JPS63211278A - Ｓ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸のアミン塩およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 後記式（５）の５−６−フルオルスピロ［クロマン−４
，４°−イミダゾリジン］−２’、５’−ジオン（Ｓ−
２，３−ジヒドロ−６−フルオルスピロ［４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４，４°−イミダゾリジンコー２’、５°
−ジオンとも呼ばれる。Ｕ、Ｓ、Ａ、Ｎ：ソルビニル、
　Ｓ　ｏｒｂｉｎｉｌ）は効力の高いアルドース還元酵
素抑制薬であり、糖尿病の慢性合併症を効果的に抑制す
るのに特に価値がある（サージス、米国特許第４，１３
０．７１４号）０本発明はツルビニルを製造するための
改良された方法、およびこの改良された方法に用いられ
る中間体に関する。

従来ツルビニルは後記式（３）の対応するラセミ体６−
フルオルスピロ［クロマン−４，４°−イミダゾリジン
］−２’、５°−ジオンを大量の溶剤中で毒性の高いブ
ルシンを分割剤として用いて分割することにより製造さ
れていた（米国特許第４．１３０．７１４号）。

本発明者らは意外にも、後記式（４）の前駆物質６−フ
ルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸をＤ−
（＋）−（１−フェネチル）アミン塩またはＬ−（−）
−エフエドリン塩として分割し、次いで氷酢酸中で単に
閉環させることによりツルビニルに関する改良法が得ら
れることを見出した。

この前駆物質ラセミ体は式（３）の前記イミダゾリジン
ラセミ体から後記式（２）のアミノ酸を介して行われる
。この方法によりはるかに少ない溶剤量で、かつ容易に
得られる比較的安価な光学活性アミンを用いて著しい高
収率のツルビニルが得られる。同時に毒性の高い分割剤
の使用が避けられる。

この方法の効率は、目的としないエナンチオマーを母液
から単離し、前駆物質６−フルオル−４−クロマノンを
介して新たなラセミ体へ再循環させることによりさらに
高められる。

Ｒ３−２，３−ジヒドロスピロ［４Ｈ−１−ベンゾビラ
ン−４，４゛−イミダゾリジン］−２’、５’−ジオン
（ツルビニルに対応するラセミ化合物）または前駆物質
６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸
の光学分割によれば少なくとも同収率のツルビニルまた
はその前駆物質（いずれも対応するラセミ体が混入して
いる）の目的としないエナンチオマーが得られる。この
方法の全体的効率は、これらの副生物をもとのツルビニ
ル中間体６−フルオル−４−クロマノンに変え、次いで
これをツルビニルに再循環させることにより大幅に高め
られる。ツルビニルの総酸率が大幅に高められるだけで
なく、これらの副生！ＩＩＪ（必然的にツルビニルまた
はその前駆物質に少なくとも等しい収量で生成する）に
伴う廃棄の問題が避けられる。

本発明はブルシンによるラセミ体光学分割を伴う最初の
ツルビニル合成（サージス、米国特許第４．１３０，７
１４号）のみでなく、より近年になって見出された現在
の方法にも適用できる。

ツルビニルはより近年になって、必要な不斉部分を合成
系列の途中で導入する代替合成法によっても製造されて
いる（サージス、米国特許第４．２８６，０９８号）。

本発明は ａ）後記式（６）の結晶性５−６−フルオル−４−ウレ
イドクロマン−４−カルボン酸をそれぞれ下記式 ％式％ のＤ−（＋）−（１−フェネチル）アミンまたはし−り
−）−エフエドリンと共に後記式（４）のラセミ化合物
から分離し、そして ｂ）　これらのフェネチルアミン塩またはフェトリン塩
を回収する工程を含む５−６−フルオル−４−ウレイド
クロマン−４−カルボン酸とＤ−（＋）−（１−フェネ
チル）アミンまたはＬ−（−）−エフエドリンとの結晶
性の塩の製造方法を包含する。

さらに本発明の範囲には、５−６−フルオル−４−ウレ
イドクロマン−４−カルボン酸とＤ−（＋’）−（１−
フェネチル）アミンまたはＬ−（−）−エフエドリンと
の塩である中間体も含まれる。

工程図１には、ツルビニルへの前記合成経路、ｋ　　）
　Ｂ＊　ｓＲｔｙ　Ｎ　Ａ　ｌ１ｌｈｈ＋　ｈｓ　久６
−７　Ｉレオ７Ｌ、　−１−クロマノンへの再変換が示
されている。

工程図Ｉには、副生物であるＲ−６−フルオルスピロ［
クロマン−４，４″−イミダゾリジン］−２゛、５°−
ジオンまたはＲ−とＲ３−６−フルオルスピロ［クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン］−２′、５°−ジオン
の混合物［（７Ｌまたは（７）と（３）コ、あるいはＲ
−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン
酸またはＲ−とＲ３−６−フルオル−４−ウレイドクロ
マン−４−カルボン酸の混合物［（８Ｌまたは（８）と
（４）］、あるいはそれらの陽イオン塩から純粋な６−
フルオル−４−クロマノン（１）を再生する工程であっ
て、 ａ）水性無機酸の存在下で加水分解してＲ−４−アミノ
−６−フルオルクロマン−４−カルボン酸、またはＲ−
Ｒ３−４−アミノ−６−フルオルクロマン−４−カルボ
ン酸の混合物（２）である中間体アミノ酸を形成させ、 ｂ）　この中間体アミノ酸を水性溶剤中で塩素化剤によ
り分解して６−フルオル−４−クロマノンおよび６−フ
ルオル−４−クロルイミノクロマンの混合物［混合物（
９）］を形成させ、そしてＣ）　この６−フルオル−４
−クロマノンおよび６−フルオル−２−クロルイミノク
ロマンの混合物を貴金属触媒上で水性溶剤または水性有
機溶剤中において水素添加して、追加量のツルピノール
を得るための再循環に適した精製６−フルオル−４−ク
ロマノンを得る工程が包含される。

工程図Ｉ ゛陽イオン塩”という語にはアルカリ金属塩（たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類塩（たとえ
ばカルシウム塩、マグネシウム塩）およびアミン（たと
えばアンモニア）との塩が含まれるがこれらに限定され
るものではない、好ましい形態においては、塩はラセミ
体（３）または（４）の分割に用いられた光学活性アミ
ンとの塩であろう。

６−フルオル−４−クロマノンの再生が（７）または（
７）と（３）の混合物から行われる場合、最も好ましい
塩はプルシン（サージスが用いたもの、前記）または（
−）−３−アミノメチルピナン、（＋）−３−アミノメ
チルピナン、（−）−２−アミノ−２−ノルビナンもし
くはキニン（すべてシスコが用いたもの、前記）との塩
である。これらのうち最も好ましいものは（−１３−ア
ミノメチルピナンである。この場合、一種類の光学活性
アミンのみが用いられ、このアミンが回収されるからで
ある。

６−フルオル−４−クロマノンの再生が（８）から、ま
たは（８）と（４）の混合物から行われる場合、最もま
たはＬ−（−）−エフエドリン（クーらが用いたもの、
前記）である。

塩が光学活性アミンの塩である場合、本発明のさらに好
ましい実施態様は、前記の工程（ａ）において塩基性の
水性反応混合物を水と混和しない反応に対し不活性の有
機溶剤で抽出することにより光学活性アミンを回収する
ことである。このアミンは蒸発、沈殿および／または蒸
留の標準的方法により抽出液から回収される。ここで用
いられる“反応に対し不活性な溶剤”という表現は、出
発物質、試薬、中間体または生成物と反応して目的生成
物（本発明の場合光学活性アミン、および最終的には６
−フルオル−４−クロマノン、双方とも追加量のツルビ
ニルを製造するため再循環させる際に用いられる）の収
率または純度を著しく低下させることのない溶剤を示す
。

゛′塩素化剤”という表現は当技術分野で慣用されるい
ずれの塩素化剤も示すが、これらに限定されるものでは
ない、これには塩素、Ｎ−クロル−低級アルカン酸アミ
ド（たとえばＮ−クロルアセトアミド）、炭化水素ジカ
ルボン酸イミド（たとえばＮ−クロルスクシンイミド、
フタルイミドなど）、Ｎ−低級アルカノイルアニリド：
３−クロル−および３，５−ジクロル−５，５−ジメチ
ルヒダントイン、パークロライド・ハイドロハライド（
たとえばピリジニウム・パークロライド・ハイドロハラ
イド）および次亜塩素酸低級アルキル（たとえば次亜塩
素酸ｔ−ブチル）が含まれる。好ましい試薬はＮ−クロ
ルスクシンイミドまたは次亜塩素酸ナトリウム（Ｃｊ！
２＋ＮａＯＨと等しい）である、Ｎ−クロルスクシンイ
ミドを塩素化剤として用いる場合、工程（ａ）からのｐ
Ｈを調整し、これを分解工程（ｂ）の期間中４〜５．５
に保持することが好ましい。

次亜塩素酸ナトリウムを塩素化剤として用いる場合、工
程（ａ）からのｐＨを調整せず、分解工程（ｂ）におい
て系から塩素ガスが放出されるのを避けることが好まし
い。

本発明のツルビニル法に必要なラセミ体６−フルオルス
ピロ［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４゜−イミダシリ
ン］−２’、５°−ジオンはサージスの米国特許第４，
１３０．７１４号の方法に従って６−フルオル−４−ク
ロマノンから誘導される。ツルビニルのエナンチオマー
（通常はラセミ体も含有する）を母液から回収すること
により操作全体の効率が大幅に高められる。これを６−
フルオル−４−クロマノンを介して再循環することによ
り、ツルビニルへの光学分割に適したラセミ体の追加量
が得られる。再循環のための６−フルオル−４−クロマ
ノンはｔ＆記の方法に従って再生される。

本発明の代替法も容易に実施される。ラセミ体６−フル
オル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸（６−フ
ルオル−４−クロマノンからサージスの米国特許第４，
１３０，７１４号の方法により得られる）を適切な溶剤
中でＤ〜（＋）−（１−フェネチル）アミンまたはＬ−
（−）−エフエドリンと結合させる。アミンの量を０．
５モル１モル程度の少量から大過剰まで変化させること
ができるが、通常はほぼモル対モルの酸およびアミンが
用いられる。遊離酸ラセミ体の沈殿を避けるため、少な
くともほぼモル１モルを用いることが好ましい。

溶剤は通常有機性のものである。いずれのアミンに関し
てもメタノールが特に好適である。アミンがエフェドリ
ンである場合、アセトンも好ましい溶剤である。簡単な
実験によって本方法に適した他の溶剤が判定されるであ
ろう、塩は一般に高められた温度、たとえば４０〜１０
０℃、好ましくは４０℃と溶剤の還流温度の間の温度で
生成する。

いかなる段階においても完全な溶解が起こることが本質
的ではない、すなわち塩は出発物質であるラセミ酸（４
）が完全に溶解する前悟結晶化してもよい、結晶状で分
割された塩は温度をたとえば０〜４０℃にまで低下させ
、かつ所望により生成物を単離に用いた温度で１〜２４
時間撹拌することにより蒸解（ｄｉｇｅｓｔｉｎｇ）　
したのち採取される０分割された塩をさらに精製する必
要がある場合、最初に回収された塩を再パルプ化する（
ｒｅｐｕ　Ｉρ）か、または同一のもしくは他の溶剤か
ら前記のように再結晶することができる。

分割された塩は所望により酸性化および抽出の標準的手
法によりその酸型に変えられる。分割剤は所望により、
塩基性化および抽出の標準的手法により水性ラフィネー
トから回収される。

分割された遊間酸（またはアミン塩そのものが好都合で
あるが）は氷酢酸中で７０〜１１０℃に加熱することに
より容易にツルビニルに変えられる。この工程は水蒸気
浴上９０〜１００℃で行うことが好都合である。

必要なラセミ体ウレイドカルボン酸（４）は全合成によ
り、たとえば６−フルオル−４−クロマノンをストレッ
カー合成によりアミノ酸（２）に変えたのちＮ−アミノ
カルボニル化することにより製造される。中間体アミノ
酸（２）をラセミ体ヒダントイン（３）から製造するこ
とが好ましい、ヒダントイン（３）は６−フルオル−４
−クロマノンからサージスの方法（米国特許第４，１３
０．７１４号）に従って１工程で容易に製造される。

ヒダントイン（３）からアミノ酸（２）への変換は各種
の水性かつ塩基性条件下で行われる。適切な塩基は水酸
化ナトリウム、−カリウムおよび一バリウムであり、水
中で７５〜１００℃（還流温度が好都合である）におい
て過剰に（たとえば塩基２〜４モル／ヒダントイン・モ
ル）用いられる。好ましい塩基は水酸化ナトリウムであ
り、塩基的４モル／ヒダントイン・モルが用いられる。

上記アミノ酸は中和もしくは酸性化および溶剤置換によ
り回収できる。このアミノ酸は著しく水溶性であるため
、アミノ酸をその場で、すなわち単離せずにＮ−アミノ
カルボニル化することが好ましい、−アミノ酸を含有す
る水性反応混合物を単に中和し、好ましくはわずかに酸
性となし、過剰のアルカリ金属シアン化物で処理する０
次いで、生成したウレイド誘導体（４）が酸性化により
直ちに沈殿する。

６−フルオル−４−クロマノンからツルビニルへの全体
的方法の効率は、ツルビニル前駆物質の粗製エナンチオ
マーを母液から回収し、好ましくはアミン分割剤も塩基
性化および抽出の標準的手法を用いて母液から回収し、
エナンチオマー物質を上記の方法により６−フルオル−
４−クロマノンへ再循環させることにより大幅に高めら
れる。

ツルビニルがラセミ体（Ｒ３）−６−フルオルスピロ［
クロマン−４，４°−イミダゾリジン］−２°、５°−
ジオン（３）の光学的分割により、すなわち光学活性ア
ミン（たとえばブルシン、（−）−３−アミノメチルピ
ナン、前記）のｉナンチオマー塩として得られる場合、
ツルビニルのエナンチオマー、すなわちＲ−６−フルオ
ルスピロ［クロマン−４，４°−イミダゾリジン］−２
°、５°−ジオン（７）が少なくともツルビニルの場合
と等しい収率で得られる。副生物Ｒ−異性体は一般に最
初はジアステレオマー塩として（これは通常若干のツル
ビニル塩も含有する）回収されるであろう０回収された
ジアステレオマー塩はそのまま本発明の回収操作に用い
ることができ、好ましくは同時に光学活性アミンが採取
される。あるいはエナンチオマー塩は、たとえば過剰の
水性鉱酸中に単に懸濁させることにより、または適切な
塩基性イオン交換樹脂から溶離させたのち酸と接触させ
ることにより、その遊離酸型（７）に変えられる。これ
は通常若干のラセミ体（３）をも含有する。

ツルビニルがラセミ体（ＲＳ−）−６−フルオル−４−
ウレイドクロマン−４−カルボン酸の光学分割により得
られる場合、そのＲ−異性体は少なくともＳ−異性体（
ツルビニル前駆物質）の場合と等しい収率で得られる。

この場合も、この副生物は一般に最初はジアステレオマ
ー塩として（これは通常若干のＳ−異性体塩を含有する
）回収される。このＲ−異性体または混合物は（ｉ）　
　そのまま本方法に用いられ、好ましくは操作中に光学
活性アミンが得られるか；（ｉｉ）　　鉱油に単に懸濁
することにより、または塩基性イオン交換樹脂と接触さ
せたのち酸と接触させることにより遊離酸型（８）に変
えられ（通常はラセミ体（４）が混入している）、次い
で本方法に用いられるか；または（ｉｉｉ）ヒダントイ
ン（７）（すなわちツルビニルのエナンチオマー、通常
はラセミ体（３）を含有する）に変えられたのち次の工
程に用いられる。

回収操作の第１段階はヒダントイン（７）、ヒダントイ
ン混合物（７）および（３）、ウレイド酸（８）、ある
いはウレイド酸混合物（８）および（４）、あるいはそ
の陽イオン塩を加水分解してＲ−４−アミノ−６−フル
オルクロマン−４−カルボン酸、またはこのＲ−アミノ
酸とラセミ体アミノ酸（２）にすることである、この加
水分解は水性無機塩基（たとえばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の水酸化物、たとえばＮａＯＨまたはＢ
ａ（ＯＨ）ｚ）の存在下で行われる。ヒダントインが出
発物質である場合、ＢＩＬ（ＯＨ）２が好ましい塩基で
ある。ウレイド酸が出発物質である場合、ＮａＯＨが好
ましい試薬である。いずれの場合も加水分解は７５〜１
３０℃に加温することにより行われる。（必要な場合は
加圧下で）０反応混合物の還流温度が最も好都合であり
、これは溶質のモル濃度に応じて一般に１００〜１１０
℃の範囲であろう。

所望により、９Ｈを等電点く中性付近）に調整し、ｒ遇
するか、または水と混和しない有機溶剤中に抽出するこ
とによりアミノ酸を採取することができる。しかしアミ
ノ酸を単離せずに後続の塩素化工程に用いることが好ま
しい。

塩基性加水分解工程に導入される出発物質が光学活性、
アミンの塩である場合、このアミンは一般に加水分解段
階の途中で、水と混和しない有機溶剤、たとえば塩化メ
チレン、クロロホルム、トルエンまたは酢酸エチル中へ
、好ましくは２５〜５０℃で、すなわち７５〜１３０℃
に加熱する前または後に、最も好ましくは光学活性アミ
ンに伴う副反応を最小限に抑えるため加熱期間前に抽出
することにより回収される。

回収操作の第２段階は中間体アミノ酸を塩素化して全体
として６−フルオル−２−クロマノンおよび６−フルオ
ル−２−クロルイミノクロマンの混合物（９）に変える
ことを伴うものである。第２段階は一般に第１段階で得
られた水性アミノ酸につき直接に行われ、第２段階にお
いてｐＨを調整してもよい、いずれにしろ第２段階は、
単離されたアミノ酸について行われる場合であっても水
性媒質中で行われる。温度は厳密なものでなく、たとえ
ば０〜５０℃が満足すべきものである０便宜上、周囲温
度（たとえば１７〜２７℃）が好ましい、混合生成物は
水性混合物から好ましくは高いｐＨ（８，５〜１０．５
＞でｒ遇することにより簡単に単離される。

第２段階で生成した混合物中のケトンとクロルイミンの
割合は、塩素化剤および塩素化条件により左右されるで
あろう、−組の好ましい条件下では、すなわちＮ−タロ
ルスクシンイミドを塩素化剤とし、ｐＨが４〜５．５に
調整された場合、特にアミノ酸が単離されず、ヒダント
インから塩基としての水酸化バリウムを用いて導かれた
混合物である場合は、ケトンが主体であろう、他方、塩
素化剤として次亜塩素酸ナトリウムを用いる（ｐＨを調
整せずに）第２の好ましい一組の条件下では、特にアミ
ノ酸が単離されず、強い水性の水酸化ナトリウム中でウ
レイド酸から導かれる混合物である場合は、クロルイミ
ンが主体であろう。

回収の第３段階はケトン／クロルイミン混合物（９）の
水素添加であり、加水分解（水性）条件下で通常は混合
物（９）の少なくとも一部が可溶化するのを補助するた
めに反応に対し不活性な水混和性有機溶剤を添加して行
われる。メタノールがこの目的のために好ましい溶剤で
あり、一般に水素添加前のみでなく水素添加後にも添加
され、精製された生成物を不溶性の触媒から分離するの
を助ける。

水素添加は水素添加触媒、好ましくは貴金属触媒たとえ
ば白金、パラジウム、レニウム、ロジウムおよびルテニ
ウム（担持されたもの、または担持されていないもの）
上で行われ、これにはそれらの既知の触媒化合物、たと
えば酸化物、塩化物などが含まれる。適切な触媒担体の
例には炭素、ケイ素および硫酸バリウムが含まれる。触
媒は触媒化合物の適切な塩をあらかじめ還元することに
よりあらかじめ形成され、またはその場で形成される。

好ましい触媒は５％パラジウム／炭素、５％白金／炭素
、５％ロジウム／炭素、塩化白金、塩化パラジウム、酸
化白金および酸化ルテニウムである。パラジウム、特に
パラジウム／炭素は緩和な条件下でクロルイミノ化合物
の完全な変換が容易に達成されるため、本方法に最も好
ましい触媒である。温度は水素添加において厳密な変数
ではなく、０〜１００℃の範囲の温度が満足すべきもの
である０便宜上、周囲温度（１７〜２７℃）が好ましい
、水素添加はこの温度で妥当な速度で水準の触媒を用い
て行われ、加熱および冷却に伴う費用が避けられるから
である。圧力も厳密なものではなく、減圧から１００気
圧以上までに及ぶ圧力が満足すべきものである。必要な
装置の精巧さおよび費用が大幅に低いため、中程度の圧
力（２〜８気圧）が好ましい。

上記回収工程で回収された６−フルオル−４−クロマノ
ンはサージスの方法（前記）により、または前記の方法
によりツルビニルに再変換するのに適している。

本発明を下記の例により説明する。しかし本発明はこれ
らの例の特定の詳述に限定されないことを理解す冬きで
ある。温度はすべて℃による。明示されていない場合、
温度は周囲温度である。明示されていない場合、溶剤の
ストリッピングは真空中におけるものである。

参考例ｌ Ｒ３−４−アミノ−６−フルオルクロマン−４−カルボ
ン酸 Ｈｚ０５８５ｚＮ中のＲ５−６−フルオルスピロ［クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン］−２’、５’−ジオ
ン（７８ｇ、０．３３モル）およびＢ　ａ（ＯＨ）ｚ　
・８　Ｈ２０（２０８，３ｔ、０．６６モル）のスラリ
ーを撹拌下に徐々に３時間にわたって還流温度まで加熱
し、１６時間還流した。このスラリーを８０℃に冷却し
、粉末状（Ｎ　Ｈ４）２ＣＯ、（７８ｇ）を５分間にわ
たって少量ずつ添加した。中程度の泡立ちが認められた
。８０℃で１．５時間撹拌したのち、混合物を６０’に
冷却し、珪藻土でｒ過し、熱Ｈ２０２Ｘ１００ｚ１で洗
浄した。Ｐ液および洗液を合わせ、ストリッピングして
２００ｚｊ’となし、−夜装置した。２−プロパツール
＜６００ｚｉ’）を添加し、混合物を７０°に加熱して
沈殿していた固体を溶解させた。熱溶液を活性炭で処理
し、珪藻土でｒ過し、熱い１：Ｉ　　ＨｚＯ：２−プロ
パツールで洗浄した。

炉液および洗液を合わせ、ストリッピングして２００＋
１となし、３×３００ｍ１の新たな２−プロパツールに
より水を駆出した。得られた濃厚なスラリーをさらに２
００１１の２−プロパツールで希釈し、５°に冷却し、
０．５時間顆粒化し、ｒ過し、風乾して表題の生成物を
得た。　６３．６ｇ（９１，２＄）、融点２５２〜２５
３’（分解）。

参考例２ Ｒ５−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カル
ボン酸 方法Ａ 上記例の表題の生成物（２１，１ｇ、０．１モル）をＨ
２Ｏ２５０ｚｌ中に懸濁させた。Ｋ　ＯＣＮ　（１６，
２ｇ、０．２モル）を２．５分間にわたって少量ずつ添
加した。はぼ完全な溶液を２３°で２２時間撹拌し、こ
の間にｐＨが６．８から９，１に上昇し、完全に溶解し
た６濃ＨＣ１（１９，０ｍｙ）を１ａ＊１ｍにわたって
添加し、温度を２５〜２９℃に維持しな。得られたスラ
リーを１時間顆粒化しくｐＨ３，２〜３．５）　、表題
の生成物をＰ取し、Ｒ２０１５０１１で洗浄し、空気中
で一部乾燥させ、次いで５０〜５５゛で真空中において
１８時間乾燥させた。２０．０ｇ（７９％）。

方法Ｂ 前記例と同じ出発物質イミダゾリジン（４７，２，，０
６２モル）およびＮａＯＨベレット（２８ｆＩ、０．７
モル）を８２０６００１１中で一緒にし、還流下に４０
時間加熱した。反応混合物を２４＠に冷却し、６Ｎ・Ｈ
Ｃ／を用いてｐＨを１１．８から５，０に低下させた。

ｐＨ８以下でガス発生が認められた。スラリーをｐＨ５
で２０分間撹拌したのち、Ｋ　ＯＣＮ　（３２，５，，
０，４モル）を２分間にわたって添加し、混合物を２０
時間撹拌し、少量の固体をＰ別し、水５０ｚｌで洗浄し
た。ｒ液および洗液を合わせて６Ｎ・ＨＣｌによりｐＨ
を８．５から４．０に調整した。沈殿した表題の生成物
を枦取し、温水により洗浄し、風乾させた。３９．７１
？（７８％）、融点１９８〜１９９°（分解）。

あるいはＮａＯＨによる加水分解段階を１１８°および
２７　ｐｓｉｇ（約２，４気圧）で１８時間行った。さ
らにＫＯＣＮとの反応および単離を上記と同様に行って
、同様に表題の生成物を得た。　３８．８ｇ＜７８．４
２）、融点１９９〜２００”　（分解）。・あるいはＮ
ａＯＨの代わりにＫ　Ｏ）（（２８，４ｇ、−８５％、
０．４モル）を用い、還流時間を２２時間とした。

ＫＯＣＮとの反応および単離を上記と同様に行って、同
様に表題の生成物を得た。　３６．８ｇ（７２，４２）
、融点１９８〜１９９°（分解）。

例　　ｌ ５−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボ
ン酸・Ｄ−（＋）−＜１−フェネチル）アンモニウム 上記例の表題の生成物（１０、０１１，３９、４ミリモ
ル）をメタノール４００ｍ１に４５±５°で１時間懸濁
させな、４分間にわたってメタノール４５ａｌ中のＤ−
（＋）−（１−フェネチル）アミン４．８７ｇ（４０，
１ミリモル）を上記で得な希薄なスラリーに添加し、溶
液を得た。浴を取り除き、混合物を徐々に周囲温度にま
で冷却し、混合物を１６６時間顆化し、粗製の表題の生
成物をｒ取し、６０°で空気中において乾燥さセタ。６
．４ｆＩ（８６，６％）　、融点２０６〜２１０°、［
ａ　］”＝　＋５４．３’　（ｃ＝０．３、メタノール
中）、￥Ｕ生り 酸物６ｇをメタノール１８０Ｍ１中４０〜５０°で１時
間、再パルプ化し、周囲温度に冷却し、３時間顆粒化し
、−過し、風乾して、純粋な表題の生酸物を得た。４．
４ｇ、融点２１４〜２１６°、［α］２５＝＋６９°（
ｃ＝０．３、メタノール中）。回収率７３．３ｇ、総酸
率６３．５％。

粗製の表題の生成物の母液をストリッピングして主とし
てＲ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カル
ボン酸・Ｄ−（＋）−（１−フェネチル）アンモニウム
および表題の化合物からなる混合物を得た。８．３ｇ、
融点１９８〜２００°、［α］２５＝−３５，４°（ｃ
＝０．５、メタノール中）、これは６−フルオル−４−
クロマノンへの再循環に適していた。−例ではこの塩混
合物を酢酸エチルと水との間で分配し、ｐＨをまず１０
に調整した。酢酸エチル層を分離し、光学活性アミンを
蒸発により回収した。次いで水相のｐＨを塩酸で１〜２
に調整し、新たな酢酸エチルで抽出した。有機相をさら
に少量の水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜　）
、蒸発させてＲ−およびＲ３−６−フルオル′−４−ウ
レイドクロマン−４−カルボン酸の温き物を得た。

参考例３ ツルビニル 上記例の表題の生成物（４，３ｇ、１１ミリモル）を９
３°Ｃで２時間氷酢酸３０′ｌｌに懸濁させた。最初の
１５分間ののち溶液が得られた。混合物を６０゛に冷却
し、ストリッピングして１０ＩＩｅとなした。

温水（２１，５ｚｉ’、５０°）を添加し、１）８３．
５のスラリーを得た。５分後に４Ｎ　−ＮａＯＨ４ｍｌ
により、Ｈを４．５に調整しくここで温度は２８°）、
混合物を３０分間にわたって２０°に冷却した。濾過に
より比較的純粋なツルビニルが直接に得られた。

２．３５ｇ（９０，３＄）　、融点２３８〜２４１°、
［α］２５＝　＋５２．７”　（ｃ＝　１　、メタノー
ル中）、ツルビニル２．２ｇを沸騰アセトン２７．４ｍ
ｌに溶解することにより精製し、熱時ｒ遇することによ
り透明にし、母液をストリッピングして１３１１１とな
した。得られたスラリーをヘキサンＬ７．２ｘｌで２回
、徐々に希釈し、ストリッピングして１３ｍ１となした
。濾過および風乾により純粋なツルビニルが得られた。

　１．９２４ｇ８７．５％）、融点２３９．５〜２４２
．５°　、［αコ”＝＋５４．５（ｃ＝１、メタノール
中）。

前記例の表題の生成物から同様にして８９．８％の収率
で製造された比較的純粋なツルビニル［５６，２，、融
点２３７〜２４１°、Ｅａ　］２Ｓ＝　＋５２．３°（
ｃ：１、メタノール中）］を沸騰アアト２フフ０ｍＮに
溶解し、濾過により透明にし、ストリッピングして３０
０１１となした。ヘキサン（４００ａｔ）を徐々に添加
し、混合物をストリッピングして３００ｍ１となした。

ヘキサン添加およびストリッピングを繰り返して、純粋
な表題の化合物を得て、４０°で１８時間真空乾燥しｆ
、；　、　５４．９Ｆｌ（９７，７１＞　、融点２３６
〜２４１°、［αコ、、ｓ＝＋５３．４°（ｃ＝１、メ
タノール中）。

例２ Ｓ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボ
ン酸・Ｌ−（−）エフェドリン塩方法Ａ 参考例２の表題の生成物（３５，６ｇ、０．１４モル）
をアセトン１．０７ｍ’に懸濁し、還流温度（５９°）
で３０分間撹拌し、５４°に冷却した。Ｌ−（−）−エ
フエドリン（２４，４ｇ−０，１４８モル）を一度に添
加しな。

スラリーが希薄になり、はぼ溶液状となった。

５５°で２分以内に結晶化し始めた。スラリーと２時間
還流し、４０”に冷却し、粗製の表題の生成物のショ糖
様結晶をＰ取しな、　２６．１ｇ、融点２０４°（分解
）、［αコ”＝　＋３７．０（ｃ＝　１　、メタン一ル
中）。

母液から周囲温度で２回目の固体が採取された。

１．３ｇ、融点１８０〜１８５°（分解）、［α］２’
ｉ、＝Ｑ（ｃ＝１、メタノール）。

母液の濃縮により泡状固体が得られた。　３２．９．、
融点７２〜９０°（分解）、［αコ”＝−５５，７゜（
ｃ＝１、メタノール中）。

１回目に採取した固１４ｃ（２５ｙ＞を還流アセトン２
５Ｏｚｌ中で再バルブ化し、４０°に冷却したのち回収
した。２４ｇ、融点２０５°（分解）、［α］２５＝　
＋３８．２（ｃ＝　ｌ　、メタノール中）。を液を蒸発
させて１．２ＦＩを得た。融点９０〜１１０°（分解）
、［αコ”＝＋３１．４°（ｃ＝　１　、メタノール中
）。

Ｄ １度、再パルプ化した固体（１３ｆＩ）を還流アセトン
２６０ｚｌ中で再パルプ化し、４５６に冷却したのち回
収した。　１１．７ｇ、［αコ”＝　＋３９．３（ｃ＝
　１、メタノール中）。母液の濃縮によりさらに１．１
ｇの固体を得た。

方法Ｂ 参考例２の表題の生成物（１００ｇ）をメタノール３７
４ｘｌ中で還流下に（６５°）３０分間撹拌し、５９°
に冷却した。水（７，４２ｍ１）およびＬ−（−）エフ
ェドリン（６８ｆＩ＞を添加し、重厚な沈殿を得た。

このスラリーを６６°で４５分間還流し、２７゜に冷却
し、高度に精製された表題の生成物を濾過により直接に
採取した。　７０．４ｇ、［αコ”＝＋４４．３６（ｃ
＝１．０４、メタノール中）。炉液を蒸発させて、粗製
ジアステレオマー塩であるＲ−６−フルオル−４−ウレ
イドクロマン−４−カルボン酸・し−（−）−エフエド
リン１１６．３．を得た。

参考例４ ツルビニル １回再バルブ化した上記例の表題の生成物（９，６ｇ、
方法Ａにより製造したもの）および氷酢酸６８１１を９
５°で１時間加熱し、真空中６０°で蒸発させて油状残
渣２０ｇとなし、６０°のＨ，０５０ｘｌで希釈し、次
いで１０°（’）　Ｈ２０５０ｙｚｌで希釈した。得ら
れたスラリーを４Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ３から４，５に調
整し、粗製ツルビニルを得た。

４．７ｇ、融点２３４〜２４０”　、［αコ”＝＋５０
．５（ｃ＝　１　、メタノール中）、この粗製ツルビニ
ル４．ＯＪを沸騰している無水エタノール６０ｚｌに溶
解し、濾過により透明にし、２４°に冷却し、純粋なツ
ルビニルをＰ取した。　２．０ｇ、融点２４０．５〜２
４３．０、［αコ”＝　＋５５．４（ｃ　＝　１　、メ
タノール中）。

同じ方法により、高純度の上記例の表題の生成物（１０
ｇ、方法Ｂにより製造したもの）を高純度のツルビニル
に変換した。　４．９３ｇ、融点２４０〜２４２”、［
α］”＝＋５４．７°（ｃ＝１、メタノール−〇 中）。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のラセミ化合物と少なくとも１／２モル量のＤ−（＋）
   −（１−フェネチル）アミンまたはＬ−（−）−エフエ
   ドリンを反応不活性溶剤中で結合させ、得られた結晶性
   塩を回収することよりなる、Ｄ−（＋）−（１−フェネ
   チル）アミンまたはＬ−（−）−エフエドリンとの結晶
   性Ｓ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カル
   ボン酸塩の製造方法。
2. （２）アミンがＤ−（＋）−（１−フェネチル）アミン
   またはＬ−（−）−エフエドリンである、Ｓ−６−フル
   オル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸のアミン
   塩。