JPS63211282A - ソルビニルの製造工程における、６−フルオル−４−クロマノンを再生する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 後記式（５）の５−５−フルオルスピロ〔クロマン−４
，４’−イミダゾリジン）　−２７，ｓ／−ジオン（Ｓ
−２，３−：）ヒト９０−６−フルオルスピロ〔４−Ｈ
−１−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジンツー２
／、５／−ジオンとも呼ばれる。Ｕ、Ｓ、Ａ、Ｎ　：ソ
ルビニル、　５ｏｒｂｉｎｉｌ）は効力の高いアルドー
ス還元酵素抑制薬であり、糖尿病の慢性合併症を効果的
に抑制するのに特に価値がある（サージス、米国特許第
４，１３０．７１４号）。本発明はツルビニルを製造す
るための改良された方法に用いられる中間体の製法に関
する。

従来ツルビニルは後記式（３）の対応するラセミ体６−
フルオルスピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン
）　−２′，５′−ジオンを大量の溶剤中で毒性の高い
ブルシンを分割剤として用いて分割することにより製造
されていた（米国特許第４，１３０．７１４号）。

本発明者らは意外にも、ラセミ体の分割が（ａ）直接に
ツルビニルのＨ−３−アミノメチルピナン塩を経て；あ
るいは（ｂ）２重分割剤法により（＋）−３−アミノメ
チルピナンまたはＨ−２−アミノ−２−ノルピナン塩の
母液濃縮物、次いでキニン塩を経て行われることを見出
した。はるかに少ない溶剤量で良好な収率のノルビニル
が得られ、同時に毒性の高い分割剤の使用が避けられる
。この方法の効率は、目的としないエナンチオマーを母
液から単離し、前駆物質６−フルオル−４−クロマノン
を経て新たなラセミ体に再循環させることによりさらに
高められる。

また本発明者らは意外にも、後記式（４）の前駆物質６
−フルオル−４−ウレイド９クロマン−４−カルボン酸
をＤ（＋３−（１−７エネチル）アミン塩またはＬ−（
ハ）−エフェドリン塩として分割し、次いで氷酢酸中で
単に閉環させることによりツルビニルに関する改良法が
得られることを見出した。この前駆物質ラセミ体は式（
３）の前記イミダゾリジンラセミ体から後記式（２）の
アミノ酸を介して行われる。この方法によりはるかに少
ない溶剤量で、かつ容易に得られる比較的安価な光学活
性アミンを用いて著しい高収率のツルビニルが得うれる
。同時に毒性の高い分割剤の使用が避けられる。この方
法の効率は、目的としないエナンチオマーを母液から単
離し、前駆物質６−フルオル−４−クロマノンを介して
新たなラセミ体へ再循環させることによりさらに高めら
れる。

ＲＳ−２，３−ジヒドロスピロＣ４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’＃５’−ジオ
ン（ツルビニルに対応するラセミ化合物）または前駆物
質６−フルオル−４−ウレイド９クロマン−４−カルボ
ン酸の光学分割によれば少なくとも回収率のツルビニル
またはその前駆物質（いずれも対応するラセミ体が混入
している）の目的としないエナンチオマーが得られる。

この方法の全体的効率は、これらの副生物をもとのツル
ビニル中間体６−フルオル−４−クロマノンに変え、次
いでこれをフルビニルに再循環させることにより大幅に
高められる。ツルビニルの総状率が大幅に高められるだ
けでなく、これらの副生物（必然的にツルビニルまたは
その前駆物質に少なくとも等しい収量で生成する）に伴
う廃棄の問題が避けられる。

工程図■には、ツルビニルへの前記合成経路、および本
発明に従う副生物から６−フルオル−４−クロマノンへ
の再変換が示されている。

本発明は副生物であるＲ−６−フルオルスピロ〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン）　＋　２／、５／　−
ジオンまたはＲ−とＲＳ−６−フルオルスピロ〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’、　５’−ジ
オンの混合物〔（７）、または（７）と（３）〕、ある
いは〕Ｒ−５−フルオルー４−ウレイド９クロマン４−
カルボン酸またはＲ−とＲＳ−ｅ、−フルオル−４−ウ
レイドクロマン−４−カルボン酸の混合物（（８）、ま
たは（８）と（４）　）　、あるいはそれらの陽イオン
塩から純粋な６−フルオル−４−クロマノン（りを再生
スル方法であって、 ａ）これらの混合物またはその陽イオン塩を水性無機酸
の存在下で加水分解してＲ−４−アミノ−６−フルオル
クロマン−４−カルボン酸、マたハＲ−ＲＳ−４−アミ
／−６−フルオルクロマン−４−カルボン酸の混合物（
２）である中間体アミノ酸を形成させ、 ｂ）この中間体アミノ酸を水性溶剤中で塩素化剤により
分解して６−フルオル−４−クロマノ／および６−フル
オル−４−クロルイミノクロマンの混合物〔混合物（９
）〕を形成させ、モしてＣ）この６−フルオル−４−ク
ロマノンおよび６−フルオル−２−クロルイミノクロマ
ンの混合物を貴金属触媒上で水性溶剤または水性有機溶
剤中において水素添加して、追加量のツルピノールを得
るための再循環に適した精製６−フルオル−４−クロマ
ノンを得る方法が包含される。

工程図　Ｉ ■陽イオン基調という語にはアルカリ金属塩（たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類塩（たとえ
ばカルシウム塩、マグネシウム塩）およびアミン（たと
えばアンモニア）との塩が含まれるがこれらに限定され
るものではない。

好ましい形態においては、塩はラセミ体（３）または（
４）の分割に用いられた光学活性アミンとの塩であロウ
。６−フルオル−４−クロマノンの再生が（７）または
（７）と（３）の混合物から行われる場合、最も好マシ
い塩はプルシン（サージスが用いたもの、前記）または
Ｈ−３−アミノメチルピナン、（→−３−アミノメチル
ピナン、Ｈ−２−アミノ−２−ノルピナンもしくはキニ
ン（すべてクスコが用いたもの、前記）との塩である。

これらのうち最も好ましいものはＨ−３−アミノメチル
ピナンである。

この場合、一種類の光学活性アミンのみが用いられ、こ
のアミンが回収されるからである。６−フルオル−４−
クロマノンの再生が（８）から、または（８）と（４）
の混合物から行われる場合、最も好ましい塩はＤ−（→
−（１−フェネチル）アミンまたはＬ−一一工７ニドリ
ン（クーらが用いたもの、前記）である。

塩が光学活性アミンの塩である場合、本発明のさらに好
ましい実施態様は、前記の工程（ａ）において塩基性の
水性反応混合物を水と混和しない反応に対し不活性の有
機溶剤で抽出することＫより光学活性アミンを回収する
ことである。このアミンは蒸発、沈殿および／または蒸
留の標準的方法により抽出液から回収される。ここで用
いられる籠反応に対し不活性な溶剤■という表現は、出
発物質、試薬、中間体または生成物と反応して目的生成
物（本発明の場合光学活性アミン、および最終的には６
−フルオル−４−クロマノン。双方トも追加量のツルビ
ニルを製造するため再循環させる際に用いられる）の収
率または純度を著しく低下させることのない溶剤を示す
。

関塩素化剤−という表現は当技術分野で慣用されるいず
れの塩素化剤も示すが、これらに限定されるものではな
い。これには塩素、Ｎ−クロル−低級アルカン酸アミド
（たとえばＮ−クロルアセドアミド）、炭化水素ジカル
ボ／酸イミド（たとえばＮ−クロルスクシンイミド９、
フタルイミドなど）、Ｎ−低級アルカノイルアニリド；
３−クロル−および３．５−ジクロル−５，５−ジメチ
ルヒダントイン、ノで−クロライト０・ハイドロハライ
ド（たとえばピリジニウム・パークロライド・ハイドロ
ハライド）および次亜塩素酸低級アルキル（たとえば次
亜塩素酸ｔ−ブチル）が含まれる。

好ましい試薬はＮ−クロルスクシンイミド９または次亜
塩素酸ナトリウム（Ｃ１２＋ＮａＯＨと等しい）である
。Ｎ−クロルスクシンイミドを塩素化剤として用いる場
合、工程（ａ）からのｐＨを調整し、これを分解工程（
１））の期間中４〜５．５に保持することが好ましい。

次亜塩素酸ナトリウムを塩素化剤として用いる場合、工
程（ａ）からのｐＨを調整せず、分解工程（１））にお
いて系から塩素ガスが放出されるのを避けることか好ま
しい。

上記工程のツルビニル法に必要なラセミ体６−フルオル
スピロ（ｓＨ−ｘ−ペンソーラン−４，４’−イミダシ
リン）　−２／、５／−ジオンはサージスの米国特許第
４，１３０，７１４号の方法に従って６−フルオル−４
−クロマノンから誘導される。ツルビニルのエナンチオ
マー（通常はラセミ体も含有する）を母液から回収する
ことにより操作全体の効率が大幅に高められる。これを
６−フルオル−４−クロマノンを介して再循環すること
により、ツルビニルへの光学分割に適したラセミ体の追
加量が得られる。再循環のための６−フルオル−４−ク
ロマノンは後記の方法に従って再生される。

必要なラセミ体ウレイドカルボン酸（４）は全合成によ
り、たとえば６−フルオル−４−クロマノンをストレッ
カー合成によりアミノ酸（２）に変えたのちＮ−アミノ
カルボニル化することにより製造される。中間体アミノ
酸（２）をラセミ体ヒダントイン（３）から製造するこ
とが好ましい。ヒダントイン（３）は６−フルオル−４
−クロマノンからサージスの方法（米国特許第４，１３
０．７１４号）に従って１工程で容易に製造される。

ヒダントイン（３）からアミノ酸（２）への変換は各種
の水性かつ塩基性条件下で行われる。適切な塩基は水酸
化ナトリウム、−カリウムおよび−バリウムであり、水
中で７５〜１００℃（還流温度が好都合である）におい
て過剰に（たとえば塩基２〜４モル／ヒダントイン・モ
ル）用いられる。好マしい塩基は水酸化ナトリウムであ
り、塩基約４モル／ヒダントイン・モルが扇いられる。

上記アミノ酸は中和もしくは酸性化および溶剤置換によ
り回収できる。このアミノ酸は著しく水溶性であるため
、アミノ酸をその場で、すなわち単離せずにＮ−アミノ
カルボニル化することが好ましい。アミノ酸を含有す養
水性反応混合物を単に中和し、好ましくはわずかに酸性
となし、過剰のアルカリ金属シアン化物で処理する。次
いで、生成したウレイド誘導体（４）が酸性化により直
ちに沈殿する。

６−フルオル−４−クロマノンからツルビニルへの全体
的方法の効率は、ツルビニル前駆物質ノ粗製エナンチオ
マーを母液から回収し、好ましくはアミン分割剤も塩基
性化および抽出の標準的手法を用いて母液から回収し、
エナンチオマー物質を上記の方法により６−フルオル−
４−クロマノンへ再循環させることにより大幅に高めら
れる。

さらに本発明は、ツルビニル合成において他の場合には
望ましくなくかつ避けられない副生物を追加量のツルビ
ニルの製造に際して価値のあるものにする。

ツルビニルがラセミ体（ＲＳ）−６−フルオルスピロ〔
クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　＋　２′，５
′　−ジオン（３）の光学的分割により、すなわち光学
性アミン（たとえばブルシン、Ｈ−３−アミノメチルピ
ナン）とのエナンチオマー塩として得られる場合、ツル
ビニルのエナンチオマー、すなわちＲ−６−フルオルス
ピロ〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２’
ｊ５’−ジオン（力が少なくともツルビニルの場合と等
しい収率で得られる。副生物Ｒ−異性体は一般に最初は
ジアステレオマー塩として（これは通常若干のツルビニ
ル塩も含有する）回収されるであろう。回収されたジア
ステレオマー塩はそのまま本発明の回収操作に用いるこ
とができ、好ましくは同時に光学活性アミンが採取され
る。あるいはエナンチオマー塩は、たとえば過剰の水性
鉱酸中に単に懸濁させることにより、または適切な塩基
性イオン交換樹脂から溶離させたのち酸と接触させるこ
とにより、その遊離酸型（７）に変えられる。これは通
常若干のラセミ体（３）をも含有する。次いでこの遊離
酸型はツルビニルのＩｎに用いられる。

ツルビニルがラセミ体（ＲＳ−）−６−フルオル−４−
ウレイドクロマン−４−カルボン酸の光学分割により得
られる場合、七〇Ｒ−異性体は少なくともＳ−異性体（
ツルビニル前駆物質）の場合と等しい収率で得られる。

この場合も、この副生物は一般に最初はジアステレオマ
ー塩として（これは通常若干のＳ−異性体塩を含有する
）回収される。このＲ−異性体または混合物は（ｉ）　
　そのまま本方法に用いられ、好ましくは操作中に光学
活性アミンが得られる力弓（１１）鉱油に単に懸濁する
ことにより、または塩基性イオン交換樹脂と接触させた
のち酸と接触させることにより遊離酸型（８）に変えら
れ（通常はラセミ体（４）が混入している）、次いで本
方法に用いられるか；または０＋０　　ヒダントイン（
７）　（ｆなわちツルビニルのエナンチオマー、通常は
ラセミ体（３）を含有する）に変えられたのち本方法に
用いられる。

回収操作の第１段階はヒダントイン（７）、ヒダントイ
ン混合物（７）および（３）、ウレイド９酸（８）、あ
るいはウレイド酸混合物（８）および（４）、あるいは
その陽イオン塩を加水分解してＲ−４−アミノ−６−フ
ルオルクロマン−４−カルボン酸、またはこのＲ−アミ
ノ酸とラセミ体アミノ酸（２）にすることである。この
加水分解は水性無機塩基（たとえばアルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物、たとえばＮａＯＨまたは
Ｂａ　（ＯＨ）　２　）の存在下で行われる。ヒダント
インが出発物質である場合、　ＢＩＬ（ＯＨ）２が好ま
しい塩基である。ウレイド９酸が出発物質である場合、
ＮａＯＨが好ましい試薬である。いずれの場合も加水分
解は７５〜１３０℃に加温することにより行われる。（
必要な場合は加圧下で）反応混合物の還流温度が最も好
都合であり、これは溶質のモル濃度に応じて一般に１０
０〜１１０℃の範囲であろう。

所望により、ｐＨを等電点（中性付近）に調整し、濾過
するか、または水と混和しない有機溶剤中に抽出するこ
とによりアミノ酸を採取することができる。しかしアミ
ノ酸を単離せずに後続の塩素化工程に用いることが好ま
しい。

塩基性加水分解工程に導入される出発物質が光学活性ア
ミンの塩である場合、このアミンは一般に加水分解段階
の途中で、水と混和しない有機溶剤、たとえば塩化メチ
ン／、クロロホルム、トルエンまたは酢酸エチル中へ、
好ましくは２５〜５０℃で、すなわち７５〜１３０℃に
加熱する前または後に、最も好ましくは光学活性アミン
に伴う副反応を最小限に抑えるため加熱期間前に抽出す
ることにより回収される。

回収操作の第２段階は中間体アミノ酸を塩素化して全体
として６−フルオル−２−クロマノンおよび６−フルオ
ル−２−クロルイミノクロマンの混合物（９）に変える
ことを伴うものである。第２段階は一般に第１段階で得
られた水性アミノ酸につき直接に行われ、第２段階にお
いてｐＨを調整してもよい。いずれにしろ第２段階は、
単離されたアミノ酸について行われる場合であっても水
性媒質中で行われる。温度は厳密なものでなく、たとえ
ば０〜５０℃が満足すべきものである。便宜上、周囲温
度（たとえば１７〜２７℃）が好ましい。混合生成物は
水性混合物から好ましくは高いｐＨ（８，５〜１０．５
　）で濾過することにより簡単に単離される。

第２段階で生成した混合物中のケトンとクロルイミンの
割合は、塩素化剤および塩素化条件により左右されるで
あろう。−組の好ましい条件下では、すなわちＮ−クロ
ルスクシンイミドを塩素化剤とし、ＰＨが４〜５．５に
調整された場合、特にアミノ酸が単離されず、ヒダント
インから塩基としての水酸化バリウムを用いて導かれた
混合物である場合は、ケトンが主体であろう。他方、塩
素化剤として次亜塩素酸ナトリウムを用いる（７）Ｈを
調整せずに）第２の好ましい一組の条件下では、特にア
ミノ酸が単離されず、強い水性の水酸化ナトリウム中で
ウレイド酸から導かれる混合物である場合は、クロルイ
ミンが主体であろう。

回収の第３段階はケトン／クロルイミン混合物（９）の
水素添加であり、加水分解（水性）条件下で通常は混合
物（９）の少なくとも一部が可溶化するのを補助するた
めに反応に対し不活性な水混和性有機溶剤を添加して行
われる。メタノールがこの目的のために好ましい溶剤で
あり、一般に水素添加前のみでなく水素添加後にも添加
され、精製された生成物を不溶性の触媒から分離するの
を助ける。

水素添加は水素添加触媒、好ましくは貴金属触媒たとえ
ば口金、パラジウム、レニウム、ロジウムおよびルテニ
ウム（担持されたもの、または担持されていないもの）
上で行われ、これにはそれらの既知の触媒化合物、たと
えば酸化物、塩化物などが含まれる。適切な触媒担体の
例には炭素、ケイ素および硫酸バリウムが含まれる。触
媒は触媒化合物の適切な塩をあらかじめ還元することに
よりあらかじめ形成され、またはその場で形成される。

好ましい触媒は５チパラジクム／炭素、５チ白金／炭素
、５チロジウム／炭素、塩化白金、塩化パラジウム、酸
化白金および酸化ルテニウムである。パラジウム、特に
パラジウム／炭素は緩和な条件下でクロルイミノ化合物
の完全な変換か容易に達成されるため、本方法に最も好
ましい触媒である。温度は水素添加において厳密な変数
ではなく、０〜１００℃の範囲の温度が満足すべきもの
である。便宜上、周囲温度（１７〜２７℃）が好ましい
。水素添加はこの温度で妥当な速度で水準の触媒を用い
て行われ、加熱および冷却に伴５１用が避けられるから
である。圧力も厳密なものではなく、減圧から１００気
圧以上までに及ぶ圧力が満足すべきものである。必要な
装置の精巧さおよび費用が大幅に低いため、中程度の圧
力（２〜８気圧）が好ましい。

上記回収工程で回収された６−フルオル−４−クロマノ
ンはサージスの方法（前記）により、または前記の方法
によりノルビニルに再変換するのに適している。

本発明を下記の例により説明する。しかし本発明はこれ
らの例の特定の詳述に限定されないことを理解すべきで
ある。温度はすべて℃による。明示されていない場合、
温度は周囲温度である。明示されていない場合、溶剤の
ストリッピングは真空中におけるものである。

参考例　Ｉ ＲＳ−４−７ミノ−６−フルオルクロマン−４−カルボ
ン酸 Ｒ２０５８５ｍｌ中のＲＳ−ｃｙ　−フにオルスピロ〔
クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　＋　２′，５
′−ジオンＣ７８ｆｉ１０．３３モル）およびＢａ　（
ＯＨ）　２　・８Ｈ２０（２０ｇ、３Ｉ１１０．６６モ
ル）のスラリーを攪拌下に徐々に３時間にわたって還流
温度まで加熱し、１６時間還流した。このスラリーを８
０℃に冷却し、粉末状（ＮＨ４）ｚｃＯａ（７８，９）
を５分間にわたって小量ずつ添加した。中程度の泡立ち
が認められた。

８０℃で１，５時間攪拌したのち、混合物を６０’に冷
却し、珪藻土で濾過し、熱Ｈ２０２Ｘ　１００ｉ／で洗
浄した。炉液および洗液を合わせ、ストリッピングして
２００ｍ１となし、−夜放電した。２−プロパツール（
６００１＋１／）を添加し、混合物を７０°に加熱して
沈殿していた固体を溶解させた。熱溶液を活性炭で処理
し、珪藻土で濾過し、熱い１　：　Ｉ　Ｒ２０：　２−
プロパツールで洗浄した。Ｐ液および洗液を合わせ、ス
トリッピングして２００　ｍｌとなし、３Ｘ３００ｄの
新たな２−プロパツールにより水を駆出した。

得られた濃厚なスラリーをさらに２００ｍ１の２−プロ
パツールで希釈し、５°に冷却し、０．５時間順粒化し
、濾過し、風乾して表題の生成物を得た。

６３．６Ｍ９１．２チ）、融点２５２〜２５３°（分＃
）。

参考例　２ ＲＳ＋　６−フルオル−４−ウレイド９クロマン−４−
カルボン酸 方法Ａ 上記例の表題の生成物（２１，Ｉ　Ｊｉ’−０，１モル
）　全Ｈ２Ｏ２５Ｏｄ中に懸濁させた。ＫＯＣＮ（１６
，２Ｎ、　０．２モル）を２．５分間にわたって少量ず
つ添加した。はぼ完全な溶液を２３°で２２時間攪拌し
、この間にｐＨが６．８から９．１に上昇し、完全に溶
解した。濃ＨＣＩ（１９，０１１ｖ）を１時間にわたっ
て添加し、温度を２５〜２９℃に維持した。得られたス
ラリーを１時間顆粒化しくｐＨ３，２〜３．５）、表題
の生成物を戸数し、ＨｚＯ１５０ｍ７！で洗浄し、空気
中で一部乾燥させ、次いで５０〜５５°で真空中におい
て１８時間乾燥させた。２０．０Ｊ（７９チ）。

方法Ｂ 前記例と同じ出発物質イミダゾリジｙ（４７，２ｇ。

０．２　モ／ｌ／　）およびＮａＯＨぺｖｙト（２８，
９，０，７モル）をＨ２Ｏ６０ＱｍＡ！中で一緒にし、
還流下に４０時間加熱した。反応混合物を２４°ＶＣ冷
却し、（５Ｎ−Ｈｅｌを用いてｐＨを１１．８から５．
０に低下させた。ｐＨ１３以下でガス発生が認められた
。スラリーをｐＨ５で２０分間攪拌したのち、ＫＯＣＮ
　（３２，５Ｎ、　０．４モル）を２分間にわたって添
加し、混合物を２０時間攪拌し、少量の固体を戸別し、
水５０ｍ／で洗浄した。炉液および洗液を合わせて６Ｎ
　−ＨＣｌによりｐＨを８．５から４．０に調整した。

沈殿した表題の生成物を戸数し、温水により洗浄し、風
乾させた。

３９．７ｇ（７８チ）、融点１９８〜１９９°（分解）
。

あるいはＮａＯＨによる加水分解段階を１１８°および
２７　ｐｓｉｇ　（約２．４気圧）で１８時間行った。

さらにＫＯＯＮとの反応および単離な上記と同様に行っ
て、同様に表題の生成物を得た。３８．８．９（７６，
４チ）、融点１９９〜２００°（分解）。

あるいはＮａＯＨの代わりにＫＯＨ（２６，４ｆ９．８
５チ、０．４モル）を用い、還流時間を２２時間とした
。

ＫＯＣＮとの反応および単離を上記と同様に行って、同
様に表題の生成物を得た。３６．８．９　（７２，４％
　）、融点１９８〜１９９°（分解）。

参考例　３ Ｓ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボ
ン酸・Ｄ−（→−（ｌ−フェネチル）アンチモニウム上
記例の表題の生成物（１０，０，９，３９，４ミＩＪモ
ル）をメタノール４００１Ｒイに４５±５°で１時間懸
濁させた。４分間にわたってメタノール４５ｍｊ中のＤ
−（→−（ｌ−７エネチル）アミン４．８７　ｌＩ（４
０，１ミリモル）を上記で得た希薄なスラリーに添加し
、溶液を得た。浴を取り除き、混合物を徐々に周囲温度
にまで冷却し、混合物を１６時時間順化し、粗製の表題
の生成物を戸数し、６０°で空気中において乾燥させた
。６．４　＆　（８６，６チ）、融点２０６〜２１０°
、〔α〕る５＝＋５４．３°（Ｑ　＝　０．３、メタノ
ール中）。粗生成物６Ｊをメタノール１８０　ｌｌｌ１
中４０〜５０°で１時間、再・ξルプ化し、周囲温度に
冷却し、３時間順粒化し、濾過し、風乾して、純粋な表
題の生成物を得た。４．４１１．融点２１４〜２１６°
、〔α）Ｄ＋６９（ｃ＝０．３、メタノール中）。回収
率７３６３チ、総状率６３．５％。

粗製の表題の生成物の母液をストリッピングして主とし
てＲ−６−フルオル−４−ウレイド０り四マンー４−カ
ルボン酸・Ｄ−（→−（１−フェネチル）アンモニウム
および表題の化合物からなる混合物を得た。８．：ｌ、
融点１９８〜２００°、〔α〕０＝　−３５，４°（０
＝０．５、メタノール中）。これは６−フルオル−４−
クロマノンへの再循環に適していた。

−例ではこの温湿合物を酢酸エチルと水の間で分配し、
ＰＨをまず１０に調整した。酢酸エチル層を分離し、光
学活性アミンを蒸発により回収した。

次いで水相のｐＨを塩酸で１〜２に調整し、新たな酢酸
エチルで抽出した。有機相をさらに少量の水で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてＲ−おヨヒＲｓ−
６−フルオルー４−ウレイド９クロマン−４−カルボン
酸の混合物を得た。

参考例　４ ツルビニル 上記例の表題の生成物（４，３ｇ％　１１　ミ１７モル
）を９３℃で２時間氷酢酸３０　ｙｔｌに懸濁させた。

最初の１５分間ののち溶液が得られた。混合物を６０’
に冷却し、ストリッピングしてｌＱｍｌとなした。温水
（２１，５ｍ、５０°）を添加し、ＰＨ３，５のスラリ
ーを得た。５分径Ｋ　４Ｎ−ＮａＯＨ４ｍｌによりｐＨ
を４，５に調整しくここで温度は２８°）、混合物を３
０分間にわたって２０’に冷却した。濾過により比較的
純粋なツルビニルが直接に得られた。２．３５１１（９
０，’３チ）、融点２３８〜２４１°、〔α邦５＝＋５
２．７°（Ｃ；１、メタノール中）。ツルビニル２．２
Ｊを沸騰アセトン２７．４ｍ／に溶解することにより精
製し、熱時戸遇することにより透明にし、母液をストリ
ッピングして１３ｍＡ！となした。得られたスラリーを
ヘキサ７１７．２−で２回、徐々に希釈し、ストリッピ
ングして１３ｎｔｌとなした。濾過お、よび風乾により
純粋なツルビニルが得られた。１．９２４　！１（８７
，５％）、融点２３９．５〜２４２．５°、〔α〕ろ５
＝＋５４．５（ｃ＝＝１．メタノール中）。

前記例の表題の生成物から同様にして８９．８　％の収
率で製造された比較的純粋なツルビニル（５６，２ｇ、
融点２３７〜２４１０、〔α几５＝　＋　５２．３゜（
ｃ＝１、メタノール中）〕沸騰アセトン７０Ｑｒｎｌに
溶解し、濾過により透明にし、ストリッピングして３０
０ｍ／となした。ヘキサン（４００ｍ／）を徐々に添加
し、混合物をストリッピングして３ＱＱ＋／となした。

ヘキサン添加およびストリッピングを繰り返して、純粋
な表題の化合物を得て、４０’で１８時間真空乾燥した
。５４．９．９（９７，７チ）、融点２３６〜２４１０
、〔α〕ろ５＝＋５３．４°（Ｃ＝１、メタノール中）
。

参考例　５ Ｒ−およびＲＳ−６−フルオルスピロ−〔クロマ／−４
，４′−イミダゾリジン）　−２７、ｓ／−ジオン参考
例４の方法によりＲ−およびＲＳ−５−フルオル−４−
ウレイド９クロマン−４−カルボン酸のＤ−（→−１−
（フェネチル）アミン塩を表題の化合物に変えた。

例　　１ ツルビニルのエナンチオマーおよびラセミ体から粗製６
−フルオル−４−クロマノン 左施性（Ｒ−）および／またはラセミ体（ＲＳ−）６−
フルオルスピロ− ゾリジン モル）をＲ２０　７５９ｍｌに懸濁した。Ｂａ（ＯＨ）
２　・８）１２ｏ　（２　６　７．Ｏ　ｆ！、０．８　
４　６モル）を添加し、得られた希薄なスラリーを４８
時間還流した。得られた濃厚な懸濁液を６０〜６５°に
冷却し、（ＮＨ４　）　２ＣＯ３（１００ｇ、０．８７
６モル）を添加した。次いでこのスラリーを３０分間攪
拌し、５０〜５５°で濾過し、採取された無機塩を温水
３００ｍＪで洗浄した。炉液および洗液を合わせて塩酸
によりｐＨ　ｆ３から４．５〜５．０に調整した。この
酸性化された溶液にＮ−クロルスクシンイミド（５７．
０ｇ、０．４　２　７モル）を５時間にわたって３０〜
４５分間隔で少量ずつ添加した。得られたスラリーを室
温で１７時間攪拌し、次いで１５°で１時間攪拌した。

固体を戸数し、ＣＨｚＣｌｚに入れ、活性炭で処理し、
ＣＨｚＣｌｚをヘキサンで置換してポット温度６８〜６
９°および最終容積４００〜５　０　０Ｉ＋Ｉｔとなし
た。その間に結晶化が起こりた。

冷却し、２０〜２５°で１時間蒸解したのち、純粋な表
題の生成物５０．２Ｎを戸数した。これは既知の物質が
もつ物理的特性をもつ。

この方法で製造された表題の生成物は６−フルオロ−４
−クロルイミノクロマンを不純物として含有する。これ
は表題の生成物をさらに追加量のツルビニルの合成に用
いる際に妨害する。この不純物は下記の例に従って除去
された（目的とする６−フルオル−２−クロマノンに変
換された）。

例２ 粗製６−フルオル−４−クロマノンの水素添加による精
製 ６−フルオル−４−クロレイミノクロマンヲ不純物とし
て含有する６−フルオル−４−クロマノｙ（５．０Ｉり
、５％Ｐｄ／Ｃ（水により５０チ湿潤、０．２５ｇ）お
よび１　：　Ｉ　Ｒ２０　：　Ｃ２Ｈ５０Ｈ　（１０　
０ｒａｌ）を合わせ、混合物を４５　ｐｓｌｇ　（　４
気圧沖水素で２時間水素添加した。この期間までにシリ
カゲル上のＴＬＣ（トルエン：メチルエチルケトン：酢
酸５：２：１を溶離剤として使用）は６−フルオル−４
−クロマノン（Ｒｆ　Ｏ．７　）中に、より速かに移動
するクロルイミン（Ｒｆｏ．ｓ）が存在しないことを示
した。反応混合物をメタノール１０　０　ｍｌで希釈し
く触媒以外の固体が完全に溶解するまで）、触媒を珪藻
土パッドで吸引濾過することにより回収し、ｐ液を真空
中で蒸発させて５０ｗｌとなしく４５°の水浴から）、
５。

に冷却し、１５分間顆粒化し、濾過して純粋な表題の生
成物を得た。２．６　５　Ｎ　、融点１０８〜１１２°
。

ＴＬＣは前述のとおりであった。

参考例　６ Ｒ−およびＲｓ−６−フルオル−４−ウレイド９クロマ
ン−４−カルボン酸 方法Ａ 回収されたＲ−６−フルオル−４−ウレイド９クロマン
−４−カルボン酸・Ｄ−（→−（１−７エネチル）アン
モニウム（少量の対応するＳ−カルボン酸塩をも含有す
る）Ｒ２，ａ、ｙをＩＮ　−Ｈｅ１２１５ゴと合わせて
１６〜２３°で２１時間攪拌した。表題の生成物がＰ取
された。２０．６Ｊ（９４％）、融点１９５〜１９８°
（分解）。

方法Ｂ あらかじめ使用したイオン交換樹脂（アンバーライトエ
ＲＡ　９００）　５０　ｍｌを入れたカラムを緩徐に脱
イオン水’１５Ｑｍｌ、　ＩＮ　−ＮａＯＨ２５０Ｗ／
、　Ｎ２を吹込んだ水２５０１１／、およびＮ２を吹込
んだメタノール２５０ｍｌで順次フラッシュした。５０
ゴメタノール中の粗製エナンチオマー塩（１０，ｆ）を
カラムに乗せ、さらにｌＱＱｍＡ！のメタノールで溶離
し、溶離剤を真空中で蒸発させて、回収エフェドリン０
．０１９９モルを得た。（メタノール中の０．Ｉ　Ｎ　
−ＨＣｌにより滴定）。次いでカラムを、乾燥ＨＣＩ　
４．４．９を含有するメタノール１５０１！Ｉｔで溶離
し、最終的に新たなメタノール１５９ｍＡ！で溶離した
。このメタノール・ＨＣｌおよびメタノールＢ離剤を合
わせて真空中で蒸発させ、エナンチオマー但）およびラ
セミ体（ＲＳ）　６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボン酸５．８６　ｇを得た。

例　　３ Ｒ−およびＲＳ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
−４−カルボン酸から粗製６−フルオル−４−クロマノ
ン 上記例の表題の生成物（１００，９）をＮ２０４７５ｍ
１に懸濁させた。５０％ＮａＯＨ３２ｇを添加し、不完
全な溶液を得た。混合物を４０分間にわたって加温して
１００’（還流）のポット温度となした。この間に完全
に溶解した。還流を１８時間続け、混合物を冷却した。

ｐＨは９．６であり、ＴＬＣは反応が不完全であること
を示した。５０％　ＮａＯＨ１３，８，９によりｐＨを
１２．０に高め、混合物を２．５時間、再度加熱還流さ
せた。この時点でシリカゲル上のＴＬＣ（トルエン：メ
チルエチルケト／：酢酸５：２：１を溶離剤として）は
痕跡量以上の出発物質（ＲｒＯ６５）を示さず、高水準
の中間体Ｒ−およびＲＳ−６−フルオル−４−アミノク
ロマン−４−カルボン酸（Ｒｒ　ｏ、ｏ　）を示した。

反応混合物を２０’に冷却し、温度を３０°以下に保持
し、濃ＨＣ，ｌで７）Ｈ４，５に調整し、沈殿が生成し
た。温度を３０°以下に保持しなからＮ−クロルスクシ
ンイミド（５３ＩＩ）を１５分間にわたって添加し、同
時に５０％　ＮａＯＨ７ｔｕｔの添加によりｐＨを４．
０〜４．５に保持した。反応混合物を２５°で１時間攪
拌した。この期間でｐＨは５．２であり、ＴＬＣ（上記
の系）は中間体アミノ酸が完全に生成物に変化したこと
を示した。次いで５０チＮａＯＨ約２７ｍｊ！により７
）Ｈな９．６に調整し、塩基性スラリーを２０°で２時
間順粒化し、表題の生成物を戸数した。５０．０　ｇ、
融点５５〜５８°（一部）、６５〜７５°（全部、ただ
し溶融は明瞭ではない）。

ＴＬＣ（上記の系）は６−フルオル−４−クロルイミノ
クロマン（Ｒｆｏ、８）を含む表題の生成物（ＲｆＯ９
７）を示した。

あるいは少量の対応するＳ−カルボン酸・Ｄ−アンモニ
ウムを含有するＲ−６−フルオル−４−ウレイトクロマ
ンー４−カルボン酸・Ｄ−（→−（１−７エネチル）ア
ンモニウムをこの操作に用いた。操作の初期の段階で、
塩を５０％ＮａＯＨおよび等容積のＣＨ２Ｃ４２の間に
分配した。水相を％容積のＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した
。有機層を合わせてストリッピングし、再循環に適した
Ｄ−（＋）−（１−フェネチル）アミンを得た。水相に
ついてこの操作の残りを実施し、表題の生成物を得た。

例４ Ｒ−およびＲＳ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
から６−フルオル−４−クロルイミノクロマン上記の例
を九　の規模で繰り返し、中間体Ｒ−およびＲＳ−６−
フルオル−４−アミノクロマン−４−カルボン酸をＮａ
ＯＨ溶液として得た。この溶液Ｋ　１５　（１６ｗ／ｗ
ＮａＯＣＪ　（４８，２ｍｌ　）を部用し、温度を２．
０〜３０°に保持した。混合物を２０〜２５°で３．５
時間攪拌し、この時点までにＴＬＣ（上記の例と同じ系
）はアミノ酸が本質的に透明な表題の生成物に変化し、
薄い痕跡量の６−フルオル−４−クロマノンを含むこと
を示した。表題の生成物がＰ喉された。３．８１Ｉ、　
Ｒｆ　Ｏ，８（上記の系）。

例５ クロルイミンから６−フルオル−４−クロマン上記例の
表題の生成物（３，６ＩＩ）および５％Ｐｄ／Ｃ（水に
より５０％湿潤、乾燥基準で０．１８ｇ）をメタノール
：水（９：１）７２ｍｌ中で一緒にした。濃ＨＣｌによ
りｐＨを２．０にＡ整し、混合物を４０〜４５ｐｓｉｇ
（３，７〜４気圧）の水素中で２時間水素添加した。触
媒を珪藻土パッドで濾過することにより回収した。Ｆ液
はＴＬＣにより表題の化合物のみを示しく上記の例の系
においてＲｆｏ、７）、真空中での蒸発により容易に回
収された。ＴＬＣにより若干の生成物が触媒塊上に保持
されていることが示され、触媒塊をメタノール中で再パ
ルプ化することにより容易に回収された。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｒ−６−フルオルスピロ〔クロマン−４，４′−
   イミダゾリジン〕−２′，５′−ジオンもしくはＲ−と
   ＲＳ−６−フルオルスピロ〔クロマン−４，４′−イミ
   ダゾリジン〕−２′，５′−ジオンの混合物、Ｒ−６−
   フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸もし
   くはＲ−とＲＳ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン
   −４−カルボン酸の混合物、またはそれらの陽イオン塩
   から精製６−フルオル−４−クロマノンを再生する方法
   であって、 ａ）水性無機塩基の存在下に加水分解してＲ−４−アミ
   ノ−６−フルオルクロマン−４−カルボン酸またはＲ−
   とＲＳ−４−アミノ−６−フルオルクロマン−４−カル
   ボン酸の混合物である中間体アミノ酸を形成させ、 ｂ）この中間体アミノ酸を水性溶剤中で塩素化剤により
   分解して６−フルオル−４−クロマノンと６−フルオル
   −４−クロルイミノクロマンの混合物を形成させ、そし
   て ｃ）この６−フルオル−４−クロマノンと６−フルオル
   −４−クロルイミノクロマンの混合物を貴金属触媒上で
   水性溶剤または水性有機溶剤中において水素添加して精
   製６−フルオル−４−クロマノンを得る工程を含む方法
   。
2. （２）Ｒ−６−フルオルスピロ〔クロマン−４，４′−
   イミダゾリジン〕−２′，５′−ジオンまたはＲ−とＲ
   Ｓ−６−フルオルスピロ〔クロマン−４，４′−イミダ
   ゾリジン〕−２′，５′−ジオンの混合物、あるいはそ
   れらの陽イオン塩から純粋な６−フルオル−４−クロマ
   ノンを再生する、特許請求の範囲第１項記載の方法。
3. （３）Ｒ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−
   カルボン酸またはＲ−とＲＳ−６−フルオル−４−ウレ
   イドクロマン−４−カルボン酸の混合物から純粋な６−
   フルオル−４−クロマノンを再生する、特許請求の範囲
   第１項記載の方法。