 110⁰C liegt, je nach der Mo!konzentration

Wenn gewünscht, kann die Aminosäure rückgewonnen werden, z. B. durch Einstellen des pH auf den isoelektrischen Punkt (nahe dem Neutralpunkt) und Filtrieren oder Extrahieren in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel. Vorzugsweise jedoch wird die Aminosäure ohne Isolieren in der nachfolgenden Chlorierungsstufe eingesetzt.

Wenn das in die basische Hydrolysestufe eingeführte Ausgangsmaterial ein Salz eines optisch aktiven Amins ist, wird das Amin im allgemeinen während der'Hydrolysestufe durch Extrahieren in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder Ethylacetat, vorzugsweise bei 25 bis 50 ⁰C, d. h. vor oder nach dem Erwärmen auf 75 bis 130 ⁰C, am meisten bevorzugt vor dem Erwärmen, um Nebenreaktionen mit dem optisch aktiven Amin minimal zu halten, rückgewonnen.

"") Die zweite Stufe des Rückgewinnungsverfahrens umfaßt die Chlorierung der Zwischenstufen-Aminosäure mit Gesamtumwandlung zu einem Gemisch (a) aus 6-Fluor-2-chromanon und 6-Fluor-2-chloriminochroman. Die zweite Stufe erfolgt im allgemeinen direkt an der wäßrigen Aminosäure aus der ersten Stufe mit gegebenenfalls pH-Steuerung in der. zweiten Stufe. Auf jeden Fall erfolgt, selbst bei Durchführung an isolierter Aminosäure, die zweite Stufe, wie die erste Stufe, in wäßrigen Medien.- Die Temperatur ist unkritisch, z. B. sind O bis. 5 0 C zufriedenstellend. Aus Bequemlichkeit werden Raumtemperaturen (z.B. 17 bis 27 ⁰C) bevorzugt. Das Produktgemisch wird einfach aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch durch Filtrieren, vorzugsweise bei hohem pH

^ (8,5 bis 10,5) isoliert,

Das Verhältnis von .Keton und Chlorimin in dem in der zweiten Stufe gebildeten Gemisch hängt vom Chlorierungsmittel und den Bedingungen der Chlorierung ab. Unter einer Gruppe.von bevorzugten Bedingungen, nämlich N-Chlorsuccinimid als Chlorierungsmittel mit einem zwischen 4 und 5,5 gesteuerten pH, überwiegt das Keton, insbesondere, wenn die Aminosäure nicht isoliert wird und ein Gemisch ist, das aus dem HydantoirCmlt Bariumhydroxid als Base stammt. Andererseits wird unter einer . zweiten Gruppe von Bedingungen unter Verwendung von Natriumhypochlorit als Chlorierungsmittel (ohne pH-Einstellung) das Chlorimin überwiegen , insbesondere, wenn die Aminosäure nicht isoliert wird und ein Gemisch ist/ das aus üreidosäure in starkem wäßrigem Natriumhydroxid stammt.

Die dritte Stufe des Rückgewinnungsverfahrens ist die Hydrierung des K.eton/Chlorimin-Gemischs (9), unter (wäßrigen) Hydrolysebedingungen durchgeführt, gewöhnlich mit einem zugesetzten, reaktionsinerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, um dazu beizutragen, zumindest einen Teil des Gemischs (9) in Lösung.zu bringen. Methanol ist das bevorzugte Lösungsmittel für diesen Zweck, im allgemeinen .nicht nur vor der Hydrierung zugesetzt, sondern nach der Hydrierung, um dazu beizutragen, das gereinigte Produkt von unlöslichem Katalysator zu trennen.

Die Hydrierung erfolgt über einem Hydrierkatalysator, vorzugsweise einem Edelmetallkatalysator, wie Platin, Palladium, Rhenium, Rhodium und Ruthenium, entweder des träger- oder trägerlosen .Typs, einschließlich der bekannten katalytischen Verbindungen hiervon, wie der Oxide,Chloride usw. Beispiele für geeignete Katalysatorträger umfassen Kohlenstoff, Siliciumdioxid und Bariumsulfat. Die Katalysatoren können vorgebildet oder durch Vorreduktion eines geeigneten Salzes der katalytischen Verbindung in situ gebildet.werden. Beispiele für bevorzugte Katalysatoren sind. 5 % Pd/C, 5 % Pt/C, 5 % Rh/C, Platinchlorid, Palladiumchlorid, Platinoxid und Rutheniumoxid. Palladium, insbesondere Pd/C, ist der am meisten bevorzugte Katalysator für das er.findungsgemäße. Verfahren, da vollständige Umwandlung der Chloriminoverbindung leicht unter milden Bedingungen erzielt wird.

Die Temperatur ist.keine kritische Variable bei der Hydrierung, wobei Temperaturen im Bereich von 0 bis 100 ⁰C im allgemeinen befriedigend sind. Bequemerweise wird Raumtemperatur (17 bis 27 ⁰C) bevorzugt, da bei dieser Temperatur die Hydrierung mit vernünftiger Geschwindigkeit und mit einer vernünftigen Katalysatormenge erfolgt, und mit Erwärmen oder Kühlen verbundene Kosten werden vermieden. Der Druck ist ebenfalls unkritisch, wobei Drücke im Bereich von unteratmosphärischem Druck bis zu 100 bar (at) oder darüber zufriedenstellend sind. Da die er-

forderliche Ausstattung viel weniger aufwendig und kostspielig ist, werden mäßige Drücke (2 bis 8 bar (at)) bevorzugt.

Bas nach dem erfindungsgemäßen Rückgewinnungsverfahren rückgewonnene 6-Fluor-4-chromanon eignet sich für die Rückumwandlung in Sorbinil nach der Methode von Sarges (s.o.) oder nach oben beschriebenen Me*thoden.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben. Wo nicht im einzelnen angegeben, sind die Temperaturen Raumtemperaturen, und das Befreien von Lösungsmittel erfolgt im Vakuum.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 RS-4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure

Eine gerührte Aufschlämmung von RS-6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (78 g, 0,33 Mol) und Ba(OH)₂·8H₂O (2 08,3 g, 0,66 Mol) in 585 ml H₃O wurde langsam über 3 Stunden auf Rückfluß erwärmt und 16 Stunden rückflußgekocht. Die Aufschlämmung wurde auf 80° gekühlt, und gepulvertes (NH^CO₃ (78 g) wurde über 5 Minuten portionsweise zugesetzt. Mäßiges Schäumen wurde festgestellt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei 8 0° wurde das Gemisch auf 60° gekühlt und durch Diatomeenerde mit 2 χ 100 ml heißem H_0 zum Waschen filtriert. Filtrat und Waschlösung wurden nach ihrer Vereinigung auf 2 00 ml eingeengt und konnten über Nacht stehen. 2.-Propanol (600 ml) wurde zugesetzt ,und das Gemisch wurde auf 7 0° erwärmt, um ausgefallene Feststoffe zu lösen. Die heiße Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, durch Diatomeenerde filtriert und mit heißem 1 : 1 H₂0/2-Propanol gewa- schen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden nach ihrer Ver-.einigung auf 200 ml eingeengt, und Wasser mit 3 χ 3 00 ml fri-

schem 2-Propanol vertrieben. Die anfallende dicke Aufschlämmung wurde mit 2 00 ml zusätzlichem 2-Propanol. verdünnt, auf 5° gekühlt, 0,5 Stunden granuliert, filtriert und luftge— trocknet, um Titelprodukt zu ergeben, 63,6 g, 91,2 %, Schmp. 252 bis 253° (Zers.)

Beispiel 2 RS -6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure

Methode A

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (21,1 g, 0,1 Mol) wurde in 250 ml H₃O aufgeschlämmt. KOCN (16,2 g, 0,2 Mol) wurde über 2,5 Minuten portionsweise zugesetzt. Die fast vollkommene Lösung wurde 22 Stunden bei 23 gerührt,. wobei der pH von 6,8 auf 9,T stieg und vollständige Lösung eintrat. Konzentrierte HCl (19,0 ml) wurde über 1 Stunde zugesetzt, wobei die Temperatur bei. 25 bis 29 ⁰C gehalten wurde. Die anfallende Aufschlämmung wurde 1 Stunde granuliert (pH 3,2 bis 3,5), und Titelprodukt durch Filtrieren unter Waschen mit 150 ml H₂O gewonnen, teilweise in Luft und dann 18 Stunden bei 50 bis 55 im Vakuum getrocknet, 2 0,0 g, 79 %.

Methode B

Das gleiche Ausgangs-I-midazolidin, wie im vorhergehenden Beispiel verwendet (47,2 g, 0,2 Mol) und NaOH-Pellets (28g, 0,7MoI) wurden in 600 ml H»O zusammengebracht und 4 0 Stunden auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 24 gekühlt und der pH von 11,8 auf 5,0 mit 6 η HCl gesenkt. Unter pH 8 wurde Gasentwicklung bemerkt. Nach 2 0 Minuten Rühren der Aufschlämmung bei pH 5 wurde KOCN (32,5 g, 0,4 Mol) über 2 Minuten zugesetzt, das Gemisch 20 Stunden gerührt und eine kleine Menge Feststoffe abfiltriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden nach ihrer Vereinigung mit 6 η HCl von pH 8,5 auf 4,0 eingestellt. Ausgefallenes Titelprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen, mit warmem Wasser gewaschen

- 18 und luftgetrocknet, 39,7 g (78 %) , Schmp. 198 bis 199° (Zers.),

Alternativ wurde die NaOH-Hydrolysestufe bei 118° und 1,89 bar Überdruck (27 psig) 18 Stunden durchgeführt- Weitere Umsetzung mit" KOCN und Isolieren, wie unmittelbar zuvor, ergab Titelprodukt, 38,8 g (76,4 %) Schmp. 199 bis 200° (Zers.)

Alternativ trat KOH (26,4 g, 85 %, 0,4 Mol) an die Stelle von NaOH bei einer Rückflußzeit von 22 Stunden. Umsetzung mit KOCN und Isolieren, wie unmittelbar zuvor, ergab Titelprodukt, 36,8 g (72,4 %), Schmp. 198 bis 199° (Zers.)

Beispiel 3 D- ( + )- (1-Phenethyl) ammonium-S-6-f luor-4-ureidochroman-4-carboxylat

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (10,0 g, 39,4 mMol) wurde in 4 00 ml Methanol bei 45+5 1 Stunde aufgeschlämmt. Über 4 Minuten wurden 4,87 g (40,1 mMol) D-( + )- (1-Phenethyl)-amin in 45 ml Methanol zu der anfallenden dünnen Aufschlämmung gegeben, was eine Lösung ergab. Das Bad wurde entfernt, das Gemisch langsam auf Raumtemperatur gekühlt, das Gemisch 16 Stunden granuliert und rohes Titelprodukt durch Filtrieren gewonnen und bei 6 0° in Luft getrocknet, 6,4 g 86,6 %, Schmp.2 06 bis 210° [alpha]^³ = +54,3° (c = 0,3, Methanol). Rohes Titelprodukt, 6g, wurde erneut in 180 ml Methanol bei 40 bis 50° 1 Stunde aufgeschlämmt, auf Raumtemperatur gekühlt, 3 Stunden granuliert, filtriert und luftgetrocknet, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben, 4,4 g, Schmp. 214 bis 216°. [alpha]_D .= +69° (c= 0,3 in Methanol), 73,3 % Rückgewinnung, Gesamtausbeute 63,5 %.

Die Mutterlauge vom rohen Titelprodukt wurde zu einem Gemisch eingeengt, das hauptsächlich aus D-(+)-(1-Phenethyl)ammonium-R-6-fluor-4-ureidochroman-4-carboxylat zusammen mit Titelprodukt bestand, 8,3 g, Schmp. 198 bis 200 ⁰C, [alpha]^⁵ = -35,4°

(c = 0,5, Methanol), geeignet zur Rückführung zu 6-Fluor-4-chromanon. Nach einer Möglichkeit.wird dieses Salzgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, wobei der pH zuerst auf 10 eingestellt wird. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt und gege benenfalls aktives Amin durch Eindampfen rückgewonnen. Der pH der wäßrigen Phase wird dann mit Salzsäure auf 1 bis 2 eingestellt,mit frischem Ethylacetat extrahiert. . Die organische Phase wird mit zusätzlichen kleinen Anteilen Wasser gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und zu einem Gemisch von R- und RS-6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure eingedampft.

Beispiel 4

Sorbinil

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (4,3 g, 11 iriMol) wurde in 30 ml Eisessig 2 Stunden bei 93 ⁰C aufgeschlämmt, wobei sich nach den ersten 15 Minuten eine Lösung ergab. Das Gemisch wurde auf 6 0 gekühlt und auf 10 ml eingeengt. Warmes Wasser (21,5 ml, 50°) wurde zugesetzt, was zu einem Brei mit einem.pH von 3,5 führte. Nach 5 Minuten wurde der pH mit 4 ml 4 η NaOH (Temperatur jetzt 28°) auf 4,5 eingestellt und das Gemisch über 30 Minuten auf 20° gekühlt. Filtrieren ergab direkt relativ sauberes Sorbinil, 2,35 g, 90,3 %, Schmp. 238 bis 241 ⁰C,. [alpha]^⁵ = +52,7° (c = 1, Methanol). Sorbinil wurde durch Lösen von 2,2 g in 27,4 ml siedendem Aceton gereinigt, geklärt durch Heißfiltration,und die Mutterlauge auf 13 ml eingeengt. Die anfallende Aufschlämmung wurde zweimal langsam mit 17,2 ml Hexan verdünnt und auf 13 ml eingeengt. Filtrieren und Lufttrocknen ergab gereinigtes Sorbinil,·1,924 g, 87,5 %, Schmp. 239,5 bis 242,5°. [alpha]^⁵ = +54,5 (c =1, Methanol).

Relativ sauberes Sorbinil, 56,2 g, Schmp. 237 bis 241 ,/alpha/- = +52,3° (c =1, Methanol), ebenso in 89,8 % Ausbeute aus Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels hergestellt, wurde in 700 ml siedendem Aceton gelöst, durch Filtrieren geklärt und

auf 300 ml eingeengt. Hexan {400 ial) wurde langsam zugesetzt und das Gemisch erneut auf 3 00 ml eingeengt. Hexanzugabe und Einengen wurden wiederholt, was gereinigtes Titelprodukt ergab, vakuumgetrocknet bei 40 ⁰C für 18 Stunden,. 54,9 g, 97,7 %, Schmp. 236 bis 241° _;[alpha]^⁵ = +53,4° (c = 1 in Methanol).

Beispiel 5 L- (-.)-Ephedrinsalz von S-6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure

Methode A

Titelprodukt von Beispiel 2(35,6 g, 0,14 Mol) wurde in 1,07 Aceton aufgeschlämmt, 30 Minuten bei Rückfluß (59°) gerührt und auf 54° gekühlt. L-(-)-Ephedrin (24,4 g, 0,148 Mol) wurde in einer Portion zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde verdünnt, und es ergab sich fast eine Lösung. Nach weniger als 2 Minuten bei 55° begann rasch Kristallisation. Die Aufschlämmung wurde 2 Stunden rückflußgekocht,auf' 40 ⁰C gekühlt und zuckerähnliche. Kristalle des rohen Titelprodukt wurden durch Filtrieren gewonnen ,26,1 ι Methanol).

nen, 26,1 g, Schmp. 204° (Zers.)j [alpha]^⁵ = +37,0° (c = 1,

Die Mutterlauge ergab bei Raumtemperatur eine zweite Ausbeute an Feststoff, 1,3 g, Schmp. 180 bis 185° (Zers.); [alpha]_D =0° (c= 1, Methanol).

Einengen der Mutterlauge ergab schaumige Feststoffe, 32,9 g, Schmp. 72 bis 90° (Zers.); [alpha]^⁵ = -55,7° (c = 1 , Methanol)

Feststoff der ersten Ausbeute (25 g) wurde erneut in 250 ml rückflußkochendem Aceton aufgeschlämmt, nach dem Abkühlen auf 40° gewonnen, 24 g; Schm. 205° (Zers.); [alpha]_Q = +38,2 (c =1, Methanol). Eindampfen der Mutterlauge bis zur Trockne ergab 1,2 g, Schmp. 90 bis 110° (Zers.); [alpha]^⁵ = +31,4° (c = 1, Methanol).

Einmal wieder aufgeschlämmte Feststoffe (13 g) wurden erneut in 260 ml rückflußkochendem Aceton aufgeschlämmt, nach dem Kühlen auf -45 wiedergewonnen, 11,7 g, [alpha] = +39,3 (c = 1, Methanol). Einengen der Mutterlauge ergab weitere 1,1 g Feststoffe. ' -

Methode B

Titelprodukt von Beispiel 2 (100 g) wurde bei Rückfluß (65°) in 374 ml Methanol 3 0 Minuten gerührt, dann auf 59° gekühlt. Wasser (7,42 ml) und L-(-)-Ephedrin (68 g) wurden zugesetzt, was zu einem starken Niederschlag führte. Die Aufschlämmung wurde bei 66° 45 Minuten rückflußgekocht/ auf 27 gekühlt und hochgereinigtes Titelprodukt direkt durch Filtrieren gewonnen, 70,4 g, [alpha]^⁵ = +44,36°(c = 1,04 in Methanol). Das Filtrat wurde eingeengt, um das rohe diastereomere Salz, L-(-)-Ephedrin-R-6-fluor-4-ureidochroman-4-carboxylat, 116,3 g, zu ergeben.

Beispiel 6

Sorbinil

Einmal wieder aufgeschlämmtes Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (9,6 g, hergestellt nach Methode A) und 68 ml Eisessig wurden 1 Stunde auf 95 ⁰C erwärmt, im Vakuum bei 6 0 zu 20 g öligem Rückstand eingeengt, mit 50 ml H„O bei 60° und dann 50 ml H₂O bei 10° verdünnt. Die anfallende Aufschlämmung wurde mit 4 η NaOH von pH 3 auf. 4,5 eingestellt, um rohes

¹D

Sorbinil zu ergeben, 4,7 g, Schmp. 234 bis 240°; [alpha]. + 50,5° (σ = 1, Methanol). Dieses rohe Sorbinil, 4,0'g, wurde in 60 ml siedendem, absolutem Ethanol gelöst, durch Filtrieren geklärt, auf 24° gekühlt und gereinigtes Sorbinil durch FiI-trieren gewonnen, 2,0 g, Schmp. 240,5 bis 243,0°, [alpha] = + 55,4° (c= 1-, Methanol).

Nach der gleichen Methode wurde das hochgereinigte Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (10 g, hergestellt nach Methode B)

in hochgereinigtes Sorbinil umgewandelt, 4,93 g, Schmp,

2^[

¹D

240 bis 242°;. [alpha];?⁵ = +54,7° (c = 1 , Methanol).

Beispiel 7 R- und RS-6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 wird D-(+)-1-(Phenethyl)-aminsalz von R- und RS-6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure in Titelprodukt umgewandelt.

Beispiel 8 Rohes 6-Fluor-4-chromanon aus Sorbinil-Enantiomer und Racemat

Linksdrehendes (R-) und/oder racemisches (RS-)-6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (100 g, 0,423 mMöl) ' wurde in 750 ml H₃O aufgeschlämmt. Ba(OH)₂-8H₃O (267,0 g, 0,846 Mol) wurde zugesetzt und die anfallende dünne Aufschlämmung 48 Stunden rückflußgekocht . Die anfallende schwere Suspension wurde auf 60 bis 65° gekühlt, und (NH 3,COt (100 g, 0,876 Mol) zugesetzt. Dann wurde die Aufschlämmung 30 Minuten gerührt und bei 5 0 bis 55° mit 300 ml warmem Wasser zum Waschen der gesammelten anorganischen Salze filtriert. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung mit Salzsäure von pH 8,5 auf 4,5 bis 5,0 eingestellt. Zu der angesäuerten Lösung wurde N-Chlorsuccinimid (57,0 g, 0,427 Mol) portionsweise über 5 Stunden in 30 bis. 45 Minuten-Abständen zugesetzt. Die anfallende Aufschlämmung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur, dann 1 Stunde bei 15° gerührt. Feststoffe wurden abfiltriert, in GH₂Cl₂ aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und CH₂Cl₂ mit Hexan bis zu einer Topftemperatur von 68 bis 6 9° und einem Endvolumen von 400 bis 500 ml verdrängt, wobei Kristallisation eintrat. Nach Abkühlen und Digerieren für 1 Stunde bei 20 bis 25° wurde gereinigtes Titelprodukt abfiltriert, 5 0,2 g, mit den physikalischen Eigenschaften des bekannten Materials..

So hergestelltes Titelprodukt enthält 6-Fluor-4~chloriminochroman als Verunreinigung. Letzteres stört die weitere Verwendung des Titelprodukts bei der Synthese von zusätzlichem Sorbinil. Die Verunreinigung wird (unter Umwandlung in das erwünschte 6-Fluor-2-chromanon) nach dem folgenden Beispiel " entfernt.

Beispiel.9 Reinigung von rohem 6-Fluor-4-chromanon durch Hydrieren

Rohes ö-Fluor-4-chromanon, das 6-Fluor-4-chloriminochroman als Verunreinigung enthält (5,0 g), 5 % Pd/C (50 % wasserfeucht, 0,25 g) und 1:1 H₂OiC₂H₅OH (100 ml) wurden vereinigt, und das Gemisch bei 3,15 bar Überdruck (45 psig) Wasserstoff 2 Stunden hydriert, worauf DC an Kieselgel (mit Toluol/Methylethyl-keton/Essigsäure 5:2:1 als Elutionsmittel) das Fehlen des schneller wandernden Chlorimins (R^ 0,8) im 6-Fluor-4-chromanon (R, 0,7) anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Methanol verdünnt (um andere Feststoffe als Katalysator vollständig zu lösen), der Katalysator durch..Vakuumfiltration an einem Diatomeenerdepolster rückgewonnen und das Filtrat im Vakuum zu 5 0 ml (aus einem Wasserbad bei 45°) eingeengt, auf 5° gekühlt, 15 Minuten granuliert und filtriert, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben,2,65 g, Schmp. 108 bis 112 . DC wie oben angegeben.

Beispiel 10 R- und RS-6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure . .'

Methode A

Rückgewonnenes D-(+)-(1-Phenethyl)ammonium-R-6~fluor-4-ureidochroman-4-carboxylat (das in geringerem Anteil auch das entsprechende D-Ammonium-S-carboxylatsalz enthielt),, 32,3 g, wurde mit 215 ml 1 η HCl zusammengebracht und 21 Stunden bei 16 bis

23° gerührt. Titelprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen, 20,6 g, 94 %, Schrap. 195 bis 198° (Zers.).

Methode B

Eine Säule mit einem 5 0 ml-Volumen zuvor benutzten Ionenaustauscherharzes (Amberlite IRA 900) wurde., langsam nacheinander mit 250 ml entionisiertem H₃O, 25 0 ml 1 η NaOH, 25 0 ml N^-gespültem H-jO und 250 ml N--gespültem Methanol gespült. Rohes enantiomeres. Salz (10 g) in 50 ml Methanol wurde auf die Säule gebracht, mit weiteren 100 ml Methanol eluiert und das Elutionsmittel im Vakuum eingeengt, um rückgewonnenes Ephedrin zu ergeben, 0,019 9 Mol, durch titrimetrische Analyse mit 0,1 η HCl in Methanol. Die Säule wurde dann mit 1.50 ml Methanol eluiert, das 4,4 g trocknes HCl enthielt, und schließlich mit 150 ml frischem Methanol. Die letzteren Methanol-HCl- und Methanol-Elutionsmengen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um enantiomere' (R) und racemische (RS) 6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure, 5,86 g, zu ergeben.

Beispiel 11

Rohes 6-Fluor-4-chromanon aus R- und RS-6-Fluor-4-ureidochranan .4-carbonsäure

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels ("100 g) wurde in 475 ml H₂O aufgeschlämmt. 50%ige . NaOH, 32 g, wurde zugesetzt, was unvollständiges Lösen bewirkte. Das Gemisch wurde über 40 Minuten auf eine Topftemperatur von 10 0° (Rückfluß) erwärmt, worauf die Lösung vollständig war. Es wurde weitere 18 Stunden rückflußgekocht und das Gemisch gekühlt. Der pH war 9,6, und DC zeigte unvollständige Umsetzung an. Der pH wurde mit 13,8 g 50%iger NaOH auf 1 2 ,0'-jangehoben und das Gemisch erneut 2,5 Stunden rückflußerhitzt, worauf DC an Kieselgel (Toluol/Methylethyiketon/Essigsäure 5:2:1 als Elutionsmittei) nicht mehr als Spuren des Ausgangsmaterials (R_f 0,5) mit einem hohen Gehaltan der Zwischenstufe R- und RS-6-Fluor-4-aminochroman-4-carbon-

säure (FU 0,0) anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20° gekühlt und unter Halten der Temperatur unter· 3 0° mit konzentrierter HCl auf pH 4,5 eingestellt, wobei sich ein Nieder- schlag bildete. N-Chlorsuccinimid (53 g) wurde über 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unter 30° und der pH durch gleichzeitige Zugabe von 7 ml 50%iger NaOH bei 4,0 bis 4,5 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 25 °c gerührt, worauf der pH 5,2 war, und DC (obiges System) zeigte vollständige Umwandlung der Zwischenstufen-Aminosäure in Produkte an. Der pH wurde dann mit etwa 27 ml 50%iger NaOH auf 9,6 eingestellt, die basische Aufschlämmung 2 Stunden bei 20° granuliert und Titelprodukt durch Filtrieren gewonnen, 50,0 g, Schmp. 55 bis 58° (teilweise), 65 bis 75° (vollständig, aber Schmelze nicht klar); DC (obiges System) zeigte Titelprodukt (R_f 0,7) mit 6-Fluor-4-chloriminochroman (R,- 0,8).

Alternativ wird D- ( + ) - (1 -Phenethyl) ammonium-R-6-f luor-4-ureidochroman-4-carboxylat, das in geringem Anteil das entsprechende D-Ammonium-S-carboxylat enthält, im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt. In der ersten Stufe des Verfahrens wird das Salz zwischen der 5 0%igen NaOH und einem gleichen Volumen an CH₂Clverteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit ein Drittel Volumen CH^Cl« gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt und eingeengt, um D-(+)-(1-Phenethyl)amin zu ergeben, das sich für die Rückführung eignet. Die wäßrige Phase wird durch den Rest des erfindungsgemäßen Verfahrens gezogen, um Titelprodukt zu liefern.

Beispiel 12

6-Fluor-4-chloriminochroman aus R- und RS-6-Fluor-4-ureidochroiran

Das vorhergehende Beispiel wurde im Zehnte!maßstab wiederholt., um die Zwischenstufe R- und RS-6-Fluor-4-aminochroman-4-carbon-

weise) mit 15 gew.-/gew.-%iger NaOCl (48,2 ml) bei' einer Temperatur von 2 0 bis 30° versetzt. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden

bei 20 bis 25 gerührt, worauf DC (System, wie im vorhergehenden Beispiel) Umwandlung \orx Aminosäure in . praktisch reines Titelprodukt, mit geringer Spur an 6-Fluor-4~chromanon, anzeigte. Titelprodukt wurde durch Filtrieren-gewonnen, 3,8 g, R.C 0,8 im obigen System.

Beispiel 13

6-Fluor-4-chroman aus Chlorimin

Titelprodukt des. vorhergehenden Beispiels (3,6 g) und 5 % Pd/C, 50 % wasserfeucht (0,18 g auf Trockenbasis) wurden in 72 ml Methanol/Wasser, 9:1, zusammengebracht. Der pH wurde mit konzentrierter HCl auf 2,0 eingestellt und das Gemisch bei 3,7 bis 4 bar (40 bis 45 psig)'Wasserstoff 2 Stunden hydriert. Katalysatoren wurden über ein Diatomeenerde-Polster abfiltriert. Das Filtrat zeigte nur Titelprodukt laut DC (R.p 0,7 im System der ..unmittelbar vorhergehenden Beispiele) , durch Einengen im Vakuum leicht zu gewinnen. DC zeigte an, daß etwas Produkt im Katalysatorkuchen verblieb, was leicht durch erneutes Aufschlämmen des Katalysatorkuchens in Methanol zu gewinnen ist.

Beispiel 14 Sorbinil über sein (-)-3-Aminomethylpinansalz

(-)-3-Aminomethylpinan-HCl, 9,5 g, (46,6 mMol), Ethylacetat (186 ml) und 1 η NaOH (93 ml) wurden 10 Minuten kräftig aerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 χ 93 ml H₂O gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und eingeengt, um (-)-3-Aminomethy!pinan, freie Base, ein öl, zu ergeben, 1,15 g (99 %) , [alpha]^⁵ = -54,85° (c = 1 in Methanol), das dann in 20 ml Methanol gelöst wurde.

Racemisches 6-Fluor-spiro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin] 2',5'-dion (10,0 g, 42,3 mMol) wurde in 214 ml 2-Propanol und

194 ml Methanol gelöst, auf Rückfluß erhitzt, und die obige Lösung des Amins zugesetzt, was eine klare Lösung bei der Rückflußtemperatur von 71° ergab. Die Lösung wurde langsam gekühlt (Kristallisation begann bei 27°) und bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Das rohe (-) -3-Aminomethylpinansalz von Sorbinil wurde durch Filtrieren gewonnen und im Vakuum bei 40° getrocknet, 6,81 g, Schmp. 127,5 bis 196° (Zers.), [alpha]^⁵ = -8,2° (c = 1 in Methanol). Stufenausbeute 79,6 %. Die Mutterlauge hiervon wird zur Trockne eingeengt, um rohes (-)-3-Aminomethylpinansalz des Enantiomeren von Sorbinil zu ergeben, wobei die Hauptverunreinigung (-)-3-Aminomethylpinansalz von Sorbinil war.

Rohes Sorbinilsalz (6,7 g) wurde in 80,4 ml 1:1 Methanol/Isopropanol bei Rückfluß gelöst, langsam auf Raumtemperatur gekühlt und die anfallenden Feststoffe 2 Stunden granuliert. Gereinigtes Salz wurde durch Filtrieren mit 4 ml 1:1 Methanol/ Isopropanol zum Waschen gewonnen und im Vakuum bei 40 C getrocknet, 4,42 g, Schmp. 119 bis 208° (Zers.), [alpha]^⁵ = +3,9° (c = 1 in Methanol). Stufenausbeute: 66%.

Gereinigtes Salz .(4,33 g, 10,7 mMol) wurde in 107,5 ml Ethylacetat und 53,8 ml 1 η HCl verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt,, mit 1 χ 54 ml 1 η HCl,. 1 χ 54 ml H~O und 1 χ 54 ml Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet,filtriert, im Vakuum zu einer Aufschlämmung.eingeengt, mit 3 χ 50 ml Ethylacetat auf ein Endvolumen von 12 ml gebracht, 3 Stunden granuliert, filtriert und im Vakuum bei 40 getrocknet, um Sorbinil, 2,18 g, Schmp. 234 bis 242°, zu ergeben, ialphajQ⁵ = +51,2° (c = 1, Methanol). Stufenausbeute: 86,2 %. Alternativ wird die getrocknete organische Schicht mit einem Äquivalent 1 η NaOH extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt und gefriergetrocknet, um das Natriumsalz von Sorbinil zu ergeben.

Die obigen wäßrigen Schichten aus der Sorbinil-Gewinnung wurden

vereinigt (226 ml),mit 113 ml CH₉Cl zusammengebracht und . der pH mit 25%iger NaOH auf 10,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 55 ml frischem CH₉Cl₉ extrahiert. Die CH₂C1₂-Schichten wurden vereinigt, im Vakuum auf 60 ml eingeengt, mit 1 χ 30 ml H₉O gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und eingeengt, um rüekgewonnenes (-)-3-Aminomethylpinan, ein Öl, 1,58 g, [alpha]_D = -55,5° (c-= 1, Methanol) zu ergeben.

Sorbinil wurde weiter durch Lösen in 2 0 ml heißem Ethanol gereinigt, wozu auf das halbe Volumen eingeengt und 4 Stunden bei Raumtemperatur granuliert wurde. Gereinigtes Sorbinil wurde durch Filtrieren gewonnen und bei 40° im Vakuum getrocknet, 1,82 g, Schmp. 234 bis 24 1,5°. [alpha]^⁵ = +53,1. Stufenausbeute: 91 %. Gesamtausbeute: 41,2 %.

Nach den gleichen Extraktionstechniken, wie oben beschrieben, wird das obige rohe (-)-3-Aminomethylpinansalz des Enantiomeren von Sorbinil in (-)-3-Aminomethylpinan umgewandelt, geeignet zur Rückumwandlung, und in das Enantiomere von Sorbinil, verunreinigt mit Racemat.

Beispiel 15 Sorbinil über seine (-)-2-Amino-2-norpinan- und Chinin-Salze

Racemisches 6-Fluor-spiro[4H-1- benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (25 g, 0,106 Mol) wurde in 250 ml Isopropanol und 100 ml Methanol aufgeschlämmt und auf Rückfluß erwärmt. Eine Lösung von (-)-2-Amino-2-norpinan (14,73 g, 0,106 Mol)in 15OmI Methanol wurde über .16. Minuten zu der 'heißen Aufschlämmung gegegen. Vollständiges Lösen erfolgte, wenn etwa 75 ml der Aminlösung zugesetzt worden waren. Die Lösung wurde kurz bei Rückfluß gehalten und dann langsam auf 0 bis 5 °C gekühlt. Die anfallende Aufschlämmung wurde 2 Stunden granuliert und (-)-2-Amino-2-norpinansalz von Sorbinil-Enantiomer durch Filtrieren

gewonnen (mit 25 ml 1:1 Isopropanol/Methanol zum Waschen) und bei 40 ° C im Vakuum getrocknet, 18,71 g, Schmp. 170 bis 187 ⁰C, [alphajp⁵ = -24,3° (c =. 1, Methanol). Ausbeute 94,5 % der Theorie.

Die vereinigte Mutterlauge und Waschlösung (515 ml), hauptsächlich das (-)-2-Aminc—2-norpinansalz von Sorbinil. enthaltend, wurde im Vakuum zu 25 0 ml eingeengt und mit 512 ml Ethylacetat und 256 ml 1 η HCl verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt ,mit 1 χ 256 ml frischer 1 η HCl, 1 χ 256 ml H₃O und 1 χ 256 ml Salzlösung gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet, im Vakuum auf 100 ml eingeengt und das restliche Ethylacetat mit 3 χ 100 ml Hexan bis auf ein Endvolumen von 75 ml vertrieben. Die anfallende Aufschlämmung wurde 2 Stunden granuliert und filtriert, um rohes Sorbinil zu ergeben, im Vakuum bei 4 0 °C getrocknet, 11,56 g, Schmp. 225 bis 237 ⁰C, [alpha]_D = +28,5°. Stufenausbeute: 92,5 %.

Rohes Sorbinil (11,44 g, 48,4. mMol) wurde in 137 ml Isopropanol aufgeschlämmt und auf Rückfluß erwärmt. Eine Lösung von Chinintrihydrat (18,3 g, 48,4 mMol) in 34,3 ml Methanol wurde über 7 Minuten zugesetzt, was eine klare Lösung ergab, und weitere 5 Minuten rückflußgekocht. Die.Lösung wurde langsam auf 0 bis 5 C gekühlt, 2 Stunden granuliert und das Chininsalz von Sorbinil durch Filtrieren gesammelt und bei 40 ⁰C getrocknet, 16,05 g, Schrap. 113 bis 122 ⁰C, (Zers.), [alpha]^⁵ = -70,4°. Stufenausbeute: 77,9 %.

In einer gegebenenfalls durchgeführten Stufe wurde das Chininsalz von Sorbinil (15,96 g) durch Lösen in 7 9,8 ml Isopropanol bei Rückfluß, Einengen auf 44 ml, langsames Abkühlen auf Raumtemperatur, Verdünnen mit 2 0 ml Isopropanol, Kühlen auf O bis 5 ⁰C, Granulieren für 2 Stunden, Filtrieren und Trocknen bei 40° C im Vakuum umkristallisiert, 14,38 g, Schmp. 110,5 bis 122 ⁰C (Zers.), [alpha]^⁵ = -71,0° (c = 1, Methanol). Stufenausbeute: 90 %.

Chininsalz, von Sorbinil (14,1 g, 25,1 mMol) wurde zwischen 350 ml Ethylacetat und 175 ml 1 η HCl verteilt. Die Ethylaeetatschicht wurde abgetrennt, mit 1 χ 175 ml frischer 1 η HCl, 1 χ 175 ml H₃O und 1 χ 175 ml Salzlösung gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet, auf 25 ml im Vakuum eingeengt, 3 χ 50 ml Ethylacetat bis zu einem Endvolumen von 20 ml vertrieben, auf O bis 5 ⁰C gekühlt, 2 Stunden granuliert und Sorbinil durch Filtrieren gewönnen, 4,72 g, Schmp. 241 bis 246 °C, [alpha]^⁵ = +54,0° (c = 1, Methanol). Stufenaus beute: 80 %. Gesamtausbeute: 3 9,1 %.

Beispiel 16 Sorbinil über seine (+)-3-Äminomethylpinan- und Chininsalze

Unter Ersatz des (-)-3-Aminomethylpinans in der ersten Stufe des Beispiels 1 durch die gleiche Menge an (+)-3-Aminomethylpinan-HCl wird das rohe (+)-3-Aminomethylpinansalz des Enantiomeren von Sorbinil in gleicher Menge mit gleichem Schmelzpunkt und gleicher optischer Drehung, ausgenommen mit entgegengesetztem Vorzeichen,, isoliert. Nach den Methoden des Beispiels 2 wird die vereinigte Mutterlauge und Waschflüssigkeit, die ein Konzentrat des (+)-3-Aminomethylpinansalzes von Sorbinil enthalten, aufgearbeitet, um ein teilweise getrenntes Konzentrat von Sorbinil zu ergeben, dann in Chininsalz vonSorbinil und schließlich in Sorbinil umgewandelt.

Claims (7)

1. P.C. (Ph) 6548/6551/6569

   Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von Sorbinil oder einem pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salz von diesem, gekennz eichnet- dadurch, daß es die folgenden Schritte umfaßt:

   (a) Kristallisieren des (-)-3-Aminomethylpinansalzes von Sorbinil aus einer Lösung racemischen Hydantoins der Formel:

   (b) Umwandeln des Aminopinan-salzes in das Sorbinil oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salz.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Sorbinil oder einem pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salz von diesem, gekennzeichnet dadurch, daß es die folgenden Schritte umfaßt: (a) Kristallisieren entweder des (+)-3-Aminomethylpinan- oder des (-)-2-Amino-2-norpinansalzes des Enantiomeren von Sorbinil aus einer Lösung racemischen Hydantoins der Formel

   NH

   (b) Isolieren eines Konzentrats von Sorbinil aus der Mutterlauge;

   (c) Kristallisieren des Chininsalzes von Sorbinil aus einer Lösung des Sorbinil-Konzentrats und

   (d) Umwandeln des Chininsalzes von Sorbinil in das Sorbinil oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salz.
3. 3. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen S-6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäuresalzes mit D-( + ) - (1-Phenethyl)-amin oder L-(-)-Ephedrin,gekennzeichnet dadurch/-daß eine racemische Verbindung der Formel

   COOH

   mit wenigstens einer halbmolaren Menge D-(+)- (1-Phenethyl)-amin oder L-(-)-Ephedrin in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel zusammengebracht und das kristalline Salz gewonnen wird.
4. 4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß es ferner die Cyclisierung des gewonnenen kristallinen Salzes in Eisessig zur Bildung VDn Sorbinil und die Gewinnung des Sorbiniis oder seines pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzes umfaßt.
5. 5. Verfahren zum Regenerieren von gereinigtem 6-Fluor-4-chromanon aus R- oder einem Gemisch aus R- und RS-6-Fluor- - spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, R- oder einem Gemisch aus R- und RS-6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure oder einem kationischen Salz von dieser, gekennz eichnet dadurch, daß es die folgenden Schritte umfaßt:

   (a) Hydrolyse 'in Gegenwart einer wäßrigen, anorganischen Base zur Bildung einer Zwischenstufen-Aminosäure, die R- oder ein Gemisch aus R- und RS-4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure ist;

   (b) Abbau der Zwischenstufen-Aminosäure in einem wäßrigen Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel zur Bildung eines Gemischs von 6-Fluor-4-chromanon und 6-Fluor-4-chloriminochroman, und

   (c) Hydrieren des Gemischs von 6-Fluor-4-chromanon und 6-Fluor~4-chloriminochroman über einem Edelmetallkatalysator in einem wäßrigen oder wäßrig-organischen Lösungsmittel zum gereinigten 6-Fluor-4-chromanon.
6. 6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß das gereinigte 6-Fluor-4-chromanon aus R- oder einem Gemischaus R- und RS-6-Fiuor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion oder einem kationischen Salz hiervon regeneriert wird.
7. 7. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß das gereinigte 6-Fluor-4-chromanon aus R- oder einem Gemisch aus R- und RS~6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure oder einem kationischen Salz hiervon regeneriert wird.