Przedmiotem wynalazku jest sposób odzyskiwa¬ nia oczyszczonego 6-fluorochromanonu-4, zwiazku posredniego stosowanego do wytwarzania sorbinilu, czyli S-6-fluorochromano-4-spiro-4'-imidazolidyno- dionu-2',5', zwanego równiez S-2,3-diwodoro-6-fluo- ro-4H-benzopirano-4-spiro-4'-imidazolidynodionem- -2',5'. Sorbinil jest bardzo skutecznym inhibitorem reduktazy aldozowej, wykazujacym cenna zdolnosc leczenia przewleklych powiklan, wystepujacych w cukrzycy (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 4130 714).Wytwarzanie sorbinilu droga rozdzialu na izo¬ mery optyczne RS-2,3-diwodoro-4H-benzopirano-4- -spiro-4'-imitiazolidynodionu-2',5' (racemicznego zwiazku odpowiadajacego sorbinilowi) lub pre- kursorowego kwasu 6-fluoro-4-ureidochromano-4- -karboksylowego prowadzi do otrzymania w co najmniej równowaznej ilosci niepozadanego enan- cjomeru sorbinilu lub jako prekursora, przy czym kazdy z nich jest zazwyczaj zanieczyszczony odpo¬ wiednim zwiazkiem racemicznym. Wydajnosc cale¬ go procesu znacznie wzrasta dzieki ponownej kon¬ wersji tych produktów ubocznych do zwiazku po¬ sredniego, 6-fluorochromanonu-4, który nastepnie zawraca sie do reakcji. Poza znacznym zwieksze¬ niem wydajnosci calego procesu unika sie klopo¬ tów zwiazanych z obecnoscia tych produktów ubocznych, powstajacych w ilosciach co najmniej równowaznych ilosci sorbinilu lub jego prekur¬ sora. 15 20 25 Sposób wedlug wynalazku mozna stosowac nie tylko do oryginalnego sposobu syntezy . sorbinilu, obejmujacego rozdzial mieszaniny racemieznej z uzyciem brucyny (opis patentowy Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 4130 714), ale równiez w niedawno odkrytych procesach.Schemat na rysunku przedstawia sekwencje reak¬ cji prowadzacych do wytwarzania sorbinilu, jak równiez ponowna konwersje produktów ubocznych do 6-fluorochromanonu-4.Sposób wedlug wynalazku odzyskiwania oczysz¬ czonego 6-fluorochromanonu-4 o wzorze 1 z pro¬ duktów ubocznych, którymi sa R- lub mieszanina R- i RS-6-fluorochromano-4-spiro-4'-imidazolidyno- dionu-2',5', odpowiednio o wzorze 7 lub o wzorach 7 i 3 lub ich soli kationowej, polega na. hydrolizie zwiazku wyjsciowego w obecnosci wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku baru, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, z wytworzeniem posrednie¬ go aminokwasu, którym jest kwas R- lub miesza¬ nina kwasów R- RS-4-amino-6-fluorochromano-4- -karboksylowego o wzorze 2, degradacji otrzyma¬ nego aminokwasu N-chlorosukcynimidem w zakwa¬ szonym roztworze wodnym, w temperaturze otocze¬ nia, z, wytworzeniem mieszaniny 6-fluorochroma- nonu-4 i 6-fluoro-4-chloroiminochromanu o wzorze 9 i uwodornieniu mieszaniny 6-fluorochromanonu-4 i 6-fluoro-4-chloroiminochromanu wobec katalizator ra palladowego w rozpuszczalniku wodnym lub wodno-organicznym, w temperaturze otoczenia, pod 142 777142 1 3 cisnieniem wodoru 0,98 • 105 — 0„98 • 10fl Pa, z wy¬ tworzeniem oczyszczonego 6-fluorochromanonu-4 o wzorze 1, który nastepnie zawraca sie w celu uzyskania dodatkowej ilosci sorbinilu.W przypadku odzyskiwania oczyszczonego 6-fluo- 5 rochromanonu-4 o wzorze 1 z produktów ubocz¬ nych, którymi sa kwas R- lub mieszanina kwasów R- i RSH6-fluoro-4-ureidochromano-4-karboksylo- wego, odpowiednio o wzorze 8 lub o wzorach 8 i 4 lub ich soli kationowej, sposób wedlug wynalazku 10 polega na hydrolizie zwiazku wyjsciowego w obec¬ nosci wodnego roztworu wodorotlenku sodu, w temperaturze wrzertia pod chlodnica zwrotna z wytworzeniem posredniego aminokwasu, kwasu R- lub mieszaniny jkwasów R- i RS-4-amino-6- 15 -fluorochromano-4-kdrboksylowego o wzorze 2, degradacji otrzymanego aminokwasu albo N-chlo- rosukcynimidem, w zakwaszonym roztworze wod¬ nym w temperaturze otoczenia, przy czym otrzy¬ muje sie mieszanine 6-fluorochromanonu-4 i 6- 20 -fluoro-4-chloroiminochromanu, albo podchlorynem sodowym, w zasadowym roztworze wodnym w temperaturze otoczenia, przy czym otrzymuje sie 6-fluoro-4-chloroiminochroman i uwodornieniu mieszaniny 6-fluorochromanonu-4 i 6-fluoro-4- * -chloroiminochromanu lub 6-fluoro-4-chloroimino- chromanu, otrzymanych w wyniku degradacji, w obecnosci katalizatora palladowego, w rozpuszczal¬ niku wodnym lub wodno-organicznym, w tempe¬ raturze otoczenia, pod cisnieniem wodoru 30 0,98 • 105 — 0,98 • 108 Pa, z wytworzeniem oczyszczo¬ nego 6-fluorochromanonu-4 o wzorze 1, który na¬ stepnie zawraca sie w celu otrzymania dodatko¬ wej ilosci sorbinilu.Termin „sól kationowa" obejmuje, nie stanowiac M przy tym ograniczenia, sole metali alkalicznych, na przyklad sodu i potasu, sole metali ziem alka¬ licznych, na przyklad wapnia i magnezu oraz sole z aminami, na przyklad z amoniakiem. Korzystne sa sole z czynnymi optycznie aminami, stosowane *° do rozdzialu mieszaniny racemicznej o wzorze 3 lub 4. Przy regenerowaniu 6-fluorochromanonu-4 ze zwiazku o wzorze 7 lub z mieszaniny zwiazków o wzorach 7 i 3 korzystne sa sole z brucyna (zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczo- tt nych Ameryki nr 4 130 714) lub tez sole z (—)-3- -aminometylopinanem, (+ j-3-aminometylopinanem, (—)-2-amino-2-norpinanem lub z chinina (zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 4 286 098). Sposród tych ostatnich najko- *° rzystniejszy jest (—)-3-aminometylopinan, ponie¬ waz w tym przypadku stosuje sie tylko jedna optycznie czynna amine, co ulatwia pózniej jej odzyskanie. Jesli 6-fluorochromanon-4 regeneruje sie ze zwiazku o wzorze 8 lub z mieszaniny zwiaz- w ków o wzorach 8 i 4, to najkorzystniej stosuje sTe sole z D-(+(—)l-fenetylo)-amina lub o L-(—)-efed- Jezeli do wytwarzania soli stosuje sie optycznie czynna amine, to korzystnie jest, zgodnie ze spo- * sobem wedlug wynalazku, regenerowac ja w eta¬ pie hydrolizy przez ekstrakcje wodnej mieszaniny reakcyjnej o odczynie zasadowym nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, obojet¬ nym w warunkach reakcji. Amine wydziela sie • 4 nastepnie z ekstraktu w zwykly sposób, na przy¬ klad przez odparowanie, wytracenie i/lub desty¬ lacje. W znaczeniu stosowanym w obecnym opisie, termin „rozpuszczalnik obojetny w warunkach reakcji" odnosi sie do rozpuszczalnika, który nie oddzialywuje wzajemnie z substancjami wyjscio¬ wymi, reagentami, produktami posrednimi ani z produktem w sposób prowadzacy do znaczacego obnizenia wydajnosci lub czystosci pozadanego produktu, w tym wypadku optycznie czynnej ami¬ ny oraz 6-fluorochromanonu-4, zawracanych w celu uzyskania dodatkowej ilosci sorbinilu.W sposobie wedlug wynalazku jako czynnik chlorujacy stosuje sie N-chlorosukcynimid lub podchloryn sodowy (równowazny Cl2 + NaOH).W przypadku, gdy jako czynnik chlorujacy stosuje sie N-chlorosukcynimid, korzystnie ustawia sie wartosc pH mieszaniny ^reakcyjnej otrzymanej w etapie hydrolizy na poziomie 4 — 5,5 i utrzymu¬ je w tym zakresie podczas etapu degradacji. Jezeli jako czynnik chlorujacy stosuje sie pochloryn so¬ dowy, to obnizanie wartosci pH w etapie hydro¬ lizy nie jest korzystne, poniewaz moze doprowa¬ dzic do uwolnienia z ukladu gazowego chloru w trakcie reakcji degradacji.W sposobie wedlug wynalazku wykorzystuje sie dotychczas niepozadane, a zarazem nieuniknione produkty uboczne, powstajace w trakcie syntezy sorbinilu, do wytwarzania dodatkowych jego ilosci.Jezeli sorbinil wytwarza sie przez rozdzial optyczny racemicznego (RS)-6-fluorochromano-4- -spiro-4'-imidazolidynodionu-2',5' o wzorze 3, czyli w postaci enancjomerycznej soli z optycznie czyn¬ na amina, na przyklad brucyna lub(—)-3-amino- metylopinanem, jak podano wyzej, to otrzymuje sie enancjomer sorbinilu R-6-fluorochromano-4- -spiro-4'-imidazolidynodion-2',5' o wzorze 7 z wy¬ dajnoscia co najmniej równa wydajnosci sorbinilu.Uboczny izomer R zazwyczaj odzyskuje sie po¬ czatkowo w postaci diastereoizomerycznej soli, która zwykle zawiera nieco soli sorbinilu. Odzys¬ kana sól diastereoizomeryczna moznst stosowac bezposrednio w rozwazanym etapie odzyskiwania, korzystnie równolegle z odzyskiwaniem optycznie czynnej aminy. Enancjomeryczna sól mozna ewen¬ tualnie przeprowadzic, na przyklad przez zawie¬ szanie w nadmiarze wodnego roztworu kwasu mi¬ neralnego lub przez elucje z odpowiedniej, zasa¬ dowej zywicy jonowymiennej i kontakt z kwasem, w postaci wolnego kwasu o wzorze 7, który zwy¬ kle zawiera ponadto pewna ilosc racematu o, wzo¬ rze 3. Zwiazek w postaci wolnego kwasu stosuje sie nastepnie w sposobie wedlug wynalazku.W przypadku, gdy sorbinil wytwarza sie przez rozdzial optyczny racemicznego kwasu (RS)-6-fluo- ru-4-ureidochromano-4-karboksylowego, ;. to izomer R- otrzymuje sie z wydajnoscia co najmniej rów¬ na wydajnosci izomeru S, który jeat prekursorem sorbinilu. Ponownie produkt uboczny zazwyczaj odzyskuje sie poczatkowo w postaci diastereoizo¬ merycznej soli, zawierajacej zwykle pewna ilosc soli izomeru S. Izomer R lub te mieszanine (a) stosuje sie bezposrednio w procesie, korzystnie równolegle z procesem odzyskiwania optycznie V142 777 czynnej aminy, (b) przeprowadza sie, przez zawie¬ szanie w kwasie mineralnym lub przez kontakt ko¬ lejno z zasadowa zywica jonowymienna L z kwa¬ sem, w postaci wolnego kwasu o wzorze 8, zanie¬ czyszczonego zwykle racematem o wzorze 4, sto¬ sowanego w procesie lub (c) przeksztalca sie w hy- dantoine o wzorze 7, to znaczy enancjomer sorbi- nilu, zazwyczaj zawierajacy racemat o wzorze 3, stosowany nastepnie w procesie..Pierwszym etapem procesu 'odzyskiwania pro¬ wadzonego sposobem wedlug wynalazku jest hy¬ droliza hydantoiny o wzorze 7, mieszaniny hydan- toiny o wzorze 7 i o wzorze 3, kwasu ureidowego o wzorze 8 lub mieszaniny kwasów ureidowycn o wzorach 8 i 4, lub ewentualnie ich soli kationo¬ wej, do kwasu R-4-amino-6-fluorochromano-4-kar- boksylowego, lub mieszaniny tego aminokwasu R- i racemicznego aminokwasu o wzorze 2. Hydro¬ lize te prowadzi sie w obecnosci wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku baru lub wodorotlenku sodu, przy czym jak wspomniano, jezeli substancja wyjsciowa jest hydantoina, to jako zasade stosuje sie Ba(OH)2, natomiast jezeli substancje wyjsciowa stanowi kwas ureidowy, to jako zasade stosuje sie NaOH.W kazdym przypadku hydrolize prowadzi sie przez ogrzanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna,, zwykle w zakre¬ sie 100—110°C, zaleznie od stezerna molowego roz¬ puszczonych substancji.W razie potrzeby aminokwas mozna odzyskiwac na przyklad przez ustawienie wartosci pH na war¬ tosc punktu izoelektrycznego (odczyn prawie obo¬ jetny) i saczenie lub ekstrakcje rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszajacym sie z woda. Korzy¬ stnie jednak aminokwas poddaje sie w nastepnym etapie chlorowaniu bez uprzedniego wydzielania.Jesli substancja wyjsciowa wprowadzana do za¬ sadowego etapu hydrolizy jest sól optycznie czyn¬ nej aminy, to amine zwykle odzyskuje sie w eta¬ pie hydrolizy przez ekstrakcje rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszajacym sie z woda, takim jak chlorek metylenu, chloroform, toluen lub octan etylu, korzystnie w temperaturze 25—50°C, czyli przed lub po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, korzystnie przed etapem ogrzewania w celu zminimalizowania reakcji ubocznych przebiegajacych z udzialem optycznie czynnej aminy.Drugim etapem procesu odzyskiwania jest chlo¬ rowanie posredniego aminokwasu z calkowita jego konwersja do mieszaniny 6-fluorochromanonu-2 i 6-fluoro-2-chloroiminochromanu o wzorze 9.Drugi etap przeprowadza sie zazwyczaj bezposred¬ nio w wodnym roztworze aminokwasu, uzyskanym w wyniku pierwszego etapu, ewentualnie kontro¬ lujac przy tym wartosc pH. W kazdym przypadku, nawet jesli przeprowadza sie reakcje z wyodreb¬ nionym aminokwasem, drugi etap, podobnie jak i pierwszy, prowadzi sie w srodowisku wodnym.Wysokosc temperatury nie jest decydujaca, na przyklad temperatura z zakresu 0—50°C jest wy¬ starczajaca. Dla wygody stosuje sie temperature rzedu pokojowej, na przyklad 17—27°C. Mieszany produkt wydziela sie z wodnego roztworu mie¬ szaniny reakcyjnej przez saczenie, korzystnie przy wysokich wartosciach pH, na przyklad 8,5—10,5.Stosunek ketonu do chloroiminy w mieszanino wytworzonej w drugim etapie zalezy od rodzaju uzytego srodka chlorujacego i od warunków reak- 5 cji chlorowania. W jednym zestawie korzystnych warunków reakcji stosuje sie N-chlorosukcynimid jako srodek chlorujacy, przy wartosci pH utrzy¬ mywanej pomiedzy 4 i 5,5, otrzymujac mieszanine z przewaga ketonu, zwlaszcza gdy nie wyodrebnia io sie aminokwasu i gdy wytwarza sie go z hydan¬ toiny, stosujac jako zasade wodorotlenek baru.Z drugiej strony, w innym zestawie korzystnych warunków reakcji, stosuje sie podchloryn sodu jako srodek chlorujacy, bez kontroli wartosci pH, 15 otrzymujac mieszanine z przewaga chloroiminy, zwlaszcza gdy nie wyodrebnia sie aminokwasu i gdy wytwarza sie go z kwasu ureidowego w ste¬ zonym, wodnym roztworze wodorotlenku sodo¬ wego. 20 Trzeci etap procesu odzyskiwania stanowi uwo¬ dornienie mieszaniny ketonu i chloroiminy o wzo¬ rze 9, przeprowadzone w warunkach hydrolitycz- nych (wodnych), zwykle z dodatkiem obojetnego w warunkach reakcji, mieszajacego sie z woda 28 rozpuszczalnika organicznego, w celu przynajmniej czesciowego rozpuszczenia tej mieszaniny, przy czym korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie metanol, dodawany zazwyczaj nie tyl¬ ko przed uwodornieniem, ale i po uwodornieniu 30 w celu umozliwienia oddzielenia oczyszczonego produktu od nierozpuszczalnego katalizatora.Uwodornienie prowadzi sie wobec katalizatora palladowego na nosniku lub bez. Przykladowe, od¬ powiednie nosniki katalizatora to wegiel, krzernion- 35 ka i siarczan baru. Mozna stosowac uprzednio wy¬ tworzone katalizatory lub tez wytwarzac je in situ droga uprzedniej redukcji odpowiedniej soli zwiaz¬ ku katalitycznego. Korzystnie jako katalizatory stosuje sie na przyklad 5% pallad na weglu lub 40 chlorek palladu. Najkorzystniejszym katalizatorem tego procesu jest pallad osadzony na weglu ze wzgledu na to, ze pozwala osiagnac calkowita kon¬ wersje chloroiminy w lagodnych warunkach.Temperatura nie jest czynnikiem decydujacym 45 o przebiegu procesu uwodornienia. Zwykle wy¬ starcza prowadzenie procesu w zakresie tempera¬ tur 0—100°C. Ze wzgledu na wygode korzystna jest temperatura pokojowa (17—27°C), poniewaz w tej temperaturze uwodornienie przebiega z wy- 50 starczajaca szybkoscia przy rozsadnym stezeniu katalizatora, a jednoczesnie unika sie kosztów zwiazanych z ogrzewaniem lub chlodzeniem.Równiez cisnienie nie jest czynnikiem decyduja¬ cym; zwykle stosuje sie cisnienie o wartosci z za- 55 kresu od ponizej cisnienia atmosferycznego do 107 Pa lub wyzej. Ze wzgledów aparaturowych ko¬ rzystne jest umiarkowane cisnienie rzedu 2 • 105 — 8 • 105 Pa.Odzyskany sposobem wedlug wynalazku 6-fluo-* 60 rochromanon-4 nadaje sie do ponownej konwersji w racemiczna hydantoine o wzorze 3 lub dalej do racemicznego ureidokwasu o wzorze 4.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przy¬ klady. Jezeli nie podano temperatury reakcji, $5 oznacza to, ze prowadzono ja w temperaturze po-142 777 kojowej. Jesli nie podano inaczej, to rozpuszczal¬ niki oddestylowano pod obnizonym cisnieniem.Przyklad I. A Surowy 6-fluorochromanon-4 z enencjomeru i racematu sorbkiilu Lewoskretny R- i/lub racernicziyr RS-6-fluoro- chromano-4-spJro-4'-imidazolidynodion-2',5' — (100 g, 0,423 mola) zawieszono w 750 ml H»0. Dodano Ba(OH)i • 8HfO (267,0 g, 0,846 mola) i otrzymana rzadka zawiesine ogrzewano w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin.Otrzymana gesta zawiesine ochlodzono do tempe¬ ratury W—65°C i dodano (NH4)CO, (100 g, 0,876 mola). Zawiesine mieszano w ciagu 30 minut i od¬ saczono w temperaturze 50—55°C, przemywajac wytracone sole nieorganiczne 300 ml cieplej wody.Przesacz i ciecz z przemywania polaczono, war¬ tosc pH doprowadzono z 8,5 do 4,5—5,0 dodatkiem kwasu solnego. Do zakwaszonego roztworu doda¬ wano porcjami N-chlorosukcynimid (57,0 g, 0,427 mola), w ciagu 5 godzin, z przerwami co 30—45 minut Wytworzona zawiesine mieszano w ciagu 17 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze 15°C. Osad od¬ saczono, rozpuszczono w CH2CI1 i zadano weglem aktywnym, a nastepnie CHsClf zastapiono heksa¬ nem, uzyskuja z na koncu temperature 68—69°C i objetosc 400—500 ml, w której przebiega krysta¬ lizacja. Po ochlodzeniu i pozostawieniu w ciagu 1 godziny w temperaturze 20»25°C odsaczono 50,2 g oczyszczonego zwiazku tytulowego, posiadajacego wlasciwosn fizyczne zgodne ze znanymi.Wytworzony w ten sposób zwiazek tytulowy jest zanieczyszczony 6-fluorochloroiminochromanem.Obecnosc tego zanieczyszczenia stanowi przeszkode w dalszym stosowaniu zwiazku tytulowego do wy¬ tworzenia dodatkowej ilosci sorbinilu. Zanieczysz¬ czenie to usuwa sie przez przeprowadzenie go w korzystny 6-fluorochromanon-4 nastepujacym spo¬ sobem podanym w czesci B.B. Oczyszczanie surowego 6-fluorochromanonu-4 poprzez uwodornienie Surowy 6-fluorochromanon-4, zawierajacy jako zanieczyszczenie 6-fluoro-4-chloroiminoehroman (5,0 g) polaczono z 5% Pd(C) w 50% zwilzony wo¬ da, 0,25 g (i mieszanina HfO^HgOH w stosunku 1:1 (100 ml) i calosc poddano uwodornianiu pod cisnieniem wodoru 4 • 105 Pa w ciagu 2 godzin po uplywie których badanie metoda tle na zelu krzemionkowym (z zastosowaniem mieszaniny to¬ luen : keton metylowoetylowy : kwas octowy w stosunku 5:2:1 jako eluenta) wykazalo nieobec¬ nosc szybciej wymywanej chloroiminy (Rt 0,8) w 6-fluorochromanonie-4 (Rt 0,7). Mieszanine reak¬ cyjna rozcienczono 100 ml metanolu (w celu cal¬ kowitego rozpuszczenia wszystkich osadów z wy¬ jatkiem katalizatora), katalizator odzyskano przez saczenie pod obnizonym cisnieniem przez warstwe ziemi okrzemkowej i przesacz odparowano pod obnizonym cisnieniem do objetosci 50 ml (z lazni wodnej o temperaturze 4B°C ochlodzono do tem¬ peratury 5°CV krystalizowano w cnagu 15 minut i przesaczono, otrzymujac oczyszczony zwiazek ty¬ tulowy, 2,615 g, temperatura topnienia 108—Jll2|tC, dane tlc, jak podano wylej.Przyklad II. Kwas R- i BS-6-fluoro-4~urei- dochrOmano-4-karboksyIowy Spestb A. R-6-Huoro-4-ureidochromano-4-karbo- ksylan D-(+H-fenetylo/amoniowy (zawierajacy 5 równiez w niewielkiej ilosci odpowiadajacy mu S-karboksylah D-amoniowy), 32,3 g, polaczono z 215 ml In HC1 i mieszano w temperaturze 16—23° w ciagu 21 godzin. Zwiazek tytulowy wy¬ dzielono przez saczenie w ilosci 20,6 g, wydajnosc w 94%, temperatura topnienia 195—1Q8°C (z rozkla¬ dem).Sposób B. Kolumne zawierajaca objetosc 50 ml poprzednio uzywanej zywicy jonowymiennej (Amberlite IRA 900) przemywano powoli kolejno 15 250 ml wody dejonizowanej, 250 ml In NaOH, 250 ml wody przeplukanej azotem i 250 ml meta¬ nolu przeplukanego azotem. Surowa enancjome- ryczna sól (10 g) w 50 ml metanolu umieszczono na kolumnie, wymyto dodatkowa porcja 10€ nil 20 metanolu i oddestylowano eluant pod obnizonym cisnieniem odzyskujac efedryne, 0,0199 mola, ozna¬ czona poprzez miareczkowanie Q,ln HC1 w meta¬ nolu. Nastepnie kolumne wymyto kolejno 150 ml metanolu zawierajacego 4,4 g suchego HC1 i 150 ml 25 swiezego metónolu. Metanol zawierajacy HC1 po¬ laczono z porcjami metanolu po wymywaniu ko¬ lumny i oddestylowano rozpuszczalnik pod obni¬ zonym cisnieniem* otrzymujac enancjórneryczny ft- i ra^emiczny kwas RS-6-fluoro-4-ureidochromano- 30 -4-karboksylowy w ilosci 5,86 g.A. Surowy 6-fluorochromanon-4 z kwasu R- i R6-6-fluoro-4-ureidochromano-4-karboksylowego Zwiazek tytulowy otrzymany sposobem A lub B podanym wyzej (100 g) zawieszono w 475 ml H«0.Dodano 32 g 50% NaOH, nie uzyskujac calkowitego rozpuszczenia. Mieszanine ogrzano w ciagu 40 mi¬ nut do temperatury 100°C pod chlodnica zwrotna, co doprowadzilo do calkowitego rozpuszczenia.Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia 40 pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin, a na¬ stepnie ochlodzono. Wartosc pH mieszaniny wy¬ nosila 9,6, a metoda tle stwierdzono, ze reakcja nie przebiegala do konca. Wartosc pH zwiekszono do 12,0 dodatkiem 13,8 g 50% NaOH i mieszanine 45 ponownie ogrzano^do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny. Po tym czasie analiza metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym ( przy uzyciu mieszaniny toluen : keton metylowo-etylowy : kwas w octowy w stosunku 5:2:1 jako eluenta) wykaza¬ la obecnosc jedynie sladowych ilosci substancji wyjsciowej Rt (0,5), przy wysokim poziomie zawar¬ tosci posrednich kwasów R- i RS-6-fluoro-4-ami- nochromano-4-karboksylowego (Rt 0,0). Mieszanine ** reakcyjna ochlodzono do temperatury 20°C i utrzy¬ mujac temperature ponizej 30°C ustawiono wartosc pH 4,5 dodatkiem stezonego HC1, obserwujac przy tym wypadanie osadu. W ciagu 16 minut dodano nastepnie N-chlorosukcynimid (53 g), otrzymujac • temperature ponizej 30°C i wartosc pH na pozio¬ mie 4,0—4,5 przez jednoczesne dodanie 7 ml 50% J*aOH. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu l godziny w temperaturze 25°C. Po uplywie tego czasu wartosc pH wynosila 5,2 i metoda chroma- •* tografii cienkowarstwowej stwierdzono calkowita142 777 10 przemiane posrednich aminokwasów w produkty.Wartosc pH ustawiono nastepnie na 9,6 dodajac okolo 27 ml 50% NaOH, zasadowa zawiesine kry¬ stalizowano w ciagu 2 godzin w temperaturze 20°'C, a nastepnie wydzielono zwiazek tytulowy przez saczenie, otrzymano 50,6 g, produktu o temperatu¬ rze topnienia 55—58°C (czesciowo), 67—75°C (cal¬ kowicie, ale ciecz po stopieniu nie jest przejrzy¬ sta); tle wykazala obecnosc tytulowego zwiazku (Rt 0,7) zawierajacego 6-fluoro-4-chloroiminochro- man (Rt 0,8).Ewentualnie jako substancje wyjsciowa w tym procesie mozna uzyc R-6-fluoro-4-ureidochromano- -4-karboksylan D-(+)-(l-fenylo/amoniowy). W po¬ czatkowym etapie procesu rozdziela sie sól pomSe- dzy równe objetosci 50% NaOH i CH2CI2. Faze wodna przemywa sie dwukrotnie porcjami i/, ob¬ jetosci CH2C12. Warstwy organiczne laczy sie i od- destylowuje z nich rozpuszczalnik, otrzymujac D-(+)-(l-fenetylo)amine, nadajaca sie do zawró¬ cenia. Warstwe wodna poddaje sie dalszej obróbce otrzymujac zwiazek tytulowy.B. 6-fluoro-4-chloroiminochroman z R- i RS-6- -fluoro-4-ureidochromanu Powtórzono opisany w czesci A tok postepowa¬ nia w skali 1 : 10, otrzymujac posrednie "kwasy R- i RS-6-fluoro-4-aminochromano-4-karboksylo- wy w roztworze NaOH. Do roztworu wkroplono roztwór 15% (wagowych) NaOCl (48,2 ml), utrzy¬ mujac temperature w zakresie 20—30°C. Miesza¬ nine mieszano w ciagu 3,5 godziny w temperaturze 20«25°C. Po tym czasie analiza metoda tle wyka¬ zala konwersje aminokwasu w zasadniczo czysty zwiazek tytulowy, zawierajacy sladowe ilosci 6-fluoroehromanonu-4. Zwiazek tytulowy wydzie¬ lono przez saczenie w ilosci 3,8 g, Rf 0,8 oznaczono wyzej podanym sposobem.C. 6-fluoroehroman-4 z chloroiminy Zwiazek tytulowy otrzymany w czesci B (3,6 g) i 5% Pd/C zawierajacy 50% wody (0,18 g suchej masy) polaczono w 72 ml mieszaniny metanol : wo¬ da w stosunku 9:1. Wartosc pH ustawiono na po¬ ziomie 4,0 dodatkiem stezonego HC1 i mieszanine uwodorniono pod cisnieniem wodoru 3,7 • 10*—4 'lO5 Pa w ciagu 2 godzin. Katalizator odsaczono na warstwie ziemi okrzemkowej. Analiza przesaczu metoda tle wykazala obecnosc w nim jedynie ty¬ tulowego zwiazku (Rf 0,7) — oznaczony sposobem podanym w czesci A), który wydzielono oddesty- lowujac rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem.Analiza tle wykazala obecnosc pewnej ilosci pro¬ duktu zatrzymanej w katalizatorze, która odzys¬ kano po ponownym zadaniu katalizatora metano¬ lem. Proces prowadzi sie alternatywnie wedlug czesci B przykladu I.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób odzyskiwania oczyszczonego 6-fluoro- chromanonu-4 z R- lub mieszaniny R- i RS-6- -fluorochromano-4-spiro-4'-imidazolidynodionu-2',5' lub ich soli kotionowej, znamienny tym, ze zwia- 30 zek wyjsciowy hydrolizuje sie w obecnosci wod¬ nego roztworu wodorotlenku baru, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a otrzymany po¬ sredni aminokwas, kwas R- lub mieszanine kwa- s sów R- i RS-4-amino-6-fluorochromano-4-karbok- sylowego, poddaje sie degradacji N-chlorosukcyni- midem, w zakwaszonym roztworze wodnym w tem¬ peraturze otoczenia i otrzymana mieszanine 6-fluo- rochromanonu-4 i 6-fluoro-4-chloroiminochromanu 10 uwodarnia sie wobec katalizatora palladowego, w rozpuszczalniku wodnym lub wodno-organicznym, w temperaturze otoczenia, pod cisnieniem wodoru 0,98 • 105 — 0,98 • 10« Pa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 jako sól kationowa stosuje sie optycznie czynna sól amonowa, przy czym w etapie hydrolizy rege¬ neruje sie te optycznie czynna amine przez eks¬ trakcje do nie mieszajacego sie z woda rozpusz¬ czalnika organicznego. 20 3. Sposób wedlue zastrz. 1, znamienny tym, ze wartosc pH nastawia sie po etapie hydrolizy i utrzymuje sie na poziomie 4—5,5 w etapie degra¬ dacji. 4. Sposób odzyskiwania oczyszczonego 6-fluoro- 25 chromanonu-4 z kwasu R- lub z mieszaniny kwa¬ sów R- i RS-6-fluoro-4-ureidochromano-4-karbok- sylowego albo ich soli kationowej, znamienny tym, ze zwiazek wyjsciowy hydrolizuje sie w obecnosci wodnego roztworu wodorotlenku sodu, w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a otrzy¬ many posredni aminokwas, kwas R- lub miesza¬ nine kwasów R- i RS-4-amino-6-fluorochromano-4- -karboksylowego poddaje sie degradacji albo N- -chlorosukcynimidem, w zakwaszonym roztworze w wodnym w temperaturze otoczenia, przy czym otrzymuje sie mieszanine 6-fluorochromanonu-4 i 6-fluoro-4-chloroiminochromanu, albo podchlory¬ nem sodowym, w zasadowym roztworze wodnym w temperaturze otoczenia, przy czym otrzymuje 40 sie 6-fluoro-4-chloroiminochroman i otrzymana mieszanine 6-fluorochromanonu-4 i 6-fluoro-4-chlo- roiminochromanu lub 6-fluoro-^-chloroiminochro- man uwodornia sie wobec katalizatora palladowe¬ go, w rozpuszczalniku wodnym lub wodno-orga- 48 nicznym, w temperaturze otoczenia, pod cisnieniem wodoru 0,98 • 1Q5 —0,98 • 108 Pa. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako sól kationowa stosuje sie optycznie czynna sól amoniowa, przy czym w etapie hydrolizy regene- 50 ruje sie te optycznie czynna amine, przez ekstrak¬ cje do nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalni¬ ka organicznego. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako optycznie czynna amine stosuje sie D-(+/—)- 51 -1-fenylo) amine lub L-(—)-efedryne. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze wartosc pH nastawia sie po etapie hydrolizy i utrzymuje sie na poziomie 4—6,5 w etapie degra¬ dacji, jezeli jako czynnik chlorujacy stosuje sie 10 N-chlorosukcynimid.142 777 HN-f° . o HN-< F 0-i^H TY ; mór 5 H00C,NH2 H2N-C=0 HOOO^iH J, Wzór 4 H2N-C=0 HOOa NH H2N-C=0 HOOCv NH P Wzór 8 NCl" Schema i Zakl. Graf. Ra/dom — 98/38 85 egz. A4 Cena 220 zl PL