JPS61238757A

JPS61238757A - （＋）ｓ‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐ヘキサン酸の製造法

Info

Publication number: JPS61238757A
Application number: JP61084436A
Authority: JP
Inventors: ポール・フレデリツク・コーレイ
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1985-04-15
Filing date: 1986-04-14
Publication date: 1986-10-24
Also published as: EP0198348A3; EP0198348B1; EP0198348A2; CA1249842A; DE3667968D1; ATE49193T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１つの部類としてプロスタグランクン類は最近熱心な研
究の目標である。天然に産出するかあるいは合成される
プロスタグランノン類は、ブロスタン酸の誘導体であり
、広い範囲の生化学的および生理学的作用、例えば、心
臓血管、神経、生殖、腎臓および胃の系統の応答を動物
において引き出す。これらの応答はこのようなプロスタ
グランノン類の１種または２種以上を約１０　ｎｇ／　
ｋｇ体重程度に低い量で投与することに生じさせること
ができる。これらの高度に活性な化合物の初期の単離は
、哺乳類の組織からの抽出により主として達成された。

しかしながら、このような抽出法は典型的には商業的に
は可能ではなく、また適切な薬理学的評価に十分な量を
提供しない。合成法は十分な量が完全に化学的合成によ
り生産されるところまで発展した。しかしながら、この
方法は本質的に非立体特異的であり、それゆえ所望の光
学的に活性な異性体を得るために面倒な分割法を実施し
なくてはならないという欠点に悩まされる。最も活性な
プロスタグランノン誘導体は各不斉炭素原子および／ま
たは二重結合において特異的立体化学の立体配置を有す
ることは、この分野において知られている。

１６−メチル−１，１１α、１６Ｒ８−）リヒドロキシ
プス）−１３Ｅ−エン−９−オン（例えばＴＲ−４６９
８と呼ぶ）は、米国特許第４．１３２゜７４８号、［ク
ルエングー（Ｋ　１ｕｅｎｄｅｒ）らに対して１９７９
年１月２日発行された］（この特許ならびにその中に引
用されている他の参考文献をここに引用によって加える
）に開示されておりかつフレイムされているプロスタグ
ランノン類似体である。

ＴＲ−４６９８はキシルＣ−１６位値における２種類の
異性体の混合物である。この１６−８異性体（すなわち
、１６−メチル−１ｔｌ　１　ａ、ｉ　ｅｓ−トリヒド
ロキシゲスト−１３Ｅ−エン−９−オン、以後ＴＲ−７
１３４と呼ぶ）は、１６−Ｒ異性体（以後ＴＲ−７１３
３と呼ぶ）のそれより優れた生理学的活性を有するとは
信じられる。それゆえ、究極的にこの分子の中に組込ん
だとき、ラセミ体混合物よりはむしろ１６−８異性体（
ＴＲ−７１３４）のみを提供する、必要な立体化学を有
する中間体の合成を案出することが望ましくなってきた
。このような中間体は（＋）Ｓ−２−ヒドロキシ−２−
メチル−ヘキサン酸であり、これはキラル剤としてＬ−
プロリンを利用する非討照ハロラクトン化反応を経て製
造される（後述するように）。次いで、この中間体は以
後説明するようにＴＲ−７１３４の合成に組込むことが
できる。

生理学的活性なプロスタグランクン異性体の製造または
単離において種々の技術が利用されてきている。１つの
このような技術は、分子の中に組込むためにキラル中心
に適当な立体化学を有する分割された中間体を利用する
ことである。例えば、パツボ（Ｐａｐｐｏ）ら、・「プ
ロスタノイド類の化学、生化学および薬理学的活性（Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　
ａｎｄ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ａｃｔ
ｉｖｉｔｙ　　ｏｆＰ　ｒｏｓｔａｎｉｄｓ）Ｊ、Ｓ、
Ｍ、ａｔ＜−ツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）およびＦ、シエイマ
ン（Ｓ　ｈｅｉｍａｎｎ）ｉ！、　　１７−２６ページ
、パー〃モンφブレス（Ｐ　ｅｒｇＩＬｍｍｏｎ　　Ｐ
　ｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９７８年は、キラルア
セチレン系アルコールを製造するためラセミ体の２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸をそのす７チルエチ
ルアミン塩を経て分割することを教示している。（次い
で、この光学的に活性なアセチレン系アルコールを、既
知の技術に従いプロスタグランノン類似体の「右手」部
分として組込むことができる）。しかしながら、ラセミ
体の２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸の古典的
分割は、最良でも煩雑であり、かつ高価な光学的に活性
なアミンを必要とする。

Ｙ、７シモト（Ｆ　ｕｊｉｍｏｔｏ）、Ｊ、ヤデプ（Ｙ
ａｄｅｖ）およびＣ，シー（Ｓ　ｉｈ）、テトラヘドロ
ン・レターズＴ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ　ｅｔｔｅ
ｒｓ）、２１．１４８１（１９８０）により教示される
他のアプローチは、（−）Ｓ−２−メチル−ヘキサン−
１，２−ジオールを（十）シトラマリン酸（ｃｉｔｒａ
ａ＋Ｉｉｃ　　ａｃｉｄ）から製造し、次いでキラルジ
オールを使用して対応する光学的に活性なアセチレン系
アルコールを製造する。

、この方法の欠点は、単離された微生物の酵素を使用し
てメサコン酸からシトラマリン酸を製造しなければなら
ないということである。

Ｓ−ｓ、ジエウ、（Ｊｅｗ）、Ｓ、チラシｖ（Ｔｅｒａ
ｓｈｉａｈａ）およびに、フグ（Ｋｏｄａ）、テトラヘ
ドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、３５．２３３７以
降（１９７０）およびその中に引用されている論文は、
光学的に活性なａ、ａ−二置換−ａミーヒドロキシをα
、β−不飽和酸から製造するために非対照ハロラクトン
化反応を使用することを教示している。しかしながら、
そこに記載されている技術は生ずるα、ａ　−二置換−
α−ヒドロキシ酸のＳ−異性体を高い光学的純度で得る
ことが不可能であるという欠点に悩まされる。例えば、
シェラ（Ｊｅｗ）らは、トランス−２−メチル−２−ブ
テン酸を出発化合物として利用するとき、生ずる２−ヒ
ドロキシ−２−メチルブタン酸のＲ−異性体はＳ−異性
体に対して高い主要比率で生成することを教示している
（それぞれ、はぼ９５：５）、同様に、シス−２−メチ
ル−２−ブテン酸が出発物質として研究されたとき、生
ずる２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸のＲ−異性体
はなお主要比率を占めたが、Ｓ−異性体への以降が観測
された（それぞれ、はば６０：４０）、それゆえ、この
ようなα、ａ−二置換二置換−ビーヒドロキシ酸異性体
を高い光学的純度で製造する方法がなお要求されている
。

ここに説明する発明（＋　）Ｓ　−２−ヒドロキシ−２
−メチル−ヘキサン酸のこのような製造法を教示する。

この中間体は、後述するように、光学的に活性なプロス
タグランクン類似体、例えば、ＴＲ−７１３４を製造す
るとき使用することができる。本発明の方法は、ジエウ
（Ｊｅｗ）らが記載するものに類似する技術を利用する
ことにより、（＋）Ｓ−２−ヒドロキシ−２−メチル−
ヘキサン酸を製造する。しかしながら、ノエウ（Ｊｅｗ
）らが教示するようにａ、β二置換酸を出発物質として
使用するよりはむしろ、後述するように２−メチレンヘ
キサンｎを使用して高い光学的純度の（＋）、Ｓ　−２
−とドａキシ−２−メチル−ヘキサン酸を製造すること
ができる。

本発明は、立体特異性のプロスタグランノン中間体（＋
　）Ｓ　−２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸を
製造する方法に関する。この方法は塩化２−メチレン−
ヘキサノイルをＬ−プロリンと塩基の存在下に反応させ
て、式のアミドを生成することによって達成される。次いでこ
のアミドをＮ−ブロモスクシンイミドと非プロトン性極
性溶媒中で反応させて、式：のブロモラクトンを生成す
る。次いでこのブロモラクトンを水素化トリーｎ−ブチ
ルスズで塩化メチレン中において脱ハロゲン化して、次
のオキサジンを生ずる：次いでこのオキサノンをａ！臭化水素酸で加水分解し、
これにより（＋）Ｓ−２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘ
キサン酸を生成する。この生成物はブロス７７２２７２
８９１体の製造における価値ある中間体である。

本発明の方法は、キラル剤とじＬ−プロリンを利用する
非対称ハロラクトン化反応を経る（＋）ｓ−２−ヒドロ
キシ−２−メチル−ヘキサン酸の製造を提供する。（＋
）Ｓ−２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸の反応
順序を表１に示す。

２−メチルヘキサン酸をまずイカクラ（Ｉ　ｋａｋｕｒ
ａ）、サト−（Ｓａｔｏ）およびマツォ（Ｍａｔｓｕｏ
）、ニラポン・力〃りΦザッシ（Ｎ　１ｐｐｏｎ　　Ｋ
　ａｇａｋｕ　　Ｚ　ａｓｓｉ）、８０．５０（５９）
；ＣＡ５５：３４２７ｇの方法により、対応する酸塩化
物に転化する（工程Ａ）。

次いでこの酸塩化物を８２０とジエチルエーテルとの混
合物中のほぼ等量のし一プロリンに加える（工程Ｂ）、
生ずる混合物のｐＨを製水性ＮａＯＨの添加により約１
０〜１１に維持する。この混合物を周囲温度で約１５分
間かきまぜ、次いで生じたアミドを慣用の抽出技術によ
り単離する。次いで、非プロトン性極性溶媒、例えばジ
メチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）またはジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）中の前記アミドの溶液に、Ｎ−
ブロモスクシンイミド（Ｎ　Ｂ　Ｓ　）を添加すること
によって、ブロモラクトン化を実施する（工程Ｃ）、生
ずる混合物を周囲温度で約１２〜約３６時間かきまぜて
ブロモラクトンを生成し、次いでこれを後述するような
慣用技術により単離する。次いでブロモラクトン、水素
化トリー〇−プチルスＸおよび過酸化ベンゾイルの混合
物を塩化メチレン中で還流温度に約１５〜約３６時間加
熱することによって、ブロモラクトンを＃応するオキサ
ノン（こ脱ハロゲン化する。次いでこのオキサジンは、
例えば、それを約１００〜１０５℃に濃ＨＢｒの存在下
に加水分解に十分な時間（典型的には約１５〜約２４時
間）加熱することによって、（＋）Ｓ　−２−ヒドロキ
シ−２−メチル−ヘキサン酸に容易に加水分解される（
工程Ｅ）。

本発明の方法によって製造される（＋）Ｓ−２−ヒドロ
キシ−２−メチル−ヘキサン酸は、後に簡単に述べるよ
うに、ある種の立体特異性プロスタグランジン類似体の
製造において利用できる（既知の技術による）。上のバ
ッボ（Ｐａｐｐｏ）らの手順を利用すると、（＋）Ｓ−
２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸は対応する立
体特異性アセチレン系アルコール、すなわち、４−メチ
ルオフ）−１−イン−４８−オールを製造するために使
用できる。表２に示す反応順序を参照。

人−シし表２に示すように、（＋　）Ｓ　−２−ヒドロキシ−２
−メチル−ヘキサン酸を水素化リチウムアルミニウムで
還元して対応するシールを生成し、これを引続いてピリ
ノン中で塩化トシルで処理してモノトシレートを生成す
る。３当量筒条のトリエチルシリルアセチル化リチウム
（その場で生成する）をモノトシレートを添加して中間
体のエポキシドを生成し、これはジメチルスルホキシド
で処理すると開環する。ジメチルホルムアミド中で７ツ
化カリウムで処理した後に精製すると、所望の立体特異
的アセチレン系アルコール、４−メチルオクト−１−イ
ン−４８−オールが得られる。

クルエングー（Ｋ　Ｉｕｅｎｄｅｒ）ら（米国特許第４
，１３２．７３８号、上に引用した）が教示するように
、とのアセチレン系アルコールを次いで対応するヨード
ビニルアルコールに転化する。このヨードビニルアルコ
ールのヒドロキシル官能を酸不安定性ヒドロキシ保護基
で保護する（あるいは、アセチレン系アルコールのヒド
ロキシル基は、誘導体アルコールのヨードビニルアルコ
ールへの転化前に、保護することができる）。次いで、
ヒドロキシ保護ヨードビニルアルコールをｔ−ブチルリ
チウムでリチウム化し、そして銅（１）化合物の可溶化
配位子の錯体、例えば、（ヘキサメチルホスホラストリ
アミド）２−銅（１）ペンチンと反応させて対応するオ
ルガノリチオークパレートを生成する。次いで、このオ
ルヴ７リチオークパレートを４Ｒ−（テロヒドロビラン
−２−イルオキシ）−２−１７−テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）ヘプチル１−２−シクロベント−２−
エノンと反応させて、ＴＲ−７１３４のテトラヒドロビ
ラン保護された形態を生成する。次いで、前記保護され
た形態を弱酸で加水分解してＴＲ−７１３４を生成する
。明らかなように、前述の手順またはこの分野において
知られている他の技術により、光学的に活性な（＋）Ｓ
−２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸を使用して
他のプロスタグランソン類似体を製造できる。

以下の実施例により本発明を説明する。

及１匠上（＋）Ｓ−２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサンの製
゛（ａ）　　Ｎ−（２−メチレン−ヘキサノイル）−Ｌ−
プロリン３１．５．のし−プロリン、１１　ｉ、ｏｇのＮａＨＣ
Ｏｌ、５１０１のＨ２Ｏおよび２１０ｍ１のジエチルエ
ーテルのかきまぜた混合物を周囲温度においてｐＨ１０
，５−１０，７に維持した（ａｌ水性ＮａＯＨの転化に
よる）。この混合物にジエチルエーテル（６０ｍｌ）中
の４４ｇの２−メチレン−ヘキサノイルクロライド（上
のイカクラらの方法により製造）の溶液を約２０分にわ
たり少しずつ加え、その間ｐＨを１０．５〜１０．７に
維持し、その後この混合物を周囲温度において約０．５
時間かきまぜた。次いで生ずる不混和性相を分離し、水
相を２００ｍ１の部分のジエチルエーテルで２回抽出し
、抽出液を合わせ、次いで１００ｍ１の部分の８２０で
洗浄した。水性抽出液を水性相に加え、次いでこれを濃
ＨＣＩでｐＨ１に酸性化し、次いで２００１１の部分の
酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を約
１００ｍ１のプライン（飽和水性塩化ナトリウム溶液）
で洗浄し、次いでＭｇ５Ｏ。

で乾燥した。生ずる溶液を濾過し、真空蒸発すると、６
２．４ｇの表題化合物（実施例１ａ）が淡黄色シロップ
として得られた。これは次のスペクトル特性を有した：１ｒ（ＣＨＣＬ）２９５０．１７２０．１６１０，１４
４５．１２１０．９１０　ａｍ−’；ｎｍｒ（ＣＳ　Ｃ
１３）δ９．６８（ｂｒ、ｓ、Ｉ　Ｈ）、５．３０（Ｓ
、ＩＨ）、５．２４（Ｓ、ＩＨ）、４．６３（ｔ、Ｊエ
フ、ＩＨ）、３．６３Ｄ、Ｊ　＝　６．２　Ｈ）、１．
７０−２．５０（艶、６Ｈ）、１．１０　１．７０（ｍ
、４Ｈ）、０．９１　（ｔ、Ｊ　＝　７　。

３　Ｈ）；ＣＩ３ｎｍｒ（ＣＤＣＬ）Ｃｌ５ｎ　７４，
３．１７２゜２、１４５，３、１　１　５，９５、５９
．２、４９．６．３３．４、２９゜７、２８．５、２５
．０、２２．４．１３．８　；Ｒｒ（Ｐ、ＩＩ　）＝　
０．３０８　ｒ系■」は酢酸エチル、酢酸、イソオクタ
ンおよび水の混合物、それぞれ１１：２：５：１０の比
、からの有機層として定義される。

（ｂ）３Ｒ−ブロモメチル−３−ｎ−ブチル−１，４−
ノオキソー３，４．６，７，８．８αＳ−ヘキサヒト０
−ＩＨ−ピｏｏ［２−１ｃ］−［１，４］オキサジン５７５ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミド中のＮ−（２−
メチレン−ヘキサ／イル）−Ｌ−７’ロリン（３９，３
ｇ）の溶液を、不活性ガス雰囲気のもとに光から保護し
て周囲温度に維持した。これに６２゜０ｇのＮ−ブロモ
スクシンイミドを加え、生ずる溶液を２０時間かきまぜ
、その後それを飽和水性ＮａＨＣＯ，（２，５１）と酢
酸エチル（７００ｍ１）との混合物中に注ぎ、激しく振
盪した。相を分離し、水性相を５００ｍ１の部分の酢酸
エチルで３回抽出した。酢酸エチルの抽出液を合わせ、
次いで、２５０ａ＋Ｉの部分のＨ２Ｏで５回洗浄した。

ＨｚＯ抽出液を合わせ、次いで酢酸エチルで逆洗浄した
。合わせた酢酸エチル抽出液を１７５ｍ１の部分の飽和
水性Ｎａ２５ｚＯ−で４回洗浄した。合わせた水性Ｎａ
２Ｓ２Ｏ３抽出液を１００ａ＋１の酢酸エチルで逆洗浄
し、すべての酢酸エチル抽出液を合わせ、２５０ａ＋ｌ
の部分のブラインで２回洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ
＝）した。得られる溶液を濾過し、炉液を真空蒸発させ
ると、褐色シロップが得られ、これを引き続いて最少量
の酢酸エチル中に取り、３゜８１ｃ徨Ｘｌ　Ｏ，１８ｃ
＋ｅ（１，５“×４＃）のシリカゾルの乾燥カラムに通
し、酢酸エチルで抽出した。

溶離液（約２５０ａ＋Ｉ）を集め、真空蒸発すると、４
９．６ｇの残留物が得られ、これをジエチルエーテル（
５０ｎ＋ｌ）から結晶化して、約２２ｇの表題化合物（
実施例ＩＩ））が白色針状結晶として得られた。

結晶化からの母液から溶媒を除去し、シリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、ＣＨ，ＣＩ２溶媒中の７．５％
のジエチルエーテルで溶離した。主要な帯（＝Ｒｆ＝Ｏ
８３５；ＣＨ２ＣＬ中の７．５％のＥｔ２０）を単離し
、処理真空蒸発し、ジエチルエーテルから結晶化すると
、さらにｉ　ｏ、ａ　５ｇの表題化合物が得られた。ジ
エチルエーテルから再結晶化して分析試料を棒または四
角柱状結晶として得た。融点７３．５−７４．５℃。こ
の物質は次のスペクトル特性を有した：１ｒ（ＣＨＣｌ、）２９５０．１７５２．１６６５．１
４　６　０、　１　３　５　５ｃｍ−’；ｎｏｒ（ＣＤ
ＣＩｓ）δ　４．４０−４．７０（糟、ＩＨ）、３．８
７（ｄ、ＩＪＡＢ　１．＝１１゜１、ＩＨ）および３．
５９（ｄ＝ｌＪＡＢ　　Ｉ　＝１１．１−ＩＨ）［パタ
ーンの中心：３，７３．Δν＾ａ　　＝２４゜５９８　
　’］、３．５０−３．９０（ｏ、２Ｈ）、２．４〇−
２，７０（ｍ、ＩＨ）、１．７０−２．３０（ｍ、５Ｈ
）、１．１０−１．５０（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、
Ｊ＝６゜３　　Ｈ）：Ｃ”ｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）ｐｐｍ
ｌ　　６　６，４　、　１６３　。

７．８８．７．５Ｂ、０．４５．１．３８．１．３７゜
７．３０，０，２５，９．２２．４．２１．６．１３７
；［’ｌＤ　＝−１３４，２９（Ｃ＝２．０８３５．Ｃ
Ｈｃ　Ｉ　ｙ　）。

Ｃ１ｚ　ＨＩａ　Ｂ　ｒ　Ｎ　Ｏ３にツイテノ元素分析
：計算値：Ｃ，４７，３８；Ｈ，５，９６：Ｎ、４，６
１゜実測値：Ｃ，４７゜５５　；Ｈ，６，２１；Ｎ、４
゜６２゜（Ｃ）３Ｓ−メチル−３−ｎ−ブチル−１，４
−ジオキソ−３，４，６，７，８−８αＳ−へキサヒド
ロ−ＩＨ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１＝４］オキサジ
ン７００＋ｌの塩化メチレン中の２　ｓ、ａｇの実施例
１（ｂ）の表題化合物の溶液（ＦＩ４製しかつアルミナ
カラムの通貨により精製した）を水素化トリーｎ−ブチ
ルスズ（３５ＩＩｌｌ）および過酸化ベンゾイル（１４
０ＩＩ１ｇ）で処理しく周囲温度）次いで得られる混合
物を還流温度に約１８時間加熱し、同時に光を照射した
。次いでこの混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発すると、
６９．９ｇの残留物が得られ、これを５゜１ｃｍＸ４９
．５ｃｍ（２“Ｘ１９．５“）シリカゲルのカラムのク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の７．５％の
ジエチルエーテルで溶離した。

主要な帯（Ｒｆ＝　０．２５　；ＣＨ２ＣＩ□中の７．
５％のＥ　５０　）を単離し、溶媒を真空蒸発により除
去した。粗生成物を引き続いて６０ｍ１のジエチルエー
テル／ヘキサン（１：３　）の混合物から結晶化すると
、１６．４２ｇの表題化合物（実施例１ｃ）が微細な白
色ウールとして得られた。融点６Ｂ−６９゜５℃。この
物質は次のスペクトル特性を有した：１ｒ（ＣＨＣ１３
）２９４５．１７４５．１６６５．１゜４６０．１３５
２．１０４５　ａｍ−’　；ｎｍｒ（ＣＤ　ＣＩ３）と
４，１５　４．４０（ｍ＊ＩＨ）、３．５０−３．８０
（ａ＋、２Ｈ）、１，６５　２．７０（ｍ、６Ｈ）、１
．５７（ｓ、３Ｈ）、１，１０　１．５０（ｍ、４Ｈ）
、０．９０（ｔ。

Ｊ＝＝６，３Ｈ）：Ｃ”ｎｏ＋ｒ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ
ｌ　６８，２．１６６．９．８６．５．５７．５．４５
．４．３７゜８．２９．８．２５．６．２４．１．２２
．８．２２．３．１３．９；［ｃｒｌＤ＝−１６０，３
５（Ｃ＝１．２６４５、ＣＨＣｌ　ｏ　＞。

Ｃ，２８１９Ｎ　Ｏ３についての元素分析：計算値：Ｃ
，６３，９７；Ｈ，８，５０；Ｎ、６，２２゜実測値：
Ｃ，６４，０３；Ｈ，８，５５；Ｎ、６．４２゜（ｄ）
（＋）Ｓ−２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸２００ｍ１の４８％の水性ＨＢｒ中の１４．７５ｇの実
施例１（ｃ）の表題化合物の混合物を調製し、約１００
〜１０５℃に１９．５時間加熱し、次いで冷却した。次
いでこの混合物を１１のブライン中に注ぎ、５００ｍ１
の部分のＣＨ２Ｃｌ、で２回抽出した。次いでＣＨ２Ｃ
ｌ□層を合わせ、４００ｍ１の８２０で洗浄しくＨ２０
洗浄液を廃棄する）、約１００ｍ１に真空濃縮し、次い
で飽和水性ＮａＨＣＯ３でよく抽出した。Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏ＊抽出液を合わせ、漬水性ＨＣ１ｔ’ｐＨ１に酸性化
し、引き続いて１００ｍ１の部分の酢酸エチルで５回抽
出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、いくつかの部分の
ブラインで洗浄しくｐＨが約４となるまで、）、次いで
ＭｇＳ　Ｏ。

で乾燥し、濾過し、モして炉液を蒸発乾固すると、６．
４ｇの（＋　）Ｓ　−２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘ
キサン酸が得られた。この物質をジエチルエーテル／ヘ
キサン（１：１０）の混合物から２回再結晶化すると、
次のスペクトル特性を有する表題化合物が得られた：ｍ、ｐ、　＝７０．５−７２℃５ｉｒ（ＣＨＣ１３）２
９５０．１７１０．１４６２．１２７２．１１７０．１
０６　０　ｃｍ””に、ｎｍｒ（ＣＤ　ＣＩ　、）δ　
６，８　４（ｖ、　　ｂｒ、　　５ｔ２Ｈ）、　１，５
０　　１．９０（ｍ、２Ｈ）、　１．４７（ｓ、３Ｈ）
、１．１０　　１．５０（＋ｅ、４Ｈ）、０．９０（ｔ
、Ｊ＝６ｖ３　Ｈ）；Ｃ１３ｎｍｒ（Ｃ１３ｎ、＞ｐｐ
ａ＋１８１．７．７４．９、３９．９、２５，９、２５
．８、２２．８．１３．９；［α］＊ｇｓ＝＋２４．０
５（Ｃ＝１，５３７、Ｈ２０文献、パツボ（Ｐ　ａｐｐ
ｏ）ら、５ｕｐｒａ：［０１３Ｍ５＝＋２３．４（Ｈ２
Ｏ）。

本発明を（＋）Ｓ−２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキ
サン酸の製造法について詳述したが、類似の手順を用い
て他の同様な置換アルカン酸を製造できることを認識す
べきである。したがって、このような手順は本発明の特
許請求の範囲の方法と同等であると考えられる。

Claims

【特許請求の範囲】１、（＋）Ｓ−２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン
酸を製造する方法であつて、（ａ）塩化２−メチレン−ヘキサノイルをＬ−プロリン
と塩基の存在下に反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミドを生成し、（ｂ）前記アミドをＮ−ブロモスクシンイミドと非プロ
トン性極性溶媒中で反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のブロモラクトンを生成し、（ｃ）前記ブロモラクトンを水素化トリ−ｎ−ブチルス
ズで塩化メチレン中において脱ハロゲン化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のオキサジンを生成し、そして（ｄ）前記オキサジンを濃臭化水素酸で加水分解して（
＋）Ｓ−２−ヒドロキシ−２−メチル−ヘキサン酸を生
成させる、ことを特徴とする方法。２、工程（ａ）に従う塩基は水酸化ナトリウムである特
許請求の範囲第１項記載の方法。３、工程（ｂ）に従う
非プロトン性極性溶媒はジメチルホルムアミドである特
許請求の範囲第１項記載の方法。