HU191160B - Process for regeneration of 6-fluor-4-cromanon from secondary products of sorbonile synthesis - Google Patents
Process for regeneration of 6-fluor-4-cromanon from secondary products of sorbonile synthesis Download PDFInfo
- Publication number
- HU191160B HU191160B HU842970A HU297084A HU191160B HU 191160 B HU191160 B HU 191160B HU 842970 A HU842970 A HU 842970A HU 297084 A HU297084 A HU 297084A HU 191160 B HU191160 B HU 191160B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluoro
- mixture
- chroman
- chromanone
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 6-fluor-4-kromanon regenerálására a szorbinil szintézis melléktermékeiből.
Az RS-2,3-dihidro-spiro [4H-l-benzopirán-4,4-imidazolidin]-2’,5-dion (a szorbinilnak megfelelő racém vegyület) vagy a 6-fIuor-4-ureido:kromán-4-karbonsav prekurzorának optikai rezolválásával való szorbinil előállítás legalább ugyanolyan mennyiségű nemkívánt szorbinil enantiomer vagy prekurzor enantiomer (amelyek általában a megfelelő racemáttal szennyezettek) elkülönítését teszi lehetővé. Az eljárás összhozamát jelentősen növeli ezeknek a melléktermékeknek 6-fluor-4-kromanonná, a szorbinil közbenső termékévé való visszaalakítása, amely aztán szorbinillá ciklizálható. Ezzel nemcsak a szorbinil összhozama nő, hanem a (szükségszerűen a szorbinillal vagy prekurzorával legalább ekvivalens mennyiségben képződő) melléktermékek elhelyezési problémái is megoldódnak.
A találmány szerinti eljárás nemcsak az eredeti, a racemát brucinnal való rezolválását magábafoglaló szorbinil szintézisben alkalmazható (Sarges, 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), hanem a 440 686 és 440 641 számú, Sysko és munkatársai, illetve Cue és munkatársai által benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírt eljárásokban is.
Az A reakcióvázlat a fenti szorbinil előállítási eljárásokat és a melléktermékeknek 6-fluor-4-kromanonná való átalakítását mutatja be.
így a találmány tárgyát képezi az (1) képletű, tisztított
6-fluor-4-kromanonnak a melléktermékként kapott (7) képletű R-6-fluor-spiro- [kromán-4,4 -imidazolidin] -2’,5 -dionból, a (7) és (3) képletű R- és RS-6-fluor-[kromán-4,4-imidazolidin]-2’,-5Ldion elegyből, a (8) képletű R-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból, a (8) és (4) képletű R- és RS-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav elegyéből vagy azok kationos sójából való regenerálása oly módon, hogy
a) vizes szervetlen bázis jelenlétében a közbenső aminosawá hidrolizáljuk, amely a (2) képletű R-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav vagy a (2) képletű R- és RS-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav elegye;
b) a fenti közbenső termék aminosavat vizes oldószerben klórozószerrel 6-fluor-4-kromanont és 6-fluor-4-(klór-imino)-krománt tartalmazó (9) képletű eleggyé bontjuk le; és
c) a 6-fluor-4-kromanon és 6-fluor-4-(klór-imino)-kromán fenti elegyét nemesfém katalizátor jelenlétében, vízben vagy vizes szerves oldószerben szorbinillé való ciklizálásra alkalmas (1) képletű, tisztított 6-fluor-4-kromanonná hidrogénezzük.
A „kationos só” kifejezés többek között magában foglalja az alkálifémsókat (például nátrium, kálium), az alkáli-földfémsókat (például kalcium, magnézium, magnézium) és az aminokkal (például ammóniával) alkotott sókat. Az egyik előnyös foganatosítási mód szerint a sót olyan optikailag aktív aminnal képezzük, amelyet a (3) vagy (4) képletű racemát rezolválására használunk. Amikor a 6-fluor-4-kromanont a (7) képletű vegyületből vagy a (7) és (3) képletű komponenseket tartalmazó elegyből regeneráljuk, A legelőnyösebb sók a brucin (amelyet Sarges használt, lásd fentebb) vagy a (-)-3-amino-metil-pinán, (+)-3-amino-metil-pinán, (-)-2-amino-2-norpinán vagy kinin (amelyeket Sysko alkalmazott, lásd fentebb). Az utóbbiak közül a legelőnyösebb a (-)-3-amino-metil-pinán, mivel ebben az esetben csak egy optikailag aktív 2 amint használunk, és ez megkönnyíti az amin visszanyerését. Ha a 6-fluor-4-kromanont a (8) képletű vegyületből vagy a (8) és (4) képletű komponensek elegyéből regeneráljuk, a legelőnyösebb sók a D-(+)-(l-fenetil)-amin vagy L-(-)-efedrin sók (lásd Cue és munkatársai, lásd fentebb).
A „klórozószer” kifejezés bármely, a szakterületen általánosan alkalmazott klórozószerre utal. Ezek közül példaként, a korlátozás szándéka nélkül a következőket említjük: klór, kevés szénatomos alkánkarbonsav-amidok N-klór-származékai (például N-klór-acetamid), szénhidrogén-dikarbonsavak N-klór-imidjei (például N-klórszukcinimid, N-klór-ftálamid és hasonlók),'kevés szénatomos alkánkarbonsavak anilidjeinek N-klór-származékai, 3-klór- és 3,5-diklór-5,5-dimetil-hidantoin, perklorid-hidrogénhalogenidek (például piridinium-perklorid-hidroklorid) és kevés szénatomos alkil-hipokloritok (például terc-butil-hipoklorit). Előnyös reagensek az N-klór-szukcinimid vagy nátrium-hipoklorit (ami Cl2 + NaOH-val ekvivalens). Ha klórozószerként n-klórszukcinimidet alkalmazunk, az a) lépés után célszerű a pH-t 4—5,5-re állítani és a b) lebontási lépésben ezen az értéken tartani. Ha a nátrium-hipoklorittal dolgozunk, nem ajánlatos az a) lépés után a pH-t csökkenteni, így a b) lebontási lépésben elkerüljük a klórgáznak a rendszerből való távozását.
A találmány szerinti eljárás, amely könnyen megvalósítható, lehetővé teszi, hogy a szorbinil szintézise során keletkező, egyébként nemkívánatos és elkerülhetetlen melléktermékeket további szorbinil előállítására használjuk fel.
Amikor a szorbinilt racém (RS)-ó-fluorspiro[kromán-4,4-imidazolidin]-2’,5-dion (3) optikai rezolválásával, azaz egy optikailag aktív aminnal(például brucinnal, (-)-3-amino-metil-pinánnal, lásd fentebb) képzett képzett sója formájában kapjuk, a szorbinil enanticmer, azaz R-6-fluor-spiro[kromán-4,4L iiridazolidin]-2’,5-dion (7) a szorbinnal legalább ekvivalens mennyiségben keletkezik. A melléktermék Rizomert általában először diasztereomersó formájában nyerjük ki, amely általában valamennyi szorbinil sót is taitalmaz. Ezt a diasztereomer sót aztán közvetlenül felhasználhatjuk a visszanyerési folyamatban, előnyösen az optikailag aktív amin visszanyerésével párhuzamosan. Másik megoldás, hogy az enantiomer sót például vizes ásványi sav feleslegében való elkeverésével vagy alkalmas bázikus ioncserélő gyantáról való eluálást követő savas kezeléssel szabad savvá (7) alakítja, ami általában kevés racemátot (3) is tartalmaz; a szabad savat aztán a találmány szerinti eljárásban használjuk fel.
Ha a szorbinilt a racém (RS)-6-fluor-4-ureidokrumán-4-karbonsav optikai rezolválásával kapjuk, annak R-izomerje a szorbinil prekurzor S-izomerrel legalább ekvivalens mennyiségben-keletkezik. Ennél az eljárásnál is, a mellékterméket általában diasztereomer só fo májában nyerjük ki, amely rendszerint valamennyi Sizomer-sót is tartalmaz. Az utóbbi R-izomert vagy elegyet (i) közvetlenül felhasználjuk a találmány szerinti, előnyösen az optikailag aktív amin visszanyerését is magába foglaló eljárásban; (ii) ásványi savval egyszerűen elkeverve vagy bázikus ioncserélő gyantával érintkeztetve, majd savval kezelve szabad savvá (8) alakítjuk, amely áhalában racemáttal (4) szennyezett, és ezután a találmány szerinti eljárásban felhasználjuk; vagy (iii) hidan-21
191 160 toinná (7), azaz szorbinil enantiomerré alakítjuk, amely általában racemátot (3) tartalmaz, és azután a találmány szerinti eljárásban fölhasználjuk.
A visszanyerési eljárás első lépése a hidantoin (7), a hidantoin elegy [(7) + (3)], az ureidosav (8) vagy az ureidosav elegy [(8) + (4)], vagy azok kationos sóinak R-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsavvá vagy az Raminosav és a racém aminosav (2) eleggyé való hidrolízise. A hidrolízist vizes szervetlen bázis (például alkálivagy alkáliföldfém-hidroxid, így nátrium- vagy báriumhidroxid) jelenlétében végezzük. Ha az ureidosav a kiindulási anyag, akkor célszerűen nátrium-hidroxidot alkalmazunk. A hidrolízist minden esetben 75 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten, szükség esetén nyomás alatt végezzük. A legelőnyösebb a reakcióelegy forráspontján dolgozni, amely az oldatok moláris koncentrációjától függően általában 100 °C és 110 °C között változik.
Kívánt esetben az aminosavat kinyerhetjük például a pH-értéknek az izoelektromos pontra való beállításával és szűréssel, vagy vízzel nem elegyedő oldószerbe való extrakcióval. Előnyösen az aminosavat a következő klórozási lépésben izolálás nélkül használjuk fel.
Ha a bázikus hidrolízis kiindulási anyaga egy optikailag aktív amin sója, az amint rendszerint a hidrolízis alatt egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerbe való extrakcióval különítjük el, ilyen oldószer például a metilénklorid, kloroform, toluol vagy etil-acetát, előnyösen 25 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk a 75—130 °C-ra való melegítés előtt vagy után, hogy az optikailag aktív amint érintő mellékreakciókat a minimálisra csökkentsük.
A visszanyerési eljárás második lépése az aminosav közbenső termék 6-fluor-4-kromanon és 6-fluor-4-(klóriminoj-kromán elegyévé (a) való klórozása. A második lépést általában az első lépésben kapott vizes aminosavval közvetlenül végezzük, adott esetben a pH-t a második lépésben ellenőrizzük. Minden esetben, még ha izolált aminosawal dolgozunk is, a második lépést az elsőhöz hasonlóan vizes közegben végezzük. A hőmérséklet nem meghatározó, például 0 °C és 50 °C közötti érték kielégítő. A kényelmi szempontokat figyelembe véve általában szobahőmérsékleten (például 17 °C és 27 °C közötti hőmérsékleten) dolgozunk. A termékként kapott elegyet egyszerűen szűréssel, előnyösen 8,5—10,5 pH-értéken különítjük el.
A második lépésben keletkezett elegyben a keton és klór-imin aránya a klórozószertől és a klórozás körülményeitől függ. Egyik előnyös esetben, amikor a klórozószerként N-klór-szukcinimidet használunk és 4,0 és 5,5 között tartott pH-η dolgozunk, a keton keletkezik nagyobb mennyiségben, különösen, ha az aminosavat nem különítjük el a hidantoin bázisos hidrolízisével kapott elegyből. Egy másik előnyös mód a reakció elvégzésére, ha klórozószerként nátrium-hipokloritot használunk (a pH beállítása nélkül), ilyenkor a klór-imin keletkezik nagyobb mennyiségben, különösen, ha az aminosavat nem különítjük el a tömény vizes nátrium-hidroxiddal hidrolizált ureidosavból keletkezett elegyből.
A visszanyerési eljárás harmadik lépése a keton-klórimin elegy (9) hidrogénezése; ezt a reakciót hidrolitikus (vizes) körülmények között végezzük, általában a reakció körülményei között iners, vízzel elegyedő oldószer hozzáadásával, amely elősegíti az elegy (9) legalább egy részének oldatbavitelét. Erre a célra a metanol az előnyös oldószer, amelyet nemcsak a hidrogénezés előtt, hanem után is alkalmazunk, hogy a tisztított terméknek az oldhatatlan katalizátortól való elkülönítését elősegítsük.
A hidrogénezést hidrogénező katalizátor, előnyösen nemesfém, így platina, palládium, rénium, ródium és ruténium katalizátor — amely lehet hordozós vagy hordozómentes típus — vagy a fémek katalitikus vegyületei, így oxidjai, kloridjai stb. jelenlétében végezzük. Alkalmas katalizátor hordozók például a szén, kovasav, és bárium-szulfát. A katalizátort in situ is előállíthatjuk a katalitikus vegyület megfelelő sójának a redukciójával. Előnyös katalizátorok a szénre felvitt 5%-os palládium-, platina- vagy ródium-katalizátor, a platina-klorid, palládium-klorid, platina-oxid és ruténium-oxid. A palládium, különösen a szénre felvitt palládium a legelőnyösebb a jelen eljárásban, mivel a klór-imino-vegyület teljes átalakulása enyhe körülmények között elérhető. A hidrogénezési reakcióban a hőmérséklet nem meghatározó tényező, a 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartomány általában kielégítő. Kényelmi szempontból előnyösen 17 °C és 27 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, mivel a hidrogénezés ezen a hőmérsékleten elfogadható sebességgel és elfogadható katalizátor mennyiséggel megy, és a fűtéssel és hűtéssel járó költségeket elkerüljük.
Hasonlóképpen a nyomás sem meghatározó tényező, szubatmoszférikus és 105 kPa vagy még nagyobb nyomás is megfelelő. A közepes nyomás (2—8 · 103 kPa) előnyös, mivel az ehhez szükséges készülék sokkal kevésbé bonyolult és költséges.
A találmány szerinti visszanyerési eljárással kapott 6 fluor-4-kromanon alkalmas arra, hogy Sarges (lásd fent) módszerével racém hidantoinná (3), vagy Cue és munkatársai módszerével (lásd fent) racém ureidosawá (4) alakítsuk, a (3) vagy (4) képletű vegyületet Sarges, Sysko vagy Cue és munkatársai módszerével (lásd fent) rezolváljuk és az enantiomer melléktermékeket további recirkuláláshoz kinyerjük. Sarges eljárásait az említett 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Sysko, Cue és munkatársaik eljárásait az alábbi példák tartalmazzák.
A találmányt a következő példák szemléltetik. Az azonban nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozódik az ezen példákban leírt részletekre. Ahol a hőmérsékleti értéket nem adjuk meg, szobahőmérsékleten dolgozunk. Ahol a bepárlás körülményeit nem adjuk meg, ott az oldószer eltávolítása vákuumban történik.
1. példa
Szorbinil előállítása (-)-3-amino-metil-pinán sóján keresztül
9,5 g (46,6 mmol) (-)-3-amino-metil-pinánhidroklorid, 186 ml etil-acetát és 93 ml 1 n nátriumhidroxid elegyét 10 percig élénken keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 93 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 7,75 g (99%) (-)-3-amino-metil-pinán szabad bázist kapunk olaj alakjában ([a] “ = -54,85° /c=l, metanol/), amit aztán 20 ml metanolban oldunk.
10,0 g (42,3 mmol) racém 6-fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4-imidazolidin]-2’,5-diont 214 ml izopropanolban és 194 ml metanolban oldunk, forrásig melegítjük, és a fenti amin-oldatot hozzáadjuk, így 71 °C-on, a forrás hőmérsékletén tiszta oldatot kapunk. Az oldatot lassan lehűtjük (a kristályosodás 27 °C-on megindul) és szobahőmérsékleten keverjük 6 óra hosszat. Szűrés és vákuumban, 40 °C-on való szárítás után 6,81 g (79,6%) nyers szorbinil (-)-3-amino-metil-pinán sót különítünk el, amely 127,5—196 °C-on bomlás közben olvad, [a] “ = + 3,9° (c = 1, metanol).
4,33 g (10,7 mmol) tisztított sót 107,5 ml etil-acetát és
53,8 ml 1 n sósav között megosztunk. A szerves réteget elválasztjuk, 54 ml 1 n sósavval, 54 ml vízzel és 54 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, a kapott szuszpenziót 3 X 50 ml etil-acetáttal 12 ml-re bepároljuk, 3 órán át granuláljuk, szűrjük és vákuumban 40 °C-on szárítjuk, így 2,18 g (86,2%) szorbinilt kapunk, olvadáspont: 234-242 °C, [a] £ = + 51,2° (c = 1, metanol). A szerves fázist ekvivalens mennyiségű 1 n nátrium-hidroxiddal is extraháljuk. Az extraktumot fogyasztva szárítjuk, így a szorbinil nátrium-sóját kapjuk.
A szorbinil kinyerése után kapott vizes fázist egyesítjük (226 ml) és 113 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a pH-t 25%-os nátrium-hidroxiddal 10,0-re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk és 55 ml friss diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, vákuumban 60 ml-re bepároljuk, 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 1,58 g (-)-3-amino-metil-pinánt kapunk olaj alakjában, [aj “ = -55,5° (c = 1, metanol).
A szorbinilt további tisztítás céljából 20 ml forró etanolban oldjuk, felére bepároljuk és 4 órán át szobahőmérsékleten granuláljuk. Szűrés és vákuumban, 40 °Con való szárítás után 1,82 g (91%) tisztított szorbinilt kapunk, olvadáspont: 234-241 °C, [a] “ = + 53,1°. Ósszhozam: 41,2%.
A fenti extrakciós technikával a szorbinil enantiomer fentebb kapott nyers (-)-3-amino-metil-pinán sóját (-)-3-amino-metil-pinánná, amely ismételt felhasználásra alkalmas, és enantiomer szorbinillé alakítjuk, amely racemáttal szennyezett.
2. példa
Nyers 6-fluor-4-kromanon előállítása szorbinil enantiomerből és racemátból
100 g (0,423 mmol) balraforgató (R-) és/vagy racém (RS) 6-fluor-spiro[kromán-4,4-imidazolidin-2’,5-diont 750 ml vízzel elkeverünk. 267,0 g (0,846 mól) Ba(OH)2 · 8H2O-t adunk hozzá és az elegyet 48 órán át forraljuk. A kapott sűrű szuszpenziőt 60—65 °C-ra hűtjük és 100 g (0,876 mól) ammónium-karbonátot adunk hozzá. A szuszpenziót 30 percig keverjük és 50—55 '’Con szűrjük, majd 300 ml meleg vízzel mossuk a kiszűrt szervetlen sókat. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, a pH-ját sósavval 9,5-ről 4,5—5,0-ra állítjuk. A megsavanyított oldathoz 57,0 g (0,427 mól) N-klórszukcinimidet adunk részletekben, 5 óra alatt, körülbelül 30—45 perces időközönként. A kapott szuszpenziót szobahőmérskékleten 17 óra hosszat, majd 15°C-on 1 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, majd a diklór-metánt hexánnal helyettesítjük 68—69 °C-os lombik hőmérsékleten, eközben a kristályosodás megkezdődik; a végső térfogat 400—500 ml. 1 órás 20—25 °C-on való hűtés és keverés után szűréssel 50,2 g tiszta, cím szerinti terméket különítünk el, amelynek a fizikai tulajdonságai megegyeznek az ismert termékével.
Az ily módon előállított termék szennyezésként 6-fluor~4-(klór-imino)-krománt tartalmaz. Ez utóbbi hatással van a cím szerinti termékből való szorbinil szintézisre. A szennyezést a következő példa szerint távolíthatjuk el (a kívánt 6-fluor-2-kromanonná való alakítással).
3. példa
Nyers 6-fluor-4-kromanon tisztítása hidrogénezéssel
5,0 g nyers szennyezésként 6-fIuor-4-(klór-imino)krománt tartalmazó 6-fluor-4-kromanon, 0,25 g 50%-os nedvességet tartalmazó 5%-os Pd-szén katalizátor és 100 ml víz és etilalkohol 1:1 térfogatarányú elegyét 4 · 103 kPa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük, ekkor már a kovasavgélen keresztül vékonyrétegkromatogramon (oldószerelegy: toluol: metil-etil-keton : ecetsav = 5:2:1) a 0,8 Rf-értékű klór-imin nem mutatható ki a 0,7 Rf-értékű 6-fluor-4-kromanonban. A reakcióelegyet 100 ml metanollal hígítjuk (hogy a katalizátoron kívül minden jelenlevő szilárd anyagot feloldjunk), a katalizátort diatomaföldön keresztül vákuum alkalmazásával szűrjük ki, és a szürletet vákuumban 50 ml-re bepároljuk (45 °C-os vízfürdőn), 0 °C-ra hűtjük, 15 percig granuláljuk és azután szűrjük, így 2,65 g 108—112 °C-on olvadó, tisztított, cím szerinti terméket kapunk (a vékonyrétegkromatográfiás adatokat lásd fentebb).
4. példa (RS)-4-Amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav g (0,33 mól) (RS)-6-fluor-spiro[kromán-4,4imidazolidinj-2’,5-dion és 208,3 g (0,66 mól) Ba(OH)2. 8H2O 585 ml vízzel készült kevert szuszpenzióját lassan, 3 óra alatt, forrásig melegítjük és 16 órán át forraljuk, A szuszpenziót 80 °C-ra hűtjük és 78 g porított ammónium-karbonátot adunk hozzá részletekben, 5 perc alatt. Az elegy mérsékelten habzik. 1,5 órán 80 °C-on végzett keverés után az elegyet 60 °C-ra hűtjük és díatomaföldön keresztül szűrjük, majd a szűredéket két alkalommal, 100—100 ml forró vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosólevet 200 ml térfogatra bepároljuk és éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyhez 600 ml izopropanolt adunk és 70 °C-ra melegítjük, hogy a kivált szilárd anyag feloldódjon. A forró oldatot aktívszénnel kezeljük, diatomaföldön szűrjük és víz és izopropanol 1:1 arányú forró elegyével mossuk. Az egyesített szürletet és mosófolyadékot 200 ml térfogatra bepároljuk és három alkalommal 300—300 ml friss izopropanollal hígítjuk, 5 °C-ra hűtjük. 0,5 óra hosszat granuláljuk, szűrjük, levegőn szárítjuk. így 63,6 g (91,2%), 252—253 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk.
5. példa (RS)-(6)-Fliior-4-ureido-krotnáti-4-karbonsav A) módszer
Az előző példában kapott termék 21,1 g-ját (0,1 mól) 250 ml vízben szuszpendáljuk. 16,2 g (0,2 mól) káliumcianátot adunk hozzá részletekben, 2,5 perc alatt. A majdnem tiszta oldatot 22 órán át 23 °C-on keverjük, miközben az elegy pH-ja 6,8-ről 9,1-re emelkedik és tiszta oldatot kapunk . 19,0 ml tömény sósavat adunk az oldathoz 1 óra alatt (pH 3,2-3,5) és a cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük, 150 ml vízzel mossuk, levegőn, majd 18 óra hosszat 50—55 °C-on vákuumban szárítjuk, így 20,0 g (79%) terméket kapunk.
B) módszer
47,2 g (0,2 mól), az előbbi példában is alkalmazott kiindulási imidazolidint és 28 g (0,7 mól) nátrium-hidroxid pasztillát 600 ml vízzel 40 órán át forralunk. A reakcióelegyet 24-ra hűtjük, és a pH-t6 n sósavval 11,8-ről 5,0-ra állítjuk be. 8-as pH-érték körül gázképződés figyelhető meg. Miután az elegyet 5-ös pH-n 20 percig kevertük,
32,5 g (0,4 mól) kálium-cianátot adunk hozzá két perc alatt és 20 órán át keverjük. A kismennyiségű kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, 50 ml vízzel utánamossuk. Az egyesített szűrlet és mosófolyadék pH-ját 6 n sósavval 8,5-ről 4,0-re állítjuk. A kicsapódott cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük, meleg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, így 39,7 g (78%), 198—199 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk.
A nátrium-hidroxidos hidrolízist végezhetjük 118 ‘’Con és 1,89 · 10s Pa nyomáson 18 óra hosszat. A káliumcianátos reakció és az elkülönítés az előző bekezdés szerint végezve 38,8 g (76,4%), 199—200 °C-on olvadó (bomlás közben), cím szerinti terméket eredményez.
Ha a nátrium-hidroxidot 26,4 g 85%-os (0,4 mól) kálium-hidroxiddal helyettesítjük, és a forralást 22 óra hosszat végezzük, a fentiek szerinti kálium-cianátos reakció és elkülönítés 36,8 g (72,4%), 198—199 °C-on bomlás közben olvadó, cím szerinti terméket eredményez.
példa
D-(+)-(l-Fenetil)-ammónium-(S)-6-fluor-4-ureido~ kromán-4-karboxilát
Az előző példában kapott, cím szerinti vegyület 10,0 g-ját (39,4 mól) 400 ml metanollal elkeverjük és 1 órán át 45 ± 5 °C-on tartjuk. 4 perc alatt 4,87 g (40,1 mól) D-(+)-(l-fenetiI)-amin 45 ml metanollal készült oldatát adjuk a híg szuszpenzióhoz, így tiszta oldatot kapunk. A fürdőt eltávolítjuk, az elegyet lassan szobahőmérsékletre hűtjük, 16 órán át granuláljuk, és a nyers, cím szerinti terméket szűrjük, 60 °C-on levegőn szárítjuk, a hozam 6,4 g (86,6%), olvadáspont: 206—210 °C, [α] θ = + 54,3° (c = 0,3, metanol). A nyers, cím szerinti termék g-ját 180 ml metanolban 40—50 °C-on tartjuk 1 óra hosszat, szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, 3 óra hosszat granuláljuk, szűrjük és levegőn szárítva 4,4 g (73,3%), 214-216 °C-on olvadó terméket kapunk, [α] θ = + 69° (c = 0,3, metanolban), az összhozam: 63,5%.
A nyers tennék anyalúgját bepárolva 8,3 g, a cím szerinti terméket és elsősorban D-(+)-(l-fenetil)ammónium-(R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karboxilátot tartalmazó elegyet kapunk, olvadáspont: 198—200 °C, [a] “ = -35,4° (c = 0,5, metanol), amely alkalmas arra, hogy 6-fluor-4-kromanonná visszaalakítsuk. Egyik lehetőség szerint ezt a sókeveréket etil-acetát és víz között megosztjuk, miután a pH-t 10-re állítottuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és az optikailag aktív amint bepárlással kinyerjük. A vizes fázis pH-ját ezután sósavval 1—2-re állítjuk, és friss etil-acetáttal extraháljuk az oldatot. A szerves fázist kismennyiségű vízzel többször mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárlás után (R) - és (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav elegyét kapjuk.
példa (S) -6-Fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav L-(-)-efedrin sója
A) módszer
35,6 g (0,14 mól), a 2. példa szerint előállított vegyületet 1,07 liter acetonnal elkeverünk és 59 °C-on forralás közben 30 percig keverjük az elegyet, majd 54 °C-ra hűtjük, 24,4 g (0,148 mól) L-(-)-efedrint adunk hozzá egy részletben. A szuszpenzió sűrűsége csökken és majdnem tiszta oldat keletkezik. Kevesebb, mint 20 perc elteltével 55 °C-on gyors kristályosodás indul meg. A szuszpenziót 2 óra hosszat forraljuk, 40 °C-ra hűtjük és a nyers, cím szerinti termék cukorszerű kristályait szűréssel elkülönítjük. így 26,1 g terméket kapunk, amely bomlás közben olvad 204 °C-on; [a/15 = +37,0° (c = 1, metanol).
Az anyalúgból szobahőmérsékleten további 1,5 g termék válik ki, amely 180—185 °C-on bomlás közben olvad, [a] ” = 0 (c = 1, metanol).
Az anyalúgot bepároljuk, így 32,9 g, 72—90 °C-on bomlás közben olvadó habszerű szilárd anyagot kapunk; [x] 25 = -55,7° (c = 1, metanol).
Az először kiváló 25 g szilárd anyagot 250 ml forró acetonnal elkeverjük, 40 °C-ra hűtjük és 24 g, 205 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk; [a] 25 = +38,2° (c = 1, metanol). Az anyalúgot szárazra pároljuk, így 1,2 g anyag marad vissza, amely 90—110 °C-on bomlás közben olvad; [a] = +31,4° (c = 1, metanol).
13,0 g, már egyszer acetonnal tisztított terméket 260 ml forró acetonnal elkeverünk, 45 °C-ra való hűtés után 11,7 g anyagot kapunk, [a] g = +39,3° (c = 1, metanol). Az anyalúg bepárlásakor további 1,1 g szilárd anyag nyerhető vissza.
B) módszer
100 g, a 2. példa szerint előállított terméket 374 ml metanollal 65 °C-on forralunk 30 percig, majd 59 °C-ra hűtjük az elegyet, és 7,42 ml vizet és 68 g L-(-)-efedrint adunk hozzá, ekkor sűrű csapadék válik ki. Az elegyet 45 percig 66 °C-on forraljuk, majd 27 °C-ra hűtjük és szűréssel 70,4 g nagyon tiszta cím szerinti terméket különítünk el, [a] “ = +44,36° (c = 1,04, metanol). A szűrletet bepároljuk, így az L-(-)-efedrin és (R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav nyers diasztercomer sóját kapjuk 116,3 g mennyiségben.
& példa (R) - és (RS)-6-Fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav
A) módszer
32,3 g, kis mennyiségben a megfelelő D-ammónium(S) -karboxilát sót tartalmazó D-(+)-(l-fenetil)ainmónium-(R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karboxiláthoz 215 ml 1 n sósavat adunk és 16—23 °C-on 21 órán át keverjük. A cím szerinti terméket kiszűrjük, hozam;
20,6 g (94%), olvadáspont: 195—198 °C (bomlás).
B) módszer ml Amberlite IRA 900-as ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon lassan 250 ml ionmentes vizet, 250 ml 1 n nátrium-hidroxidot, 250 ml vizet és 250 ml metanolt engedünk át; a két utóbbi folyadékon előzőleg nitrogént buborékoltatunk át. 10 g nyers enantiomer sót 50 ml metanolban feloldunk, az oszlopra visszük és 100 ml metanollal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepárolva efedrint nyerünk vissza, amelynek mennyisége 0,1 n metanolos hidrogén-kloriddal végzett meghatározás szerint
0,0199 mól. Az oszlopról az anyagot ezután 4,4 g száraz hidrogén-kloridot tartalmazó 150 ml metanollal, majd 150 ml friss metanollal eluáljuk, A hidrogén-kloridosmetanolos és a metanolos eluátumot egyesítjük, vákuumban bepároljuk, így 5,86 g enantiomer (R)- és racém (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavat kapunk.
10. példa
Nyers 6-fluor-4-kromanon előállítása (R)- és (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból
Az előbbi példa szerint kapott termék 100 g-ját 475 ml vízzel elkeverjük. 32 g 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, nem kapunk tiszta oldatot. Az elegyet 40 percig 100 °C belső hőmérsékleten tartjuk (forraljuk), eközben az oldódás teljessé válik. A forralást 18 órán át folytatjuk és ezután az elegyet lehűtjük. A pH-érték 9,6 és a vékonyrétegkromatogram szerint a reakció nem ment teljesen végbe. 13,8 g 50%-os nátrium-hidroxiddal apH-t 12,0-re emeljük és az elegyet 2,5 órán át forraljuk, azután a kovasavgélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (oldószerelegy: toluohmetiletil-keton:ecetsav=5:2:l) azt mutatja, hogy a kiindulási anyag már csak nyomokban van jelen (Rf: 0,5) a közbenső termék (R)- és (RS)-6-fluor-4-aminokromán-4-karbonsav (Rf: 0,0) mellet. A reakcióelegyet 20 -ra hűtjük, és a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva a pHértéket tömény sósavval 4,5-re állítjuk, miközben csapadék válik ki. 53 g N-klór szukcinimidet adunk az elegyhez 15 perc alatt, vigyázva, hogy a hőmérséklet 50 °C alatt maradjon, és a pH-t 7 ml 50%-os nátrium-hidroxid egyidejű hozzáadásával 4,0-4,5 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 25 °C-on keverjük, mialatt a pH 5,2-re emelkedik, és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (a fenti rendszerben) a közbenső aminosav termék teljes átalakulását mutatja. A pH-t ezután 27 ml 50%-os nátrium-hidroxiddal 9,6-re állítjuk, a bázisos szuszpenziót 2 órán át 20 °C-on granuláljuk, és szűréssel 50,0 g cím szerinti terméket különítünk el, amely 55 °C és 58 °C között részlegesen, 65 °C és 75 °C között teljesen megolvad (de nem áttetsző); a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (a fenti rendszerben) a cím szerinti termék (Rf: 0,7) mutatható ki, amely 6-fluor-4-(klór-imino)-krománt (Rf: 0,8) tartalmaz.
A kis mennyiségben a megfelelő D-ammónium-(S)karboxilátot tartalmazó D-(+)-(l-fenetil)-ammónium(R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karboxilátot is használhatjuk ebben az eljárásban. Az első lépésben a sót 50%-os nátrium-hidroxid és azonos térfogú metilénklorid 1/3 térfogatának megfelelően metilén-kloriddal mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, bepároljuk, így D-(+)-(l-fenetil)-amint kapunk, amit újra felhasználhatunk. A vizes fázissal elvégezzük a jelen eljárás lépéseit, így a cím szerinti terméket kapjuk.
10. példa &Fluor-4-(klór-imino)-kromán előállítása (R)- és (RS)-&fluor-4-ureido-krománból
Az előző példa szerinti eljárást 0,1-szeres mennyiségű anyagokkal megismételve az (R)- és (RS)-6-fluor-4-amino-kromán-4-karbonsav közbenső termék nátrium-hidroxidos oldatát kapjuk. Az oldathoz cseppenként 48,2 ml 15%-os nátrium-hipoklorit-oldatot adunk, miközben a hőmérsékletet 20 °C és 30 °C között tartjuk. Az elegyet 3,5 órán át 20—25 °C-on keverjük, mialatt az aminosav a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint (az előző példában használt rendszerben) lényegében tiszta, cím szerinti vegyületté alakult, amely nyomnyi 6-fluor-4-kromanont tartalmaz. Szűréssel 3,8 g cím szerinti terméket különítünk el, amelynek Rf-értéke 0,8 a fenti rendszerben.
11. példa
6-Fluor-4-kromanon előállítása 6-fluor-4(klór-imino)krománból
Az előző példa szerint előállított 3,6 g terméket és 0,18 g száraz anyagnak megfelelő, 50% vizet tartalmazó nedves, 5%-os Pd-szén katalizátort 72 ml, metanol és víz 9:1 arányú elegyével elkeverünk. A pH-t tömény sósavval 2,0-re állítjuk és az elegyet 3,7-4 · 103 kPa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort diatomaföldön keresztül kiszűrjük. A szűrletben vékonyrétegkromatográfiásan (Rf: 0,7 az előző példákban említett rendszerben) csak a cím szerinti termék mutatható ki, amelyet vákuumban végzett bepárlással különítünk el. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint maradt valamennyi termék a kiszűrt katalizátoron, ezt a terméket a szűrőpogácsa metanolban való felszuszpendálásával nyerhetjük ki. Összkitermelés: 3 g.
Claims (3)
1. Eljárás tisztított 6-fluor-4-kromanon regenerálására (R)-6-fluor-spiro[kromán-4,4-imidazolidin]-2’,5-dionból vagy (R)- és (RS)-6-fluor-spiro[kromán-4,4imidazolidin]-2’,5-dion elegyéből vagy (R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból vagy (R)és (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav elegyéből vagy azok kationos sójából, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot vizes szervetlen bázis jelenlétében egy közbenső aminosavvá, azaz (R)-4-amino-6-fluorkromán-4-karbonsawá vagy (R)- és (RS)-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav eleggyé hidrolizáljuk, majd a közbenső aminosavat vizes oldószerben klórozószerrel 6-fluor-4-kromanon és 6-fluor-4-(klór-imino)kromán elegyévé bontjuk le, majd a 6-fluor-4-kromanon és 6-fluor-4-(klór-imino)kromán elegyét nemesfém katalizátor jelenlétében, vízben vagy vizes szerves oldószerben hidrogénezve tisztítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás tisztított 6-fluor-4-kromanon előállítására, azzal jellemezve, hogy (R)-6-fluor-spiro(kromán-4,4’-imidazolidin)-2’,5-diont vagy (R)- és (RS)-6-fluor-spiro(kromán-4,4imidazolidin)-2’,5-dion elegyét vagy kationos sójukat regeneráljuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás tisztított 6-fluor-4-kromanon előállítására, azzal jellemezve, hogy (R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavat vagy (R)- és (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav elegyét vagy kationos sójukat regeneráljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/440,657 US4431828A (en) | 1982-11-10 | 1982-11-10 | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from by-products in the synthesis of sorbinil |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36110A HUT36110A (en) | 1985-08-28 |
| HU191160B true HU191160B (en) | 1987-01-28 |
Family
ID=23749651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842970A HU191160B (en) | 1982-11-10 | 1983-11-09 | Process for regeneration of 6-fluor-4-cromanon from secondary products of sorbonile synthesis |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4431828A (hu) |
| EP (1) | EP0111387B1 (hu) |
| BG (1) | BG45387A3 (hu) |
| CA (1) | CA1181754A (hu) |
| DE (1) | DE3362952D1 (hu) |
| HK (1) | HK99587A (hu) |
| HU (1) | HU191160B (hu) |
| IE (1) | IE56257B1 (hu) |
| MY (1) | MY8700730A (hu) |
| PH (1) | PH18265A (hu) |
| PL (1) | PL142777B1 (hu) |
| SG (1) | SG69887G (hu) |
| SU (1) | SU1240358A3 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4620019A (en) * | 1984-08-23 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | S-6-fluoro-4-aminochroman-4-carboxylic acid derivatives useful as intermediates for sorbinil |
| US4551542A (en) * | 1984-09-26 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
| US5340829A (en) * | 1984-11-20 | 1994-08-23 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| US4966911A (en) * | 1984-11-20 | 1990-10-30 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| US4841079A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-20 | Pfizer, Inc. | Process for the production of asymmetric hydantoins |
| US8579985B2 (en) | 2006-12-07 | 2013-11-12 | Ihip Surgical, Llc | Method and apparatus for hip replacement |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| US4286098A (en) * | 1980-03-28 | 1981-08-25 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of chiral hydantoins |
-
1982
- 1982-11-10 US US06/440,657 patent/US4431828A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-11-03 EP EP83306689A patent/EP0111387B1/en not_active Expired
- 1983-11-03 DE DE8383306689T patent/DE3362952D1/de not_active Expired
- 1983-11-08 CA CA000440673A patent/CA1181754A/en not_active Expired
- 1983-11-08 PL PL1983250370A patent/PL142777B1/pl unknown
- 1983-11-09 PH PH29805A patent/PH18265A/en unknown
- 1983-11-09 IE IE2620/83A patent/IE56257B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-09 HU HU842970A patent/HU191160B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-09 BG BG8676699A patent/BG45387A3/xx unknown
-
1984
- 1984-07-02 SU SU843757904A patent/SU1240358A3/ru active
-
1987
- 1987-08-27 SG SG698/87A patent/SG69887G/en unknown
- 1987-12-24 HK HK995/87A patent/HK99587A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY730/87A patent/MY8700730A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL250370A1 (en) | 1985-06-04 |
| MY8700730A (en) | 1987-12-31 |
| PL142777B1 (en) | 1987-11-30 |
| EP0111387B1 (en) | 1986-04-09 |
| SG69887G (en) | 1988-02-19 |
| IE832620L (en) | 1984-05-10 |
| HUT36110A (en) | 1985-08-28 |
| EP0111387A1 (en) | 1984-06-20 |
| HK99587A (en) | 1987-12-31 |
| PH18265A (en) | 1985-05-14 |
| BG45387A3 (hu) | 1989-05-15 |
| SU1240358A3 (ru) | 1986-06-23 |
| CA1181754A (en) | 1985-01-29 |
| DE3362952D1 (en) | 1986-05-15 |
| US4431828A (en) | 1984-02-14 |
| IE56257B1 (en) | 1991-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4713454A (en) | Preparation process of (6R)-tetrahydro-L-biopterin | |
| HU191160B (en) | Process for regeneration of 6-fluor-4-cromanon from secondary products of sorbonile synthesis | |
| JPS59101491A (ja) | ソルビニルの（―）―３―アミノメチルピナン塩およびその製法 | |
| EP0906906B1 (en) | Process for preparing optically active 2-piperazinecarboxylic acid derivatives | |
| JP2711828B2 (ja) | （６ｒ）−テトラヒドローｌ−バイオプテリン塩酸塩の製造法 | |
| US5030750A (en) | Process for preparing DL-serine and process for separation and purification of the same | |
| EP0109231B1 (en) | Sorbinil by optical resolution with aminopinane derivatives | |
| EP1535918B1 (en) | Process for producing aminobenzopyran compound | |
| US6191272B1 (en) | Process for the preparation of endo-nortropine using 8-benzyl-nortropan-3-one perchlorate as the intermediate, as well as the latter salt | |
| KR870000910B1 (ko) | 6-플루오로-4-크로마논을 재생시키는 방법 | |
| NZ216929A (en) | Regeneration of 6-fluorochroman -4-one from by-products from synthesis of sorbinil | |
| US4528387A (en) | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid | |
| HU196387B (en) | Process for the regeneration of 6-fluoro-4-kromanone from 6-fluoro-4-ureido-kromane-4-carboxylic acid | |
| HU195660B (en) | Process for preparing sorbinyl | |
| NZ206189A (en) | Preparation of sorbinil by selective crystallisation of certain amine salts of racemic 6-fluoro-2,3-dihydro-spiro (4h-1-benzopyran -4,4'- imidazolidine) -2',5'- dione | |
| EP0118934A1 (en) | Optically active alpha-azido-p-hydroxyphenylacetic acid and its salts, and the preparation thereof | |
| HUT73809A (en) | 4-amino-3-hydroxy-phthalimidine and process for producing it | |
| JPH05255300A (ja) | ６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラアルキル−２−（４−アミノフェノキシメチル）クロマンの製造方法 | |
| JP2000239259A (ja) | ２−ピペラジンカルボン酸の製造法 | |
| JPS6317853A (ja) | ２−メトキシメチレン−３，３−ジメトキシプロパンニトリルの製造法 | |
| NZ229249A (en) | Process for the separation of macrocyclic diastereomers by crystallisation from acetonitrile |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |