SU1209030A3 - Способ получени сорбинила и его вариант - Google Patents

Abstract

1. Способ получени  сорбинила из раствора рацемического гидантоина в низшем алканоле при кип чении с последующей кристаллизацией, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, в качестве низшего алканола используют смесь метанола и изопропанола в объемном соотношении 1: li 1 , процесс провод т в присутствии(-) -3-аминометилпинанаи полученную (-)-3-аминометиппинановую соль сорбинила раствор ют в смеси метанола с изопропанолом, вз тых в объемном соотношении 1:1, при кип - - -.. / чении с последующим охлаждением реакционной смеси, 2, Способ получени  сорбинила из раствора рацемического гидантоина в низшем алканоле при кип чении с по- следуклцей обработкой реакционной смеси этилацетатом в присутствии сол ной кислоты, отлича.ющий- с   тем, что, с целью упрощени  процесса в качестве низшего алканола используют метанол и пропанол в объемном соотношении 1:1, процесс провод т в присутствии (-}-2-амино-2-нор- пинана или С+)-3-аминометилпинана и полученную (+)-3-аминометштпинано-- вую или (-}-2-амино-2-норпннановую соль знантиомера сорбинила после обработки сол ной кислотой в среде этилацетата вьодел ют концентрированием и сушкой и полученный сырой сорби- нил обрабатывают хишшом в среде изо- пропанола и метанола, вз тых в объемном соотношении 4:1, при кип чении с последующим охлаждением полу 1енного раствора до 0-5 С, перекристаллизацией хининовой соли сорбинила из изопропанола при кип чении и перевод т ее в сорбинил действием сол ной кислоты в зтилацетате. с (О

Description

Изобретение относитс  к усовершен- с 1 ВОБвнноку способу получени  сорби- И1ша 5-6-фторспиро(хроман- Д j4 -имида- з()пидии)2 .5 -диона J который  вл етс  сильнодействующим ингибитором аль- Д(эзрсдукт 1зы, эффективным при. борьбе с хроническими оагюжнени ми диабети - ческой гиперглик&миИд и его варианту .

тт

Сорбнннл через

его (- -З- -амипометилпинаиовую соль 9,5 г (46,6 ) ()-3™амиыо- лв гилпин пгидрохлорида. 186 мл этил- ,.та и 93 мл 1 н,, гидрата окис И :: атрн  подвергают интеиснвпому пере- i ieiavfBaHKio з течение 10 мин, Органи- - еский слой отдел ютJ промывают 93 МП зоды. с ушат над сулгофатом магни  и выпаривают с получением 7,75 г (вьр;;од 99%) (-)3™аминометил- пинакогюго свободного основани  в пиде маслоподобного нродукта,

SГ

(альфа) д - -54 5,85 (с - 1 в метаноле ) J которьй далее раствор ют в 20 мл метаиола

lOjO г (42,3 ммоль) рацемического 6-фторсниро (4Н--1--беиэопиран-4, 4 -имидазолин)2 95 диона раствор ют в 214 мл 2-пропанола и 94 кщ метанола , вьздергкивают при температуре кипени  с обратным холодильником и до- банл гат в зт от раствор указанный раствор амина, в результате чего при темнературе кипени  с обратным холодильником (71 С) получают прозрач- Hbiti раствор t Этот раство|У дгшее мед- ленно охлаждают (кристаллизаци  начинаетс  при 27 С) и подвергают пере- мешиванию при комнатной температуре в течение 6 ч, В результате фит ьтро- - вани  и сушки в вакуут е при 40° С по-- лучают 658 г сырой (-) -3 аминсметил пинановой соли сорбинила с температ у- рой плавлени  12755-196 С (о рс:зло;ке нием) ; (альфа)д ---852 (c-l в ме - танола), Выход продукта со стадии 79 чб D Полученньт из него маточный раствор выпаривают досуха с получением сырой (-) -3 аминометилпинаново  соли энантиомера сорбинилад причем главным загр знителем  вл етс  (--)--3- -аминометилпинанова  сорбинила о г сырой сорбиниловой соли раствор ют при температуре кипени  в 8054 М.И смеси метанола с изопро - панолом в соотношении 1 s 1 мед:аенно

09030

г хлаждают до комнатной температуры к образовавшийс  твердый материал г ранулкруют 2 ч Очищенную соль выдел ют фильтрованием с использова. 5 пнем 4 мл смеси метанола -с изопро- таиолом в соотношении 1 i дл  про- r-ibiBKi-f, после чего сушат .Б вакуу 1е при с получением 4,42 г продукта с температурой плавлени  11910 208°С (с разложением) (альфа) -3. (с - 1, в метаноле). Выход со стадии 66%,

4,33 г (lOj ) очшценной соли распредел ют между 107,5 мл

15 эч илацетата н 53,8 мл н, сол ной кислоты. Органический слой отдел ют, промывают 54 мл 1 н., сол ной кисло- той, 54 мл воды и 54 мл рассола сушат над сульфатом магни , фильтру20 iOT г вьларивают в вакул ме с получением суспензии, промывают 3 порци ми по 50 мл эт1-1ладетата до конечного объема 12 мл гранулируют 3 .ч, фильтруют и сушат в при с

25 получением г сорбинила с температурой плавлени  234 242°С; (альфа ), г51э2 (с -J-f метанол). Вы ход со стадии 8652%. По другому варианту высушенньш органический слой

30 подвергают экстракционной обработке эквивалентным количеством 1 н, раствора гидрата окиси натри , Экстракт отдел ют и сушат вымораживанием с получением натриевой соли сорбинила„

iQ

Упом нутые водатые соли после вы-

делени  сорбинила объедин ют (226 мл) с 113 мл дихлорметана и

рИ жидкости довод т до 10,0 ДО

бавлением 25%-ного гидрата окиси натри . Водный слой отдел ют и подвергают экстракционной обработке 55 :--ш свежей порции дшшорметана, Дихлорметановые соли объедин ют, выпаривают в вакууме до остаточного объема 60 iNm „ промывают 30 мл водь;, сушат над сульфатом магни  и выпаривают с вьоделением г (-)-З- - аминометилпинана. в виде маслоподоб-

50

него продукта| (альфа) --5555°

с - 5 метанол),

Сорбинил подвергают дальнейшей очистке растворением в 20 мл гор чего этанола, концентрируют до половины объема и гранулируют в течение 4 ч. при комнатной температуре« Очищенный сорбини.л вьщел ют фильтрованием и сушат при в вакууме с получением 1,82 г проду ста с температурой

плавлени  234-241,5°С, (альфа) 4-53,. Выход со стадии 91%. Общий выход 41,2%,

По той же.технологии экстрагировани  упом нутую сырую (-)-З-амино- метилпинановую соль энантиомера сор- бинила подвергают конверсии в (-)-З- -аминометилпинан, приемлемый дл  рециркул ции , и энантиомер сорбинила, загр зненный рацематом. I

Пример 2. Сырой 6-фтор-4- -хроманон из сорбинилового энантиомера и рацемата.

100 г (0,423 ммоль) левовращающе- го (К)-и-или рацемического (RS)-6- -фторспиро-(хроман-4,4 -имидазолиди г) -2 ,5 -диона суспендируют в 750 мл воды. Затем в суспензию добавл ют 267,0 г (0,846 моль) октагидрата гидрата окиси бари  и образовавшуюс  жидкую суспензию подвергают кип чению с обратным холодильником в течение 48 ч. Образовавшуюс  густую суспензию охлаждают до 60-65°С и добавл ют в нее 100 г (0,876 ммоль) карбоната аммони . Затем шлам перемешивают 30 мин и фильтруют при 50-55 С с использованием 300 мл теплой воды дл  промывки собранных неорганических солей, Объединенные фильтрат и про- мьгоную жидкость подкисл ют сол ной кислотой, довед  величину рН от 8,5 до 4,5-5,0, В подкисленный раствор отдельными порци ми в течение 5 ч через 30-45-минутные интервалы добавл ют 57,0 г (0,427 моль) N-хлорсук- цинимида. Образовавшуюс  суспензию перемЁШивают в течение 17 ч при комнатной т емпературе, а затем в течение 1 ч при 15°С. Образовавшийс  твердый продукт вьщел ют фильтрованием, раствор ют в дихлорметане, обрабатывают раствор активированным углем и дихлорметан замен ют гексаном до температуры кипени  68-69 С и конечного объема 400-500 мл, причем в процессе такого замещени  происходит кристаллизаци . По.сле охлаждени  и выщелачивани  в течение 1 ч при 20- 25°С очищенный целевой продукт выдел ют фильтрованием (50,2 г), причем физические свойства продукта иден тичны физическим свойствам известного материала.

Целевой продукт, полученный таким образом, в примеси содержит 6-фтор-4-хлориминохроман. Этот послед НИИ вли ет на дальнейшее использова-

09030

ние целевого продукта в Процессе син теза дополнительного сорбинила. Упом нутую примесь удал ют (после конверсии в целевой 6-фтор-2-хроманон)

5 в соответствии с методикой, описанной в следующем примере.

Пример 3, Очистка сырого 6-фтор-4--хроманона гидрогенизацией. Сырой 6-фтор-4-хроманон, содер10 жащий в качестве примеси .5,0 г ;6-фтор-4-хлориминохромана5 0,25 г 5%-ного паллади  на угле (.50%-на  влажность) и 100 мл смеси воды с этанолом в соотношении 1:1 совмещают,

)5 сме.сь подвергают гидрогенизации под избыточным давлением 45 фунт/дюйм 3,16 кг/см водорода (4 атм) в тече- ние 2 ч, причем по истечении этого промежутка времени тонкослойный хро20 матографический анализ на силикагеле (с использованием смеси толуол:метил- этикетон:уксусна  кислота в соотно- шении 5:2;1 в качестве элюента) показывает отсутствие более высокопод25 вижного хлорамина (Rf -0,8) в 6-фтор- 4-хроманоне (Rf - 0,7). Реакционную смесь разбавл ют 100 мл йетанола, что вызывает полное растворение твердого материала, кроме катализатора, ката30 лизатор удал ют вакуумным фильтрованием на слое диатомовой земли и фильтрат выпаривают в вакууме до остаточного объема 50 мл (на вод ной бане при 45°), охлаждают до 5°С, гранулируют в течение 15 мин и фильтруют с получением 2,65 г очищенного целевого продукта с температурой плавлени  108-1 12°С.

Пример 4. Сорбинил через

его (-)-2-амино-норпинановую и хининовую соли.

25 г (0,106 моль) рацемического 6 фторспиро:(4Н-1-бензопиран-4,4 - -имидазолидин)-2 ,5 -диона сус пендируют в 250 мл изопропанола и 100 мл метанола и нагревают до температуры кипени . Затем в гор чую суспензию в течение 16 мин добавл ют раствор 14,73 г (0,106 моль) (-)-250 амкно-2-норпинана в 150 мл метанола. После добавлени  приблизительно 75 мл aj-friHOBoro раствора достигаетс  полное растворение,Этот раствор в течение некоторого промежутка времени в.ы55 держивают при температуре кипени ,i а затем постепенно охлажда:от до 0-5 С. Образовавшуюс  суспензию гра нулируют 2 ч и путем фильтровани 

35

с использованием 25 мл смеси изопро- памола с метанолом в соотношении 1 : 1 дл  промывки и сушки при 4(У°С в вакууме получают 18,71 г ()2-амипо -2 норпинановой соли сорбинилового энантиомера с температурой плавлени  70 87°С-, (альфа)д -24,3° (с -1,, метанол)о Выход продукта ,

Объединенный маточный раствор и промывна  жидкость (515 мл), содер- жашие прежде всего (-)-2 амино-2-- -норпинановую соль сорбинила Центрируют в вакууме до остаточного об7:1ема 250 мл и разбавл ют 512 мл этилацетата и 256 мл 1 н сол ной кислоты Органический слой отдел ют, промывают 256 мл свежей поппии 1 н, сол ной кислотЫр 256 мл воды и 256 м рассола, высушивают над сульфатом магни ,, выпаривают до остаточного объема 100 мл в вакууме, а остаточны этилацетат вытесн ют 3 порци ми по too мл гексана до остаточного объема 75 мл. Образовавшуюс  суспензию гранулируют в течение 2 ч, фильтруют и сушат в вакууме при 40 Сj в результате чего получают 1 1 ,56 г сырого сорбинила с температурой плав™ Ленин 225- 237 С;, (альфа)д +28,5®, Выход со стадии - 92,5%,

И ,4 г (48,4 ммоль) сырого сорбинила суспендируют в 137 мл изопропа- нола и нагревают .до температуры кипени , В течение 7 мин в -нее до бавл ют раствор 18,3 г (48,4 ммоль) тригидрата хинина в 34,3 мл метанола в результате чего образуетс  прозрачный раствор, затем кип чение с обратным холодильником продолжают в течение 5 мин. Далее раствор медленно охлаждают до 0-5°Ср гранулируют в течение 2ч, фильтруют и сушат твердый материал при . в результате чего получают 16,05 г хининовой соли сорбинила с температурой плавлени  113-122°С (с разложением); (альфа)д -70j4. Выход со стадии 77,9%,

При осуществлении необ зательной стадии 15,96 г хининовой соли сорбинила перекристаллизовьшают растворением в 79,8 мл изопропанола при температуре кипени , концентрируют раствор до остаточного объема 44 мл медленно охлаждают до комнатной

ВНИИПИ Заказ 308/6 Тираж 379 Подписное Филиал ПГШ Патент. г,УжгороДэ ул.Проектна , 4

температуры, разбавл ют 20 мл изо- пропанола,, охлшкдают до С; гра- |нулируют 2 ч; фильтруют и с1,тпат вердый материал при 40 С в вакууме . 3 результате чего получают 14,38 г целевого продукта с температурой плавлени  110j5 122 С (с разложени ем)| (альфа) -71,0° С (с - , метанол), Выход со стадии 90%

14,, 1 г (255 ммоль) хининовой соли сорбинила распредел ют мелдз,у 350 MJI этилацетата и 175 мл 1 н сол ной кислоты, Этилацетатный слой отдел ют, промывают 175 мл. свежей

порции 1 н.сол ной кислоты, 175 -мл воды и 175 М.П рассола, сушат над сульфатом магни , выпаривают до остаточного объема 25 мл в вакууме, вытесн ют растворитель 3 порци ми

по 50 мл этилацетата с остаточным объемом 20 мл5 охлаждают Ср гранулируют в течение 2 ч и сорби- НИЛ выдел ют фильтрованием 4,72 г сорбинила с температурой плавлени 

241-246°С (альфа) - 1, метанол), Выход со стадии 80%, Общий выход 3951%,

Пример 5, Сорбинил через его (-1-)3-аминомети.лпинановую и

хининовую соли.

Путем замены (-)3 аминометилпи- нана на первой стадии процесса примера 1 тем же самым количеством (-1-)- 3-аминометилпинангидрохлорида можно

выделить в таком же количестве сырую ()-3--аминометилпинановую соль энан- тиомера сорбинила, обладающую той же температурой плавлени  и аналогичным углом ойтического вращени , однако.

знак вращени  оказываетс  противоположным , Анштогично методикам примера 2 объединенные маточный раствор и промывную жидкость, которые содержат концентрат (+)-3 аминометилпинановой

соли сорбинила, подвергают обработке с получением частично вьщеленного концентрата сорбинила после чего подверга от конверсии в хининовую соль сор 1с ила и затем в сорбинил.

.

Данные способы позвол ют упростить процесс за счет исключени  большого объема растворител  и высокотоксич- него бруцина в качестве раздел ющего

агента.

Claims (2)

1. Способ получения сорбинила из раствора рацемического гидантоина в низшем алканоле при кипячении с последующей кристаллизацией, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве низшего алканола используют смесь метанола и изопропанола в объемном соотношении 1:1:1, процесс проводят в присутствии(-) -3-аминометилпинанаи полученную (-)-3-аминометиппинановую соль сорбинила растворяют в смеси метанола с изопропанолом, взятых в объемном соотношении 1:1, при кипя чении с последующим охлаждением реакционной смеси,

2, Способ получения,сорбинила из раствора рацемического гидантоина в низшем алканоле при кипячении с по—· следующей обработкой реакционной смеси этилацетатом в присутствии соляной кислоты, отлича.ющийс я тем, что, с целью упрощения процесса в качестве низшего алканола) используют метанол и пропанол в объемном соотношении 1:1, процесс проводят в присутствии (~)-2-амино-2-норпинана или (+)-3-аминометилпинана и полученную (+)-3-аминометилпинано- ® вую или (-)-2-амино-2-норпинановую соль энантиомера сорбинила после обработки соляной кислотой в среде зтилацетата выделяют концентрировани ем и сушкой и полученный сырой сорби- S нил обрабатывают хинином в среде изо— ; пропанола и метанола, взятых в объемном соотношении 4:1, при кипячении с последующим охлаждением полуденного раствора до 0-5 С, перекристаллизацией хининовой соли сорбинила из изопропанола при кипячении и переводят ее в сорбинил действием соляной кислоты в этилацетате.