SU1282816A3

SU1282816A3 - Способ получени кристаллической соли @ -6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты и @ -(+)-(1-фенетил) амина или @ -(-)-эфедрина

Info

Publication number: SU1282816A3
Application number: SU843754142A
Authority: SU
Inventors: Венделл Кью Беркели (Младший); Дитрих Хаммен Филип; Сарджент Массетт Стефен; Милдс Мур Бернард; Джон Сиско Роберт
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1982-11-10
Filing date: 1984-06-29
Publication date: 1987-01-07
Also published as: PL143960B1; EP0109232A1; BG45388A3; GT198303963A; JPH032866B2; US4435578A; HU191708B; JPH0248555B2; IE832619L; ATE23044T1; IE56256B1; DE3367099D1; PL250369A1; HUT36124A; PH18843A; JPS6344755B2; JPS63211281A; JPS59101491A; JPH0244832B2; EP0109232B1

Abstract

Изобрететдае касаетс замещенных кислородогетероциклических соединений , в частности солей S-6-фтор- -4-уреидохроман-4-карбоновой кис- лоты и В-(+)-(1-фенетил)-амина или ()С-(-)-эфедрина, которые в- л ютс промежуточным продуктом в синтезе сорбинила - сильного ингибитора альдозредуктазы, примен емого дл лечени осложнений диабетической гипергликемии. Были получены новые указанные соли реакцией рацемической RS-6-фтop-4-ypeидoxpoмaн- -4-карбоновой кислоты с эквимол р- ныМ количеством D-(+)-(1-фенетил)- амина или ct-(-)-эфедрина в среде инертного растворител . Полученный целевой продукт обеспечивает получение сорбинила с выходом 97,5%. СО

Description

ю

00

го

00

11

Изобретение относитс к синтетической органической химии, а именно к способам получени кристаллической соли S-b-фтор-А-уреидохроман- -4-карбоновой кислоты и В-(+)-{1-фе нетил)-амина или L-(-)-эфедрина, которые вл ютс промежуточным продуктом в синтезе 2-6-фторспиро(хро- ман-4,4 -имидазолидин)-2 -5 -диона (сорбинила) - сильного ингибитора апьдозредуктазы, примен емого при лечении осложнений диабетической гипергликемии ,

Пример 1. RS-4-Амино-б- -фторхроман-4-карбонова кислота.

Перемешиваемую суспензию 78 г (О ,-33 моль) К5-6-фторспиро(хро-- MaH- jA -имидазолидин)-2 ,5 -диона и 208,3 г (Oj66 моль) октагидрата гидрата окиси бари в 585 мл воды медленно нагревают до температуры кипени (в течение 3 ч) и кип т f с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем эту суспензию охлаждают до 80 С и в виде отдельных порций в течение 5 мин в нее добавл ют 78 г порошкообразного карбоната аммони . Отмечают умеренное пенообразование. После перемешивани в течение 1,5 ч при 80°С смесь охлаждают до 60°С и профильтровывают через диатомовую земпю с использованием дл промывки двух порций по 100 МП гор чей водб1. Объединенный фильтрат и промывные жидкости подвергают упарива- . нию до объема 200 мл и оставл ют сто ть на ночь. Затем добавл ют 600 мл 2-пропанола и смесь выдерживают при 70°С дл растворени выпавших в осадок твердых материалов. Гор чий раствор обрабатывают активированным углем, профильтровывают через диатомовую землю и промывают гор чей смесью воды с 2-пропанолом в соотношении 1:1. Объединенные фильтрат и промывную жидкость упаривают до остаточного объема 200 мл и воду вытесн ют 3 порци ми по 300 мл свежего 2-пропанола. Приготовленную густую суспензию разбав л ют 200 мл дополнительного 2-пропанола , охлаждают до , гранулируют ,в тече.ние 0,5 ч, профильтровывают и высушивают на воздухе с получением целевого продукта примера в количестве 63,6 г (выход 91,2%), т. пл, которого 252-253°С (с разл.)

Пример 2. КЗ-6-Фтор-4- -уреидохроман-4-карбонова кислота

828162

Методика А,

21,1 г (0,1 моль) целевого про- дук,ха предыдущего примера суспендируют в 250 М.Л воды. В виде отдель- 5 ных порций в течение 2,5 мин добавл ют 16,2 г (0,2 моль) KOCN. После почти полного растворени перемешивают в течение 22 ч при 23°С, причем в течение этого срока рН смеси уве- 0 личиваетс с 6, до 9,1, и процесс растворени завершаетс . В течение 1 ч добавл ют 19,0 мл концентрированной сол ной кислоты, поддержива температуру раствора 25-29 С. Обраf5

20

зовавшуюс суспензию .гранулируют в течение 1 ч при рН 3,2-3,5, фильтруют с использованием 150 мл воды дл промывки, выдел целевой продукт примера, который затем частично высушивают на воздухе, после чего в

течение 18 ч при 50-55°С его сушат в вакууме с получением 20,0 г материала (79%-ный выход). Методика В.

Тот же исходньй имидазолин, что использован в эксперименте предыдущего примера - 47,2 г (0,2 моль). и 0,28 г (0,7 моль) таблетированного гидрата окиси натри раствор ют в

30 600 мл воды и выдерживают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждают до 24 С и рН понижают с 11,8 до 5,0 добавлением 6 н,

35 сол ной кислоты. При рН ниже 8 отмечают выделение газа. После перемешивани суспензии в течение 20 мин при рН 5 в течение 2 мин в нее добавл ют 32,5 г (О ,4 моль) KOCN,

40 смесь перемешивают 20 ч и фильтрованием с использованием 50 мл воды дл промывки выдел ют небольшое количество твердого материала. Величину рН оЬъединенных фильтрата и

45 промывной жидкости довод т с 5,5 до 4,0 добавлением 6 н. сол ной кислоты Выпавший в осадок целевой продукт примера выдел ют фильтрованием , промывают теплой водой и вы- 50 сушивают на воздухе с получением 39,7 г (78%-ный выход) вещества, т, Ш1. которого 198-199 с (с разл,).

По другому варианту стадию гидролиза с использованием гидрата

55 окиси натри осуществл ют при и избыточном давлении 27 фунт/дюйм (1,9 атм) 18 ч. В результате последующей реакции с KOCN и выделени аналогично изложенному получают

38,8 целевого продукта примера (вы ход 76,4%) с т. пл. 199-200°С (с раз .).

По еще одному варианту вместо гидрата окиси натри используют 26,4 г (0,4 моль) 85%-ного гидрата окиси кали и кип чение с обратным холодильником провод т 22 ч, В результате реакции с KOCN и выделени аналогично изложенному получают 36,8 г (выход 72,4%) целевого продукта примера с т, пл, 198-199°С (с разл.).

Пример 3. D-(+)-(-Фене- тил)-аммоний-8-6-фтор-4-уреидохро- ман-4-карбоксилат,

10,0 г (39,4 моль) целевого продукта предыдущего примера суспендируют в 400 мл метанола при 45±5 С | ч, В течение 4 мин в образовавшую с жидкую суспензию добавл ют 4,87 г (40,1 ммоль) D-(+)-(1-фене- тил)амина в 45 мл метанола, в результате чего получают раствор, Затем баню удал ют, смесь медленно охлаждаетс до комнатной температуры , ее гранулируют 16 ч и сырой целевой продукт примера выдел ют фильрованием , после чего его высушивают на воздухе при 60°С с получением 6,4 г (выход 86,f 206-210 С (0) +54,3 метанол), 6 г указанного целевого сырого продукта суспендируют в 180 м метанола при 40-50 С 1 ч, охлаждают суспензию до комнатной температуры, гранулируют 3ч, профильтровывают и высушивают на воздухе, в результате чего получают 4,4 г очищенного целевого продукта с т. шт.. 214-216 С (oL) +69° (с 0,3, метанол).

вещества с т.пл - - (с 0,3.

; степень рекуперации 73, выход 63,5%,

обш;ий

Маточный раствор сырого целевого продукта примера выпаривают с получением смеси, содержащей прежде всего 0-(+)-(1-фенетил)-аммоний-К- -6-фтор-4-уреидохроман-4-карбокси- лат совместно с целевым продуктом примера (8,3 г), т.пл. 198-200°С (Ы-)« -85,4 (с 0,5, метанол), приемлемой дл возврата в 6-фтор-4-4-хро- нанон. По одному варианту эту смесь распредел ют между этилацетатом и водой, вначале довед рН до 10. ЭтилацетАтный слой отдел ют, и оптически активный амин рекуперируют выпариванием . Затем величину рН водной

фазы довод т до -2 добавлением сол ной кислоты и подвергают экстракционной обработке свежей порцией . этилацетата. Органическую фазу промы- .5 вают дополнительными небольшими порци ми воды, сушат над сульфатом магни и выпаривают с получением смеси R- и К8-6-фтор-4-уреидохроман-4-кар- боновой кислоты.

/ОПример 4. Сорбинил. Целевой

продукт предьщущего примера 4,3 г (11 ммоль) суспендируют в 30 мл лед ной уксусной кислоты при 93°С 2 ч, причем раствор образовываетс по ис- )5 течении первых 15 мин. Далее раствор охлаждают до 60°С и упаривают до остаточного объема 10 мл. В остаток до- бавл ют 21,5 мл воды, нагретой до 50°С, рН образовавшейс суспензии 0 3,5. По истечении 5 мин рН довод т до 4,5 добавлением 4 мл 4 н,гидрата окиси натри (при этом температура смеси 28 С и смесь 30 мин охлаждают до 20 С). В результате фильтровани 5 получают непосредственно 2,35 г (выход 90,3%) относительно чистого сор- бинила с т. пл. 233-24ГС; +52,7° (с 1, метанол). Этот сор- бинил очищают растворением 2,2 г 0 продукта в 27,4 мл кип щего ацетона, осветлением путем гор чего фильтровани и упариванием маточного раствора до остаточного объема 13 мл. Образовавшийс шлам дважды медленно разбав- 5 л ют 17,2 мл гексана и упаривают до остаточного объема 13 мл. В результате фильтровани и сушки на воздухе получают 1,924 г (выход 87,5%) очи- щенного сорбинила с т. пл. 239,50 242,5°С (). +54,5° (с 1 , метанол ) ,

56,2 г относительно чистого сорбинила с т. пл, 237-24ГС (о ). +52,3° (с 1, метанол), получен5 ного аналогичным путем с достижением выхода 89,8% из продукта предыдущего примера, раствор ют в 700 мл кип щего ацетона, осветл ют фильтрованием раствор и упаривают его до остаточ0 ного объема 300 мл. В этот остаток постепенно добавл ют 400 мл гексана, и смесь вновь упаривают до остаточного объема 300 мл. Операции добавлени гексана и последующего упарива-

5 ни повтор ют, в результате чего после вакуумной сушки при 40°С 18 ч получают 54,9 г (выход 97,7%) продукта с т , пл. 236-241°С (ot)| +53,4 (с 1 , метанол).

Пример 5. d.-(-)-Эфедрино- В9Я соль 8-6-фтор-4-уреидохроман- -4-карбонова кислота.

Методика А,

35,6 г (0,14 моль) целевого соединени примера 2 суспендируют в 1,07 л ацетона, перемешивают суспензию при температуре кипени с обрат- HiiiM холодильником 30 мин, охлаждают ее до 54°С, В виде одной порции в нее добавл ют 24,4 г (0,148 моль) ot()Эфедрина, Шлам становитс более жидким и образовываетс почти раствор. По истечении менее 2 мин выдержки при 55°С начинаетс быстра кристаллизаци . Затем суспензию ки- п т т с обратным холодильником 2 ч, охлаждают ее до 40°С и фильтрованием выдел ют 26,1 г сахароподобных кристаллов целевого сырого продукта примера ст. пл, (oL)f +37,0 Из маточного

204°С (с разл.); (с

1, метанол), раствора при комнат- темпер атуре получают вторую пор г твердого материала с °Г. (с п л.: (А

НОИ

цию -1,3

т. пл, 180-185°С (с разл,); (JL)

0 (с 1, метанол),

В результате концентрировани маточного раствора получают 32,9 г пеноподобного твердого материала с т, пл, 72-90 С (с разл.); (d) -55,7 (с 1, метанол).

Первую порцию твердого материала (25 г) вновь суспендируют в 250 мп кип щего (с обратным холодильником) ацетона и после охлаждени до 40°С получают 24 г продукта с T i пл. 205°С (с разл.); (oDj +38,2° (с 1, метанол). В результате выпаривани маточного раствора досуха получают 1,2 г продукта ст. пл. 90- (с разл,); (ы) +34,4° (с 1, метанол).

Однажды суспендированные 13 г твердого материала вновь суспенди- руют в 260 МП кип щего с обратным холодильником ацетона, после чего суспензию охлаждают до и выдел ют 11,7 г продукта; (сс) +39,3° (с 1, метанол). В результате выпа ривани маточного раствора получают дополнительно 1,1 г твердого материала , .

Методика В.

Целевой продукт примера 2 (100 г перемещивают при температуре кипени с обратным холодильником () в 374 мл метанола 30 мин, после чег смесь ох.паждают до 59°С, Затем до

бавл ют 7,42 мл воды и 68 -() эфедрина, в результате чего происхо- дит бурное выпадение осадка. Суспензию кип т т с обратным холодильником

() 45 мин, охлаждают до 27°С и в результате фильтровани непосредственно выдел ют 70,4 г высокочистого целевого продукта примера; () 44,36° (с 1,04, в метаноле).

Фильтрат выпаривают с получением

сырой диастереомерной соли, ct-(-)- . -эфедрин-К-6-фтор-4-уреидохроман- -4-карбоксилата, 116,3 г. Пример 6,

СорбиниЛо

9,6 г суспендированного целевого продукта предыдущего примера, полученного по методике А, и 68 мл лед ной уксусной кислоты выдерживают щ)И

95°С 1

ч, выпаривают

смесь в вакуме при bU C с получением 20 г мас- оподобного остатка, разбавл ют поседний 50 мл воды, нагретой до 60°С, а затем 50 мл вода при , рН образовавшейс суспензии довод т с 3 до 4,5 добавлением в нее 4 и. гидрата окиси натри , в результате чего получают 4,7 г сырого сорбинила с т. пл, 234-240 С; +50,.5

(с 1, метанол). 4,0 г этого сырого сорбинила раствор ют в 60 мл кип щего абсолютированного этанола, осветл ют раствор фильтрованием, в результате чего получают 2,0 г проДУкта с т. пл, 240,5-243,0°С, (о) +55,4 (, метанол).

По той же методике высокочистый целевой продукт предыдущего примера (10 г, получен по методике В), под40

50

вергают конверсии в высокочастотный сорбинил (4,93 г с Т.Ш1. 240-242 0; (о(-) 54,7 (, метанол),

П р

и л е р 7. R- и RS-6-Фтор- спиро-(хроман-4,4 -имиДазолидин-)- 45 -2 ,5 -дион,

В соответствии с процедурой примера 4 В-(+)-1-(фенетил)-амнновую соль R- и К8-6-фтор-4-уреидохроман- -4-карбоновой кислоты подвергают конверсии в целевой продукт.

Пример 8, Сырой 6-фтор-4- -хроманон из сорбинилового этантио- мера и рацемата,

100 г (0,423 ммоль) левовращаю 55 Шего (R-) и/или рецемического (RS)- -6-фторспиро-(хроман-4,4 -имидазоли- дин)-2,5 -диона суспендируют в 750 мл воды. Затем в суспензию добавл ют 267,0 г (0,846 моль) октагидраэта окиси бари н образовавшуюс жидкую суспензию подвергают кип чению обратным холодильником в течение 48 ч. Образовавшуюс густую суспензию охлаждают до 60-65 0 и добавл ют в нее 100 г (0,876 моль) карбоната аммони . Затем шлак перемешивают в течение 30 мин и про(1ильтровывают при 50-55°С с использованием 300 мл теплой воды дл промывки собранных неорганических солей. Объединенные фильтрат и промывную жидкость подкил ют сол ной кислотой, довед рН от 8,5 до 4,5-5,0, В подкисленный раствор отдельными порци ми в течение 5 ч через 30-45-минутные интервалы добавл ют 57,0 (0,427 моль) N-хлор- сукцини1 да. Образовавшуюс суспензию перемешивают 17 ч при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч при 15°С, Образовавшийс твердый продукт выдел ют ильтро- .ваннем, раствор ют в дихлорметаие, обрабатывают раствор активированным углем и дихлорметан замен ют гекса- ном до температуры кипени 68-69 С и конечного объема 400-500 мп, причем в процессе такого замещени про- исходат кристаллизаци . После охлаждени и выщелачивани в течение 1 ч при 20-25°С очищенный целевой продукт примера выдел ют фильтрованием , 50,2 г, причем физические свойства продукта идентичны физическим свойствам известного материала .

Полученный таким путем целевой продукт, в качестве примеси содержит 6-фтор-4-хлориминохроман, причем последний вли ет на дальнейшее использование целевого продукта примера в процессе синтеза дополнительного сорбинила. Упом нутую примесь удал ют (после конверсии в целевой 6-фтор-2-хроманон) в соответствии с методикой, описанной в следующем примере.

Пример 9, Очистка сырого 6-фтор-4-хроманона гидрогениз.ацией.

Сырой 6-фтор-4-хроманон, содержащий в качестве примеси 5,0 г 6- -фтор-4-хлориминохромана, 0,25 г 5%-ного паллади на угле (50%-на влажность) и 100 мп смеси воды с этанолом в соотношении 1:1 смешивают и смесь подвергают гидрогенизации под избыточным давлением 45 фунт/дюйм

o

5

0

5

(3,16 кг/см 2) водорода (4 атм) в течение 2 ч, По истечении этого времени тонкослойный хроматографический анализ на силикагеле (с использованием смеси толуолгметилэтилкетон:уксусна кислота в соотношении 5:2:1 в качестве элюента) показывает отсутствие более высокоподвижного хлорамина (R . - 0,8) в 6-фтор-4-хромано- не (Rr - 0,7), Реакционную смесь разбавл ют 100 мл метанола (что вызыва- ет полное растворение твердого материала , кроме катализатора), катализатор удал ют вакуумным фильтрованием на сдое диатомовой земли и фильтрат выпаривают в вакууме до остаточного объема 50 мл (на вод ной бане при 45 С), охлаждают до 5 С, гранулируют в течение 15 мин и профильтровывают с получением 2,65 г очищенного целевого продукта примера с т, пл, 108- , Данные тонкослойного анализа приведены вьш1е.

Пример 10, R- и RS-6-фтор- -4-уреидохроман-4-карбонова кислота .

Методика А,

Рекуперированный D-(+)-(1-фене- тил)-аммоний-Я-6-фтор-4-уреидохро- ман-4-карбоксилат (32,3 г), содержащий также небольшое количество соответствующей В-аммоний-5-карбокси- латной соли, совмещают с 215 мп 1 н, сол ной кислоты и перемешивают 5 при 16-23 0 21 ч. Целевой заголовке продукт примера выдел ют фильтрова нием с получением 20,6 г (94%-ный выход) вещества с т, пл, 195-198°С (с разл,), Методика В, Колонку, содержащую 50 мл ранее использованной ионнообменной смолы (Амберлит IRA 900), медленно вают последовательно 250 мл демине- рализованной воды, 250 мп 1 н, гидрата окиси натри , 250 мл воды, продутой азотом, и 250 мл металона, продутого азотом, В зту колонку далее помещают 10 г сырой энантиомер- 0 ной соли в 50 мл метанола, алюиру- ют дополнительными 100 мп метанола и элюат выпаривают в вакууме с получением 0,0199 мол выделенного эфедрина, как установлено титримет- 5 рическим испытанием с использованием О,1 н, раствора хлористого водорода в метаноле. Затем содержимое колонки элкируют 150 мл метанола, содержаще0

го 4,4 г сухого хлористого водорода, и, наконец, 150 мл свежего метанола. Последние элюеты в метаноле, содержащем хлористый водород, и просто в метаноле объедин ют и выпаривают в вакууме с получением 5,86 г энан- тиомерной (R) и рацемической (RS)- -6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты.

Пример 11. Сырой 6-фтор- -4-хроманон из R- и К8-6-фтор- 4- -уреидохроман-4-карбоновой кислоты. 100 г целевого продукта предыдущего примера суспендируют в 475 мл воды. В суспензию добавл ют 32 г . 50%-ного гидрата окиси натри , в результате чего происходит неполное растворение. Эту смесь выдерживают в течение 40 мин при температуре кипени (, с обратным холодильником ) , благодар чему достигаетс полное растворение. Кип чение с Об- .ратным холодильником продолжают 18 ч, а затем смесь охлаждают. рН 9,6; тонкослойный хроматографи- ческий анализ показывает неполноту реакции. Величину рН повышают до 1 2,0 добавлением 13,8 г 50%-ного раствора гидрата окиси натри , и смесь вновь выдерживают при температуре 4,5 одновременным добавлением 7 мл холодильником; по истечении -этого времени тонко.слойный хроматографи- чейкий анализ на силикагеле (смесь толуола с метилэтилкетоном и уксусной кислотой в соотношении 5:2:1 в качестве элюента) показывает нали- чие только слеДов исходного материала Rf- 0,5 при высокой концентрации промежуточного продукта, R- и RS-6-фтop-4-aминoxpoмaн-4-кapбoнo- вой кислоты (R , - 0,0). Реакционную смесь охлаждают до .20 С и, поддержива температуру на уровне ниже 30 С, величину рН довод т до 4,5 добавлением концентрированной сол ной кислоты с выделением осадка. В течение 15 мин добавл ют 53 г N-хлор- сукцинимида, поддержива температуру ниже 30°С и рН в интервале 4,0- 4,5 одновременно fc добавлением 7 мл 50%-ного раствора гидрата окиси натри . Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 25°С, причем в течение этог времени рН 5,2 и тонкослойный хрома тографический анализ (в описанной системе) показывает полную конверси промежуточной аминокислоты в продукты . Затем рН довод т до 9,6 добавлением приблизительно 27 мл 50%-ного раствора гидрата окиси натри . Под- щел ченную суспензию гранулируют 2 ч при и целевой продукт выдел ют фильтрованием (50,0 г); его т. пл. 55-58°С (частичное расплавление ) и 65-75°С (полное расплавление , но расплав не прозрачен); тонкослойный хроматогра(|нческий анализ

(указанна система) показывает наличие целевого продукта (R ,, - 0,7), содержащего 6-фтор-4-хлориминохро- ман (R - 0,8).

По другому варианту при осуш;ествлении предлагаемого способа используют D-(+)-(-фенетил)-аммоний- -R-6-фтop-4-ypeидoxpoмaн-4-кapбoкcи- лат, содержащий небольшое количество соответствующего В-аммоний-8-кар .боксилата. На начальной стадии процесса соль распредел ют между 50%-ным

раствором гидрата окиси натри и равным объемом дихлорметана. Водрую фазу промывают 2 порци ми по 1/3

объема дихлорметана. Органические слои объедин ют и упаривают с получением D-(+)-(-фенетил) амина, приемлемого дл рециркул ции. Водную фазу пропускают через остальные

стадии предлагаемого способа с получением целевого продукта примера. Пример 12. 6-Фтор-4-хлор- -иминохроман из R- и RS-6-фтop-4-ype- идохромана.

Эксперимент предыдущего примера повтор ют с использованием дес той доли количеств предыдущего примера, в результате чего в растворе гидрата окиси натри получают промежуточную R- и RS-6-фтop-4-aминoxpo- ман-4-карбоновую кислоту, В этот раствор по капл м добавл ют 48,2 мл 15%-ного по объему раствора гипохло- рита натри , температуру которого

поддерживают 20-30 С.Эту смесь перемешивают 3,5 ч при 20-25 С| причем за это врем тонкослойный хромато- графический анализ (система аналогична описанной в предыдущем примере ) показывает конверсию аьмнокислоты в практически чистый целевой продукт с нeзнaчитeльны ш следами 6- -фтор-4-хроманона. Целевой продукт выдел ют фильтрованием (3,8 г). Дл

указанной Rp - 0,8.

Пример 13. 6-Фтор-4-хроман из хлоримина. 3,6 г целевого продукта примера и 0,18 г (в пересчете Sa сухой вес) 5%-ной платины на угле

при 50%-ной влажности совмещают между собой в 72 ма смеси метанола с водой в соотношении 9:1, рН довод т до 2,0 добавлением концентрированной сол ной кислоты, и смесь под- вергают гидрогенизации под избыточным давлением 40-45 фунт/дюйм 2,8- 3,2 кг/см (3,7-4 атм) водорода в течение 2 ч. Катализатор выдел ют фильтрованием через слой диатомо- вой земли. Тонкослойный хроматогра- 4ический анализ фильтрата (R f- 0,7 в системе, описанной только в предыдущих примерах) показывает наличие в нем только целевого продукта примера , легко выдел емого выпариванием в вакууме. Тонкослойный хроматогра- фичеркий анализ показывает, что некоторое количество продуктов удерживаетс на .фильтровальном пироге из катализатора, причем это количество легко выдел етс суспендированием каталитического фильтровального пирога в метаноле.

Таким образом, предлагаемый спо- соб может быть использован дл полу

Claims

чени промежуточного соединени дл синтеза ценного биологически активного соединени . Формула изобретени

Способ получени кристаллической соли 8-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбо- новой кислоты и 1)-(+)-(1-фенетил)- амина или «и-(-)-зфедрина, отличающийс тем, что осуществл ют взаимодействие рацемического соединени формулы

HN СООН

хй

о

с эквимол рным количеством D-(+)- -(1-фенетил)-амина или 1.-(-)-зфед- рина в реакционно инертном растворителе с выделением целевого продукта.