Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sorbinilu, czyli S-6-fluorochromuno-4-s- piro-4'-imidazoli-dynodionu-2', 5', zwanego równiez S-2,3-diwodoro-6-fluóro-4H-l-benzopi- rano-4-spiro-4'-imidazolidynodionem-2', 5' o wzorze 1. Sorbinil jest bardzo skutecznym inhibitorem reduktazy aldozowej, wykazujacym cenna zdolnosc leczenia przewleklych powiklan cukrzycy (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4130714).Dotychczas sorbinil wytworzono przez rozdzielanie odpowiedniego racemicznego 6-fluoro- chromano-4-spiro-4'-imidazolidynodionu-2', 5' przy uzyciu jako czynnika rozdzielczego wysoce toksycznej brucyny w duzej obojetnosci rozpuszczalnika (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 4130714).Ostatnio wytworzono sorbinil alternatywnym sposobem, w którym chiralnosc czasteczki osiagano w serii syntez (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4286098).Nieoczekiwanie stwierdzono, ze rozdzial mieszaniny racemicznej mozna przeprowadzic albo (a) bezposrednio przez wytworzenie soli sorbinilu z /-/-3-aminometylopinanem, (albo)/b/dwu¬ stopniowo, przez wytorzenie koncetratu roztworu macierzystego zawierajacego sól sorbinilu z /+/-3-aminometylopinanem lub z /-/-2-amino-2-norpinanem i nastepnie przeprowadzenie jej w sól chininowa. Wysoka wydajnosc sorhinilu osiaga sie przy znacznie nizszej objetosci rozpu¬ szczalnika i jednoczesnie unika sie stosowania wysoce toksycznego czynnika rozdzielczego. Skute¬ cznosc sposobu wzrasta dodatkowo dzieki temu, ze niepozadany enancjomer wydziela sie z roztworu macierzystego i zwaraca sie do swiezej porcji mieszaniny racemicznej, przez zwiazek prekursorowy, jakim jest 6-fluorochromanon-4.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania sorbinilu, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli kationowej polega na: a) krystalizacji soli sorbinilu z /-/-3-aminometylopina¬ nem z roztworu racemicznej hydantoiny o wzorze 2 i b)konwersji otrzymanej soli aminopinanowej w sorbinil lub w jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie sorbinil, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli kationowej, polegajace na a) krystalizacji soli enancjomeru sorbinilu albo z / +/-3«aminometylopinanem albo z /-/-2-amino~2-norpinanem z roztworu racemicznej hydantoiny o wzorze 2,b) wydzieleniu koncetratu sorbinilu z jego roztworu macie-¦ ! 2 139713 ! rzystego, c) krystalizacji soli chininowej z roztworu koncetratu sorbinilu i d) przeprowadzeniu soli chininowej sorbinilu w sorbinil lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.Zwiazkami posrednimi w sposobie wedlug wynalazku sa sole sorbinilu z chiralnymi aminami wybranym; sposród /-/-3-aminomelylopinanu, / + /-3-aminometylopinan.u, /-/-2-amino- -2-norpinianu i chininy. Szczególnie cenne sa te sole aminowe, które mozna wyodrebnic w postaci krystalicznej, a wiec sól sorbinilu z /-/-3-aminometylopinanem i z chinina. 3-Aminometylopinan przedstawiony jest wzorem 3, a) 2-amino-2-norpinan wzorem 4.Procesy objete sposobem wedlug wynalazku sa latwe do przeprowadzenia. Aby otrzymac sdriihil przez bezposredni rozdzial, racemat zawiesza sie lub rozpuszcza w rozpuszczalniku, korzystnie w nizszym alkoholu lub mieszaninie nizszych alkoholi, przez ogrzwanie do temperatury 50-90°C. Korzystnie stosuje sie mieszanine metanolu i izopropalonu w stosunku objetosciowym 1:1, dogodnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna (okolo 69-71°C). Do goracej zawiesiny lub roztworu dodaje sie zasadniczo jeden równowaznik molowy /-/-3-aminometylopi- ~nanu, dogodnie rozpuszczonego w czesci rozpuszczalnika, otrzymujac roztwór diastereoizomery- jcznych soli. Roztwór soli aminowej ochladza sie powoli do temperatury 0-5°C i otrzymane krystalicznie cialo stale, poddaje sie zazwyczaj dodatkowej krystalizacji przed wyodrebnieniem.Powolne chlodzenie i krystalizowanie obniza okluzje niepozadanej soli diastereo izomerycznej.Objetosc rozpuszczalnika dobiera sie tak, aby odzyskac mozliwie duza ilosc sorbinilu przy mozli¬ wie malej ilosci soli niepozadanego enancjomeru, która równiez krystalizuje. Jezeli produkt zawiera znaczna ilosc tej soli, to mozna latwo usunac przez ewentualna rekrystalizacje z tego samego alkoholu lub z mieszaniny alkoholi. Sól sorbinilu z /-/-3-aminometylopinanem przepro¬ wadza sie nastepnie w sorbinil lub w jego farmaceutycznie dopuszczalna sól typowymi, dobrze znanymi sposobami. Na przyklad, sól aminowa rozdziela sie miedzy przynajmniej jeden równowa¬ znik wodnego roztworu kwasu i nie mieszajacej sie z woda rozpuszczalnik ograniczony i wydziela sie sorbionil oddzielajac i zatezajac warstwe ograniczona i/lub dodajac substancje nie bedaca rozpuszczalnikiem. Przy wytwarzaniu farmaceutycznie dopuszczalnej soli kationowej ekstrahuje sie ponownie do warstwy wodnej zawierajacej zasadniczo jeden równowaznik kationu w postaci zasady, na przyklad NaOH, KOH, NH4OH, i sól wydziela sie z warstwy wodnej przez zatezenie lub liofilizacje.Przy wytwarzaniu sorbinilu sposobem z dwukrotnym zastosowaniem srodka rozdzielczego, poczatkowy etap procesu jest w pelni analogiczny do bezposredniego sposobu, z ta róznica, ze enancjometr sorbinilu krystalizuje sie odpowiednio w postaci soli albo z:/ + /-3-aminometylopina¬ nem albo z /-/-2-amino-2-norpinanem, otrzymujac koncetrat roztworu macierzystego soli sorbi¬ nilu odpowiednio z / + /-3-aminometylopinanem lub z /-/-2-amino-2-norpinanem. Kazdy z tych koncetratów przeprowadza sie nastepnie znanymi sposobami, takimi jak wyzej podane, w czesciowo rozdzielony koncetrat sorbinilu. Uzyskuje sie stopien rozdzialu wystarczajacy do tego, aby dokonczyc rozdzialu przez krystalizacje sorbinilu w postaci soli z chinina. Stosuje sie zasadni¬ czo takie warunki procesu, jakie podano powyzej, zastepujac pochodna aminopinanu chinina.Korzystnym rozpuszczalnikiem alkoholowym jest mieszanina izopropanolu z metanolem w sto¬ sunku 4:1. Sól z chinina mozna równiez poddac rekrystalizacji, jak podano powyzej, a nastepnie przewprowadza sieja w sorbinil podanymi wyzej sposobami.Racemiczny 6-fluoro-4H-l-benzopirano-4-spiro-4~imidazolinodion-2's5' stosowany w tym sposobie wytwarzania sorbinilu otrzymuje sie z 6-fluorochromanonu-4 sposobem podanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4130714. Wydajnosc calego procesu zwiek¬ sza sie znacznie dzieki odzyskowi z roztworów macierzystych enancjomeru sorbinilu, który zazwy¬ czaj zawiera takze racemat. Odzyskany zwiazek zawraca sie przez 6-fluorochromanon-4, z wytworzeniem dodatkowej ilosci racematu, z którego mozna wytworzyc sorbinil przez rozdzial optyczny. Zawracany ó-fluorochromanon-4 regeneruje sie wyzej podanym sposobem.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady. Jezeli nie podano temperatury reakcji, oznacza to, ze prowadzono ja w temperaturze pokojowej. Jezeli nie podano inaczej, to rozpuszczalnik oddestylowano pod obnizonym cisnieniem.Przyklad I. Sorbinil via sól z /-/-3-aminometylopinanem Chlorowodorek A/-3- aminometylopinanu, 9,5 g (46,6 mmola), octan etylu (186 ml) i In NaOH (93 ml) mieszano energi¬ cznie w ciagu 10 minut. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto porcje 93 ml NOL. wysuszono •139713 3 nad MgS04 i oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymujac jako wolna zasade /-/-3- aminometylopinan w postaci oleju, 7,75g[a]25D=-54,85°/c=l, w metanolu, który nastepnie roz¬ puszczono w 20ml metanolu.Racemiczny 6-fluoro-4H'-l-benzopirano-4-spiro-4-imidazolidynadion-2',5'( 10,0 g, 42,3mmo- la rozpuszczono w 214 ml izopropanolu i 194 ml metanolu, ogrzano do tempartury wrzenia pod chlodnica zwrotna i dodano powyzszy roztwór aminy, otrzymujac przezroczysty roztwór, przy temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna 71°C. Roztwór powoli ochlodzono (krystalizacja rozpoczela sie w temperaturze 27°C) i mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin.Surowa sól sorbinilu z /-/-3-amino-metylopinanem wydzielono przez saczenie i wysuszono pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C, 6,81 g, temperatura topnienia 127,5-196°C (z rozkla¬ dem), [«]d10= 8,2° metanolu/. Wydajnosc etapu: 79,6%. Z roztworu macierzystego oddestylowano rozpuszczalnik do sucha, otrzymujac surowa sól enancjomeru sorbinilu z /-/-3-aminometylopina- nem.Surowa sól sorbilin (6, 7g) rozpuszczono we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w 80,4 ml mieszaniny metanol: izopropanol w stosunku 1:1, ochlodzono powoli do temperatury pokojowej i otrzymany osad krystalizowano w ciagu 2 godzin. Oczyszczona sól wydzielono przez saczenie, przemyto 4 ml mieszaniny metanol: izopropanol w stosunku 1:1 i wysuszono pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C, otrzymujac 4,42 g, temperatura topnienia 119-208°C (z rozkla¬ dem), [a]25D=3,9° (c= 1 w metanolu). Wydajnosc etapu: 66%.Oczyszczona sól (4,33 g, 10,7 mmola) rozdzielono pomiedzy 107,5 ml octan etylu i 53,8 ml In HC1. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto kolejno porcjami 54ml In HC1, 54 ml H2O i 54 ml roztworu soli, wysuszono nad MgS04, przesaczono i oddestylowano rozpuszczalnik pod obnizo¬ nym cisnieniem otrzymujac zawiesine. Zawisine zadano trzykrotnie porcjami octanu etylu po 50ml, oddestylowujac rozpuszczalnik do objetosci koncowej 12ml, krystalizowano w ciagu 3 godzin, odsaczono i wysuszono w temperaturze 40°C pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 2,18 g sorbinilu, temperatura topnienia 234-242°C, [ 86,2%. Ewentualnie wysusza warstwe ograniczona ekstrahuje równowazna iloscia In NaCH.Ekstrat oddziela sie i suszy przez liofilizacje, otrzymujac sól sodowa sorbinilu.Polaczone warstwy wodne z etapów odzyskiwania sorbinilu (226 ml) zadano 113 ml CH2CI2 i ustawiono wartosc pH 10,0 dodatkiem 25% NaCH. Warstwe wodna oddzielono i ekstrahowano 55 ml swiezego CH2CI2. Warstwy ograniczone polaczono, oddestylowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem do objetosci koncowej 60 ml, przemyto porcje 3O111IH2O, wysuszono nad MgS04 i odparowano odzyskujac /-/-3-aminometylopinan w postaci oleju, 1,58 g, [o]25d=-55,5° (c = l, metanol).Sorbinil oczyszczono dalej, rozpuszcajac w 20ml goracego etanolu, zatezono do polowy objetosci i krystalizowano w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej.Oczyszczony sorbinil odsaczono w temperaturze 40°C pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 1,82 g zwiazku, tempera¬ tura topnienia 234-241,5°C, [a]25D= +53,1°. Wydajnosc etapu: 91%. Calkowita wydajnosc pro¬ cesu: 41,2%. Stosujac wyzej opisany sposób ekstrakcji przeprowadza sie surowa sól enacjometru sorbinilu z /-/-3-aminometylopianem w /-/-3-aminometylopinan, nadajacy sie do zwrócenia i enacjometr sorbinilu zanieczyszczony racematem.Przyklad II. Surowy 6-fluorochromanon-4 z enancjometru i racematu sorbinilu.Lewoskretny (R-) i/lub racemiczny (RS-) 6-fluorochromano-4-spiro4/-imidazolidyno- dion-2',5'-/100g, 0,423 mmola) zawieszono w 750mlH20. Dodano Ba/CH2.8H20 (267,0g, 0,846 mmola) i otrzymana rzadka zawiesine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin. Otrzymana gesta zawiesine ochlodzono do temperatury 60-65°C i dodano (NH4)2CO3)100g, 0,876 mola). Zawiesine mieszano w ciagu 30 minut i odsaczono w temperaturze 50-55°C, przemyto wytracone sole nieorganiczne 300 ml cieplej wody. Przesacz i ciecz z przemywania polaczono, wartosc pH ustawiono z 8,5 na 4,5-5,0dodatkiem kwasu solnego.Do zakwaszanego roztworu dodawano porcjami N-chlorosukcynimid (57,0g, 0,427 mola), w ciagu 5 godzin, z przerwami, co 30-45 minut. Wytworzona zawiesine mieszano w ciagu 17 godzin w temperturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze 15°C. Osacz odsaczono, rozpuszczono w CH2CI2 i zadano weglem aktywnym, a nastepnie zastapiono CH2CI2 heksanem, uzyskujac na koncu temperature 68-69°C i objetosc 400-500ml, w której przebiega krystalizacja.4 139713 ; Po ochlodzeniu i pozostawieniu w ciagu 1 godziny w temperaturze 20-25°C odsaczono 50,2 g oczy¬ szczonego zwiazku tytulowego, posiadajacego wlasciwosci fizyczne zgodne \c znanymi.Wytworzony w ten sposób zwiazek tytulowy jest zanieczyszczony ó-fluotochloroiminochro- manem. Obecnosc tego zaniczyszczenia stanowi przeszkode w dalszym stosowaniu zwiazku tytulo¬ wego do wytworzenia dodatkowej ilosci sorbinilu. Zanieczyszczenie to\ usuwa sie przez przeprowadzenie go w korzystny 6-fluorochromanem-4 sposobem podartym a nastepnym przykladzie. j Przyklad III. Oczyszczanie surowego 6-fluorochromanonu-4, poprzez uwodornienie.Surowy 6-fluorochromanoan-4, zawierajacy jako zanieczyszczenie 6-fluorrj-4-chloroimino- chroman /5,0 g/ polaczono z 5% Pd (C) w 50% zwilzony woda, 0,25 g/ i mieszanina H2O: O2H5OH w stosunku 1:1 (100 ml) i calosc poddano uwodornieniu pod cisnieniem wodoru 4.105 Pa w ciagu 2 godzin, po uplywie których badanie metoda na zelu krzemionkowym ( z zastosowaniem miesza¬ niny toluen: keton metylowoetylowy : kwas octowy w stosunku 5:2:1 jako eluent (wykazalo nieobecnosc szybciej wymywanej chloroiminy )R 0,8 (w 6-fluorochromanonie-4(Rf 0,7). Miesza¬ nine reakcyjna rozcienczono 100 ml metanolu (w celu calkowitego rozpuszczenia wszystkich osadów z wyjatkiem katalizatora, katalizator odzyskano przez saczenie pod obnizonym cisnieniem przez warstwe ziemi okrzemkowej. Przesacz odparowano pod obnizonym cisnieniem do objetosci 50 ml (z lazni wodnej o temperaturze 45°C), ochlodzono do temperatury 5°C, krystalizowano w ciagu 15 minut i przesaczono, otrzymujac oczyszczony zwiazek tytulowy, 2,65 g, temperatura topnienia 108-112°C, dane tle jak podano wyzej.Przyklad IV. Sorbinil via sole z /-/-2-amino-2-norpinanem i chinina Racemiczny 6-fluoro-4H-l-benzopinano-4-spiro-4'-imidazolidynodion-2',5' (25 g, 0,108 mola) zawieszono w 250 ml izoprpanolu i 100 ml metanolu i ogrzano do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. W ciagu 16 minut do goracej zawiesiny dodano roztwór /-/-2-amino-2-norpi- nanu (14,73 g, 0,106 mola) w 150ml metanolu. Calkowita rozpuszczalnosc osiagnieto po dodaniu okolo 75 ml roztworu aminy. Roztwór ogrzewano jeszcze krótko w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie ochlodzono powoli do temperatury 0-5°C. Otrzymana zawiesine krystalizowano w ciagu 2 godzin, odsaczono sól enacjomeru sorbinilu z /-/-2-amino-2-norpina- nem, przemyto 25 ml mieszaniny izopropanol: metanol w stosunku 1:1 i wysuszono w temperatu¬ rze 40°C pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 18,71 g, temperatura topnienia 170-187°C, [a]25D = -24,3° (c = l, metanol). Wydajnosc: 94,5% teoretycznej.Polaczono roztwór macierzysty i ciecz z przemycia (515 ml), zawierajace pierwotnie sól sorbinilu z /-/-2-amino-2-norpinanem, zatezono pod obnizonym cisnieniem do objetosci 250 ml i rozcienczono dodajac 512 ml octanu etylu i 256mllnHCl. Warstwe organiczna oddzielono, prze¬ myto kolejno porcjami 256 ml swiezego In HC1, 256mlH20 i 256 ml roztworu soli, wysuszono nad MgS04, oddestylowano do objetosci 100 ml pod obnizonym cisnieniem i pozostaly octan etylu zadano trzykrotnie porcjami heksanu po 100 ml oddestylowujac po kazdym kroku, do koncowej objetosci 75ml. Otrzymna zawiesine krstalizowano w ciagu 2 godzin i odsaczono otrzymujac surowy sorbinil, który wysuszono w temperaturze 40°C pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac ll,56g zwiazku, temperatura topnienia 225-237°C, [a]25D= + 28,5°. Wydajnosc etapu: 92,5%.Surowy sorbinil (ll,44g, 48,4 mmola) zawieszono w 137ml izopropanolu i ogrzano do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. W ciagu 7 minut dodano roztwór trójwodzianu chininy (18,3 g, 48,4 mola) w 34,3 ml metanolu, otrzymujac przejrzysty roztwór i kontynuowano ogrzewanie w ciagu 5 minut. Roztwór ochlodzono powoli do temperatury 0-5°C. Krystalizowano w ciagu 2 godzin, sól sorbinilu z chinina odsaczono i wysuszono w temperaturze 40°C, otrzymujac 16,05 g zwiazku, temperatura topnienia 113-122°C (rozkladem), [ot] d = -70,4°. Wydajnosc etapu: 77,,9%. Ewentualnie sól sorbinilu z chinina (15,96g) poddano rekrystalizacji przez rozpuszczenie w 79,8 ml izopropanolu wrzacego pod chlodnica zwrotna, zatezenie do 44 ml i powolne ochlodzenie do temperatury pokojowej: nastepnie rozcienczono mieszanine dodatkiem 20ml izopropanolu, ochlodzono do temperatury 0-5°C, krystalizowano w ciagu 2 godzin, odsaczono i wysuszono w temperaturze 40°C pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 14,38 g zwiazku, temperatura topnienia 110, 5-122°C (z rozkladem), [a]25D=71,0° (c = l, metanol). Wydajnosc etapu: 90%.139 713 5 Sól sorbinilu z chinina (14,1 g, 25,1 mola) rozdzielono pomiedzy 350 ml octanu etylu i 175 ml In HC1. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto kolejno porcjami 175 ml swiezego In HCI, 175 ml H20i 175 ml roztworu soli, wysuszono nad MgSC4, oddestylowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem do objetosci 25 ml, zadano trzykrotnie porcjami octanu etylu po 50mL oddestylowujac po kazdym kroku, do objetosci koncowej 20 ml, ochlodzono do tempatratury 0-5°C, granulowano w ciagu 2 godzin i odsaczony sorbinil w ilosci 4,72 g, tamperatura topnienia 241-246°C, M25d= +54,0° (c = l, metanol). Wydajnosc etapu: 80%. Calkowita wydajnosc 39,1%.Przyklad V. Sorbinil via sole z / + /-3-aminometylopionanem i chinina Zastepujac A/3-aminometylanpinan w pierszym etapie przykladu I taka sama iloscia chloro¬ wodorku / + /-3-aminometylopinanu wydzielono surowa sól enancjomeru sorbinilu z / + /-3-aminometylopianem w podobnej ilosci, o takiej samej temperaturze topnienia i tej samej wartosci skrecalnosci optycznej, lecz o przeciwnym znaku. Stosujac tok postaepwania z przykladu II, z polaczonych roztworu macierzystego i cieczy po przemyciu, zawierajacych stezona sól sorbinilu z / + /-3-aminometylopinanem otrzymano czesciowo rozdzielony, stezony roztwór sorbinilu, który przeprowadzono w sól sorbinilu z chinina, a nastepnie w sorbinil.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania sorbinilu, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli kationowej, znamienny tym, ze dokonuje sie krystalizacji soli sorbinilu /-/-3-aminometylopina- nem z roztworu racemicznej hydantoiny o wzorze 2 lub krystalizacji soli enancjomeru sorbinilu albo z / + /-3-aminometylopinanem albo z /-/-2-amino-2-norpinanem z roztworu racemicznej hydantoiny o wzorze 2 a z macierzystego roztworu krastalizuje sie sól sorbinilu z chinina i sól sorbinilu z aminopinanem lub z chinina przeksztalca sie w sorbinil lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól kationowa.139713 \ Wzór 4 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena !30zs PL PL PL PL PL PL PL