SU1240358A3

SU1240358A3 - Способ регенерации очищенного 6-фтор-4-хроманона

Info

Publication number: SU1240358A3
Application number: SU843757904A
Authority: SU
Inventors: Венделл Кью Беркели (Младший); Дитрих Хаммен Филип; Сарджент Массетт Стефен; Милдс Мур Бернард; Джон Сиско Роберт
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1982-11-10
Filing date: 1984-07-02
Publication date: 1986-06-23
Also published as: HK99587A; DE3362952D1; IE56257B1; EP0111387B1; MY8700730A; BG45387A3; PH18265A; EP0111387A1; HUT36110A; CA1181754A; PL142777B1; IE832620L; HU191160B; US4431828A; PL250370A1; SG69887G

Description

I -

Изобретение относитс к новому способу регенерации очищенного 6- фтор-4-хромэнона, который находит . применение.в .синтезе сорбннила в качестве исходного продукта, которьй используетс дл предотвращени или. снижени хронических осложнений диабета . .

Цель изобретени - новый способ регенерации очищенного 6-фtop-4-xpo- мад1она, который позвол ет утилизировать отходы синтеза сорбинила и при этом повысить выход сорбинила.

Л р и м е р 1. Сорбинил через его (г)-3-аминомётилпинановую соль.

9,5 г (46,6 моль) (-)-З-аминоме- тилпинангидридхлррида, 186 мл этил- ацетата и 93 мл 1 и.гидрата окиси натри подвергают интенсивному,пере- мепмванию в течение 10 мин. Органический слой отдел ют, промывают 93 мл воды, сушат; над сульфа -рм магни и вьшаривают с получением 75,5г 99%-н.ый выход (-)-З-аминомбтилпина- нового свободнрго. основани в виде маслоподобного продукта; и- - -54,85 (с - TV в метаноле)., кото- рый- далее раствор ют в 20 мл метанола . .. . . .

10,0 г (42,Зммо ь) рацемического 6-фторспиро 4Н-1-бе нзопиран-4,4 -ими дазолин -2 , 5 -диона раствор ют в 214 МП 2-пропанола и 194 мл метанола выдер вают при температуре кипени е обратным холодильником и добавл ют в этот раствор ук Рэанный раствор амина , в результате чего при температуре кипени с обратным хблодильником (71 С) получают прозрачньй раствор. Этот раствор далее медленно охлаждают (кристаллизаци началась при температуре 27°С) и подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 6 ч. В результате- фильтровани и сушки, .в ..вакууме при 40 С получают 6,81 г сьфого (-Х- З-аминоМетил- пинановой соли сорбинила с температурой плавлени 127,5-196 С (с разложением ) (д -8,2° (с -1, в метаноле ). Выход продукта со стадии 79,6%. :Полученный из,него маточньй раствор выпаривают досуха с получением сырой (-)-З-аминометилпинановой соли энан- тиометра сорбинила причем главным загр знителем вл етс (-)-З-амино- метилпинанрва соль сорбинила.

6,7 сьфой сорбиниловой СО.ПИ раствор ют при температуре кипени в

240358 .

80,4 мл смеси метанола с изопропано- лом в соотношении 1:1, медленно охлаждают до комнатной температуры и образовавшийс твердьй материал гра- 5 нулируют в течение 2 ч. Очищенную . соль вьздел ют фильтрованием с использованием 4 мл смеси метанола с йзо- пропанолом в соотношении 1:1 дл про

мывки, после чего сушат в вакууме при 40 С с получением 4,42 г продукта с температурой плавлени 119- 208°С (с разложением); oi +3,9 (с -1, В;метаноле). Вьосод со стадии

66%. . ......- .

4,33 г (10,7 ммоль) очищенной соли распредел ют между 107,5 мл этилаце- тата и 53,8 мл 1 н.сол ной кислоты. Органический слбй отдел ют, промывают 54 мл 1 н.сол ной кислотой, 5 мл воды и -54 МП рассола, сушат над сульфатом маг-ни , фильтруют, выпаривают в вакууме с получением суспензии, промьтают 3 порци ми, по 50 мл этил- ацетата до конечного объема 12 мл, гранулируют в течение 3 ч, фильтру- ют и сушат.в вакууме при 40°С с получением 2,18 г сорбинила с темпера- турой плавлени 234-242 0; ы

-+51,2(с -1, метанол) 4 Выход со стадии 86,2%. По другому варианту

высушенньй органический слой подвергают экстракционной обработке эквивалентным крличеством 1 н.раствора гидрата окиси натри . Экстракт отдел ют и сушат вымораживанием с полу-- чением натр 1евой соли сорбинила.

Водные соли после вьщелени сор-, бинила объедин ют (226 мл) со 11.3 мл дихлорметана и величину.рН зшдкости довод т до 10,0 добавлением 25%-ного

гидрата окиси натри . Водный -слой отдел ют и подвергают экс.тракцион.ной обработке 55 мл свежей порции дихлорметана . Дихлорметановые слои объеди- н ют, ньшаривают в вакууме до остаточного объема 60 мл, промьшают 30 мл воды, сушат над сульфатом магни и вьтаривают с вьщелением 1,58 г (-)-З-аминометилпйнана в виде масло- подобного продукта; oi -55,5° (с -1, метанол).

Сррбинил подвергают дальнейшей очистке растворением в 20 мл гор чего этанола, концентрируют.до половины объема и гранулируют в течение 4 ч при комнатной температуре. Очищенный сорбинил вьщел ют фильтрованием и сушат при 40 С в вакууме с

3

получением 1,82 г продукта с температурой плавлени 234-24 1, 5 С; о +53,1. Выход со стадии 91%. Общий выход 41,2%.

По той же технологии .экстрагировани сырую.(-)-З-аминометилпинано-. вую соль энантиометра сорбинила подвергают конверсии в (-)-З-аминоме- тилп нан, приемлемьй дл рециркул ции , и энантиомер сорбинила, загр зненный рацематом.

П р и м е р 2. Сьфой 6-фтор-4- хроманон из сорбинилового энантио- мера и рацемата.

100 г (0,432 ммоль) левовращак це- го (R-) и/или рацемического (PS-)- 6-фторспирЬ-(хроман-4,4 -имидазоли- дин)-2 , 5 -диона суспендируют в 750 МП воды. Затем в суспензию добавл ют 267,0 г (0,846 моль) октагид- рата окиси бари и образовавшую- .с жидкую сусггензию подвергают кип чению с обратным холодильником в т.ечение 48 ч. Образовавшуюс густую суспензию охлаждают до 60-65°С и добавл ют в нее 100 г (0,876 моль) карбоната аммони Затем шпам перемешивают в течение 30 мин и фильтруют при 50-55 С с использованием 300 мл теплой воды дл промьшки собранных неорганических солей. Объединенные фильтрат и про- мьюную жидкость подкисл ют сол ной кислотой, довед величину рН от 8,5 до 4,5-5,0. В подкисленный раствор отдельными порци ми в течение 5 ч через 30-45 минутные-интервалы добавл ют 57,0 (0,427 моль) N-хлорсук- цинимида. Образовавшуюс суспензию перемешивают в течение 17ч при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч при 15 с. Образовавшийс твердый продукт вьщел ют фильтрованием , раствор ют в дихлорметане, обрабатывают раствор активированным углем и дихпорметан замен ют гекса- ном до температуры кипени 68-69 с и конечного объема 400-500 мл, причем в процессе такого замещени происходит кристаллизаци . После охлаждени и выщелачивани в течение 1 ч при 20-25°С очищенный целевой продукт , вьщел ют фильтрованием, 50,2-г причем физические свойства продукта идентичны физическим свойствам известного материала.

Целевой продукт, полученный таким путем,,в качестве примеси содержит

3584. .

6-фтор-4-хлориминохроман, который вли ет на дальнейшее использование продукта в процессе синтезд дополнительного сорбинила. Упом нутую примесь удал ют (после конверсии в целевой 6-фтор 2 -хроманон) .

П р и м е р 3. Очистка сырого 6- фтор-4-хроманона гидрогенизацией. Хроманон, содержащий в качестве

примеси 5,0 г 6-фтор-4-хлориминохро- манона 0,25 г 5%-ного паллади на угле .(50%-на влажность) и 100 мп смеси воды с этанолом в соотношении 1:1 смешивают и смесь подвергают гидрогенизации под избыточным давлением . 45 фунтов/кв.дюйм, 3,16 кг/кв.см, 4 атм водорода в течение 2 ч, причем по истечении этого промежутка времени толкослойный хроматографический

анализ на силикагеле (с использованием смеси толуол: метилэтилкетон: уксусна кислота в соотношении 5:2:1 в качестве элюента) показывает отсутствие более высокоподвижного

хлорамина (Rf-0,8) в 6-фтор-4-хро-. манона (Rf-0,7). Реакционную смесь разбавл ют 100 мл метанола (что вызвало полное растворение твердого материала , кроме катализатора), катализатор удал ют .вакуумным фильтрованием на слое диатомовой земли и фильтрат выпаривают в вакууме до остаточного объема 50 ь№ (на вод ной бане при 45°С), охлаждают до ,

гранулируют в течение 15 мин и фильтруют с получением 2,65 г очищенного продукта с температурой плавлени 108-112 с, причем данные тонкослойного анализа приведены выше. ,

П р и м е р 4. :К5-4-Амино-6-фтор-; хроман-4-карбонова кислота,Перемешиваемую суспензию 78 г (0,33 моль) К8-6-фт6рспиро (хроман4 ,4 -имидазолидин)-2 , 5 -диона и , 208,3 г (0,66 MOJjb) октагидрата гидрата окис.и бари в 585 мл воды медленно нагревают до температуры кипенид (в течение 3 ч) и кип т т с обратньм холодильником в -Течение 16 ч. Затем эту суспензию охлаждают до 80 С и в виде отдельных порций в течение 5 мин в нее добавл ют 78 г порошкообразного карбоната аммони . Отмечают умеренное пенообразование. После перемешивани в течение 1,5 ч при 80°G смесь охлалухают до 60 С и фильтруют через диатомовую землю с использованием дл промывки двух

порций по 100 мл гор чей воды. Объединенный фильтрат и промьшные жид-. кости подвергают упариванию до объема 200 МП и рставл ют сто ть на j ночь. Затем добавл ют 600 мл 2-пропа- нола и смесь вьф;ерживают при 70 С дл растворени вьтавших в осадок твердых материалов. Гор чий раствор обрабатьтают активированным углем, ю фильтруют через диатомовую землю и промывают гор чей смесью воды с 2- пропанолом в соотношении 1:1. Объединенные фильтрат и промывную жидкость упаривают до остаточного объ- is ема 200 №i и воду вытесн ют 3 порци ми по мл свежего 2-пропанола. Приготовленную густую суспензию разбавл ют 200 мл дополнительного 2- пропанола, охлаждают до 5°С, грану- 20 лируют в течение 0,5 ч, фильтруют и сушат на воздухе с получением указанного в названии примера продукта в количестве 63,6 г (выход - 91,2%)., температура плавлени которого сое- 25 тавл ет 252- 53 с (с разложением).

., П р им е р 5. RS-6-Фтор-уреидохроман-4-карбокова кислота.

А. 21,1: г (0,1 моль) RS-4-амино- 6-фторхроман-4-карбоновой кислоты суспендируют в 250 мл воды. В виде отдельных порций в течение 2,5 мин добавл ют 16,2 г (0,2 моль) KOCN.

После.почти полного растворени перемешивают в течение 2.2 ч при , 35 причем в течение этого срока величина рН смеси увеличилась с 6,8 до 9,1 и процесс растворени завершилс . В

течение 1 ч добавл ют 19,0 мп кон- центр ированной сол ной кислоты, под- держива температуру раствора в интервале 25-29 С. Образовавшуюс суспензию гранулируют в течение 1 ч при величине рН 3,2-3,5, фильтрованием с использованием 150 мл воды дл промывки вьздеп |от целевой продукт, который затем частично сушат на воздухе , после чего в течение 18 ч при 50-55 С его сушат в вакууме с получением 20,0 г материала (79%-ный выход).

Б. Исход ньй имид аз ОЛИ н (47,2 г,

0,2 моль) и 28 г (0,7 моль) рованнрго гидрата окиси натри сме-.. шивают в 600 мл воды и вьщерживают 55 при температуре кипени с обратным холодильником в течение 40 ч. Реакци- онную смесь охлаждают до 24 С и вели

чину рН понижают с .11,8 до 5,0 добав лением 6 н.сол ной кислоты. При величине рН ниже 8 отмечают вьщеление га за. После перемешивани суспензии в течение 20 мин при величине рН 5 в течение 2 мин в нее добавл ют 32,5 г (0,4 моль) KOCN, смесь перемешивают в течение еще 20 ч и фильтрованием с использованием 50 мл воды дл промывки вьщел ют небольшое количество твердого материала. Величину .рН объединенных фильтрата и промЫвной жидкости довод т с 8,5 до 4,0 добавлением 6 н.сОЛЯной кислоты. Вьтавший в осадок продукт вьщел ют фильтрованием , промывают теплой водой и сушат на воздухе с получением 39,7 г (78%-ный выход) вещества, температура плавлени которого составл ет 199°С (с разложением).

Стадию гидролиза с использованием гидрата окиси натри осуществл ют при 11.8° С и избыточном давлении 27 фунтов/кв.дюйм, 1,9 атм в течение 18 ч. В результате последующей реакции с KOCN и вьзделени аналогично изложенному получают 38,8 г целевого продукта (выход 76,4%) с температурой плавлени 199-200 с (с разложением ) . . .,Вместо гидрата окиси, натри используют 26,4 г (0,4 моль) 85%-ного гидрата окиси кали и кип чение с обратным холодильником пр овод т в течение 22 ч. В результате реакции с KOCN и вьщелени аналогично изложенному получают 36,8 г (выход 72,4%) целевого продукта с температурой плавлени 198-199 0 (с разложением).

Пример 6. D-(+)-(1- Фeнeтил)- aммoний-3-6-фтор-4-уреидохроман-4- карбоксилат. .

10,0 г (39,4 моль) Е8-6-фтор-4- уреидохроман-4-карбоновой кислоты суспендируют в 400 мл метанола при 45+5°С в течение,1 ч. В течение 4 мин в образовавшуюс жидкую суспензию добавл ют 4,87 г (40,1 моль) D-(+)-. (1-фенетил)амина в 45 мп метанола, в результате чего.получают раствор. Затем баню удал ют, смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, ее гранулируют в течение 16 ч и сырой целевой продукт выдел ют фильтрованием , после чего его сушат на воздухе при с получением 6,4 г (выход 86,6%) вещества с температурой

плавлени 206-210°С +54,3° (с - 0,3 метанол). 6 г сьфого целевого продукта суспендируют в 180 мЛ метанола при 4 О-5 О с в течение 1 ч,

. лаждают суспензию до комнатной тем- пературы, гранулируют в течение 3 ч,. фильтруют и.сушат на воздухе, в ре- зультате чего получаютл4,4 г очищенного -целевого продукта, с температу- 10 рой плавлени 214-216°с ы д +69° Г

(с - 0,3 метанол), -степень рекупера-- дай 73,3%, общий выход 63,5%.

Маточный раствор сьфого целевого продукта вьшаривают с получением, сме- 15 си,содержащей D-(+)-(}- енетил)-аммо- ний-Е-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбо- , . ксилат совместно с целевым продуктом 8,3 г, температура плавлени 198- 200 с сс -35,4°(с - 0,5 метанол), 20 приемлемой дл возврата в 6-фтop-4- xpoмaнoн. По одному варианту эту

смесь распредел ют между этилацета- том и водой, вначале довед -величину рН до -10. Этилацетатный слой отдел - 25 ют и оптически активный амин рекупе- ,. рируют выпариванием. Затем величину рН водной фазы довод т до 1-2 добавлением сол ной кислоты и подвергают экстракционной обработке свежей пор- 30 цией этилацетата. Органическую фазу промьюают дополнительными небольшими порци ми воды, сушат над сульфатом магни и выпаривают с получением смеси R- и К8-6-фтор-4-уреидохроман- 5 4-карбоновой кислоты.

, Пример 7.Сорбинил.П-(+)-(1- -фенетил)- амм9НИй-8-фтор-4-уреидохро- ман-4-карбоксилат (4,3 г, 11 моль) суспендируют в 30 мл лед ной уксуснойкислоты при в течение 2 ч, причем раствор образуетс по истечении первых 15 мин. Далее раствор охлаждают до 60 С и упаривают до остаточного объема 10 МП. В остаток добавл ют 21,5 Мл воды, нагревают до , в результате величина рЙ образовавшейс суспензии составл ет 3,5. По истечении 5 мин величину рН довод т - до 4,5 добавлением 4 мп 4 н.гидрата окиси натри (при этом температура составл ет 28 С) и смесь в течение 30 мин охлаждают до 20°С. В резуль- тате фильтровани получают кепосред-. ственно 2,35 г (выход 90,3%) относи- S5 тельно чистого сорбинила с температурой плавлени 238-241 СМ (с - 1, метанол). Этот сорбинил очищают растворением ,2,2 г продукта в . 27,4 мл кип щег о ацетона, осв.етЛе- нием путем гор чего фильтровани и упарив.анием .маточного раствора до . . остаточного .объема +3 мп. Образовав- пшйс шлам дважды медленно разбавл ют 17,2 МП гексана и упаривают до ; остаточного объема 13 мл, В результате фильтровани и сушки на воздухе получают 1,924 г (выход 87,5%). очищенного сорбинила с температурой : плавлени 239,5-242,5°C, +54,5 . (с - 1, метанол).

56,2 г относительно чистого .сорбинила с температурой плавлени 237- ,( +52,3(с-1, метанол), полученного аналогичным путем с выходом 89,8% из )-(+)-1-(фенетил) аммоний-8-6-фтор-4-уреидохроманон- 4-карбоксш1ата раствор ют в 700 мп кип щего ацетона, осветл ют фильтрованием раствор и упаривают его до остаточного объема 300 мп. В этот остаток постепенно добавл ют 400 мл гексана и смесь вновь упаривают до . остаточного объема 300 мп. Операции добавлени гексана и последующего упаривани повтор ют, в результате чего после вакуумной сушки при в течение 18 ч получают 54,9 г (вы- хОд 97,7%) целевого продукта с температурой плавлени 236г241 С,у 53,4°(с - 1, метанол)-.

П р и м е р 8. Ъ-(-)-Эфедринова соль 5-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбо- нова кислота.

А. 36,6 г (0,14 моль) б-фтор-4хроманОн суспендируют в 1,07 л ацетона , перемешивают суспензию при температуре кипени с обратным холодильником в течение 30 мин и охлажда вт ее до . В виде одной порции, в нее добавл ют 24,4 г (0,148 моль) (L-)- эфедрина. Шлам становитс более жидким и образуетс почти раствор. По истечении менее 2 мин вьщержки

при начинаетс быстра кристализации . Затем суспензию кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают ее до, 40 С и фильтрозанием вьщел ют. сахароподобные кристаллы 6,1 г целевого продукта с темпераурой плавлени 204 С (с разложеий- eM) +37,0 (с-1, метанОл).

Из матОчНого раствора при комнатной температуре получают вторз ю пор 1Щ,t,3 г твердого материала с температурой nnsBJjeHHH 180-185 0 (с разложением ) ;{oQ О (с-1, метанол).

В результате концентрировани маточного раствора получают 32,9 г 5 пеноподобного твердого материала с температзфой плавлени 72-90 С (с разложением) ;И -55,(с-1, нол).

Первую порцию твердого материала 10 (25 г) вновь суспендируют в 250 мл кип щего (с обратным холодильником) ацетона и после охлаждени до температуры получают 24 г продукта с температурой плавлени 205 С (с раз- 15 ложением) +38,2 (с - 1, метанол ) . В результате выпаривани маточного раствора досуха получают 1,2 г продукта с температурой плавлени ЭО-ИО С (с разложением) ;М 20 +34,4(с - 1,метанол).

Однажды суспендированные 13 г твердого материала вновь суспендируют в 260 мл кип щего с обратным холодильником ацетона, после чего 25 суспензию охлаждают до -температуры и вьщел ют 11,7 г продукта; ot +39,3 (с - 1, метанол). В результате вьтаривани маточного раствора получают дополнительно 1,1 г 30 твердого материала.

Б. 6-Фтор-4-хроманон (100 г) перемешивают при температуре кипени с обратным холодильником (65 С) в 374 мл метанола в течение 30 мцн, ,. после чего смесь охлаждают до температуры 59°С. Затем добавл ют 7,42 мл воды и 68 г L-(-)-эфедрина, в резуль- тате чего происходит бурное вьшадение осадка. Суспензию кип т т с обратным холодильником () .в течение 45 мин охлаждают до 27°С и в результате фильтровани непосредственно вьщел - ют 70,4 г высокочистого целевого про-. дукта,Мр +44,36(с - 1,04 в мета- 45 ноле). Фильтрат выпаривают с получением , сырой диастереомерной соли, L (-)-эфедрин-К-6-фтор-4-уреидохромал- 4-карбоксилата, 116,3 г.

П р и м е . R- и RS-6 -фтор-4- ° уреидохроман-4-карбонова кислота.

А. Рекуперованный В-(+)-(1-фенет- тил)-аммоний-К-6-фтор-4-уреидохроман- 4-карбоксшгат (32,3 г), содержао ий также небольшое количество соответ- 55 ствук цей В-аммоний-Б-карбоксилатной соли, смешивают с 215 мл 1 н.сол ной кислоты и перемешивают при 16-23 С

в течение 21 ч. Целевой продукт вьщел ют фильтрованием с получением ;20,6 г (94%-ньм выход) вещества с температурой плавлени 195-198°С (с разложением).

Б. Колонку-, содержащую 50 мл ранее использованной ионообменной смолы (Амберлит . 1 RA 900), медленно промывают последовательно 250 нп деминерализованной воды, 250 мл 1 н.гидрат окиси натри , 250 мл воды, продутой азотом, и 250 мл метанола, продутого азотом. В эту колонку далее помещают 10 г сырой энантиомерной соли в 50мл метанола, элюируют дополнительными 100 мл метанЬла и элюат вьтаривают в вакууме с получением 0,0199 моль ввделённого эфедрина, как установили титрометрическим испытанием с использованием 0,1 н.раствора хлористого водорода в метаноле. Затем содержимое колонки элюируют 150 мл метанола , содержащего 4,4 г сухого хлористого водорода и наконец 150 мл свежего метанола. Эти последние элюаты в метаноле, содержащем хлористый водород , и.-просто в метаноле объедин ют и выпаривают в вакууме с получением 5,86 г энантиомерной (R) и рацемической (К5)-6-фтор-4-уреидохроман- 4-карбоновой кислоты.

Пример 10. Сырой б-фтор-4- хроманон из R и RS-6-фтop-4-ypeидo- хроман-4-карбоновой кислоты.

100 г R и КЗ-6-фтор-4-уреидохро- ман-4-кар&оновой кислоты суспендируют в 475 мл воды. В суспензию добавл ют 32 г 50%-ного гидрата.ойиси. натри , в результате чего достигаетс неполное растворение. Эту смесь выдерживают в течение 40 мин при температуре кипени XI00 С с обратным холодильником), благодар чему достигнуто полное растворение. Кип чение с обратным холодильником продолжают в течение 18 ч, а затем смесь охлаждают. Величина рН 9,6; тонкослойный хроматографический анализ показал неполноту реакции. Величину рН повышают до 12,0 добавлением 13,8 г 50%-ного раствора гидрата окиси натри и смесь вновь вьздержи-. вают при температуре кипени в течение 2,5 ч с обратным холодильником; по истечении этого промежутка времени тонкослойньй хроматографический анализ на силикагеле (смесь толуола

с метилэтилкетоном и уксусной кислотой в соотношении 5:2:Г в качестве элюента) показал наличие только следов исходного материала Rf-0,5 при высокой концентрации промежуточного продукта, R и К5-6-фтор-4-аминохро- ман-4-карбоновой кислоты (Rf - 0,0). Реакционную смесь охлаждают до 20 С и, поддержива .температуру.на уровне ниже 30°С величину рН довод т до 4,5 добавлением концентрированной сол ной кислоты с.выделением осадка. В течение 15 мин добавл ют 53 г N-хлорсук- цинамида, поддержива температуру на уровне ниже 30°С и величину рН в интервале 4,0-4,5 одновременным до,бавлением 7 МЛ 50%-ного раствора гидрата окиси натри Реакционную смесь перемешивают в течение 1ч при температуре 25 с, причем, в течение этого промежутка времени величина рН составл ет 5,2 и .тЬнкослой- ный хроматографический анализ (в описанной системе) показал полную дон- версию промежуточной аминокислоты в продукты. Затем величину рН довод т до 9,6 добавлением приблизительно 27 мл 50%-ного раствора гидрата оки- с;и натри , подщелаченную суспензию гранулируют в течение 2 ч при 20 с и целевой пр.одукт вьщел ют фильтрованием (50,0 г); его температура плавлени составл ет.55-58 с (частичное расплавление) и 65-73 с (полное расплавление, но расплав не был прозрачным); тонкослойный хроматографический анализ (вышеуказанна система ) .показал наличие целевого про- дукта (Rf - 0,7), содержавше1 о 6- . фтор-4-хлориминохроман (Rf - 0,8).

При осуществлении предлагаемого способа используют В-(+)-(1-фенетил) аммоний- R-&-фтop-4-ypeидoxpoмaн-4- карбоксилат, содержащий небольшое количество соответствуиицего D-аммо-. ний-З-к рбоксилата. На начальной . стадии процесса соль распредел ют между 50%-ным раствором гидрата окиси натри равным объемом дихлорме- тана. Водную фазу промьшают 2 порци ми по 1/3 объема дихлорметана. Органические слои об ъедин ют и упаривают с получением 1)-(+)-(1-феиетил)-амина приемлемого дл рециркул ции. Водную

фазу пропускают через остальные стаВНИШШ Заказ 3416/60 Тираж 379

Произв.гполигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

, ю 15 20 25 зо

., -

5

дин данного способа с получением целевого продукта.

П р и м е р 11. 6-Фтор-4-хлорими- нохроман из R и RS-6-фтop-4-.ypeидoхромана .

Эксперимент повтор ют с использо-

ванием дес той доли количеств предыдущего примера, в результате чего в растворе гидрата окиси натри по- лучают промежуточную R и RS-6-фтор- 4-аминохроман-4-карбоновую кислоту. В этот раствор по капл м добавл ют 48,2 мл 15%-ного по абъему раствораги- похлорита натри ,температуру которого поддерживают в интервале, 20-3(fc. Эту смесь перемешивают в течение 3,5ч при 20-25 С;причем за этот промежуток времени тонкослойньй хроматографический анализ (система аналогична описанной в предыдущем примере) показал конверсию аминокислоты в практически чистый целево й продукт, с незначительными следами 6-фтор-4-хр6манона. Целевой продукт вь1дел ют фильтрованием (3,8 г). Дл указанной системы Rf 0,8. .

П р и м ер 12. 6-Фтор-4-хронан из хлоримина. . :

3,6 г 6-фтор-4-хлориминохромана и О,18.г (в пересчете на сухой вес) 5%-ной платнны на угле при 50%-ной влажности смешивают между собой ,в 72 МП смеСи метанола с водой в соот- ношении 9:1. Величину рН довод т до 2,0 добавлением концентрированной сол ной кислоты и смесь подвергают гидрогенизации под избьггочным давлением 40-50 фунтов/кв.дюйм, 2,8 - 3,2 кг/кв.см (3,7-4 атм) водорода в течение 2ч. Катализатор вьщел ют фильтрованием через слой диатомовой, земли. Тонкослойный хромат.ографичес-- кий анализ фильтрата (Rf - 0,7 в сис- теме, описанной.в предьодущих приме- . pax) показал наличие в нем только целевого продукта, легко вьщел емого выпариванием в вакууме. Выход 90%. Тонкослойный хроматографичесций анализ показал, что некоторое количество продукта удержалось на фильтровальном пироге из катализатора,при- чем это количество можно легко ввде- лить суспендированиеМ каталитического фильтровального пирога в метаноле , тогда целевой продукт ползгчают с количественным выходом.

Подйисное

Claims

СПОСОБ ^ГЕНЕРАЦИИ ОЧИЩЕННОГО 6-ФТ0Р-4-ХР0МАН0НА, отли чающийся тем, что отходы производства синтеза сорбинила - Rили смесьR- и ИЗ-фт<эрспиро(хроман-4,4-имидазолидин)—2 ,5 -диона,или R- или смесь R- и КБ-Ь-фтор-4-уреидохроман-

4-карбоновой кислоты или ее катионоактивной соли подвергают гидролизу в присутствии водного неорганическо- . го основания при кипячении с последующим подкислением реакционной среды до pH 4,5-5,0, полученную R-или смесь R- и Е5-амино-6-фтор-хроман-4карбоновой кислоты деструктируют действием хлорирующего агента в присутствии воды, а полученную смесь 6фтор-4-хроманона и б-фтор-4-хлорими- . нохроманона подвергают гидрогенизации в водно-органической среде над катализатором на основе благородного металла под давлением 2,8-3,2 кг/см² .

_№SU,„, 1240358 АЗ

1240358 2

80,4 мл смеси метанола с изопропанолом в соотношении 1:1, медленно охлаждают до комнатной температуры и образовавшийся твердый материал гранулируют в течение 2 ч . Очищенную . соль выделяют фильтрованием с использованием 4 мл смеси метанола с Изопропанолом в соотношении 1:1 для промывки, после’ чего сушат в вакууме при 40 С с получением »4,4'2 г продукта с температурой плавления 119208°С (с разложением) ; [kJ = +3,9 ^β(с -1, в метаноле). Выход со стадии ι