JPH0543556A - キナゾリノン誘導体の製造方法 - Google Patents
キナゾリノン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH0543556A JPH0543556A JP28365091A JP28365091A JPH0543556A JP H0543556 A JPH0543556 A JP H0543556A JP 28365091 A JP28365091 A JP 28365091A JP 28365091 A JP28365091 A JP 28365091A JP H0543556 A JPH0543556 A JP H0543556A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluoromethyl
- quinazolinone
- methylphenyl
- hydrosulfite
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式に示す如く２−フルオロメチル−３−
（２−メチルフェニル）−６−ニトロ−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノンをハイドロサルファイトを用いて還元するこ
とを特徴とする６−アミノ−２−フルオロメチル−３−
（２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンの
製造方法。 【効果】本発明の方法によると原料化合物のフルオロメ
チル基のフッ素が脱ハロゲン化を起こすことなく、ニト
ロ基を選択的に還元することができる。しかもこの方法
は従来法である多価原子価金属を用いる方法の場合のよ
うな金属の工業的廃棄処分の問題もなく、また接触還元
用触媒を用いる場合よりも高収率に目的化合物である６
−アミノ−２−フルオロメチル−３−（２−メチルフェ
ニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得ることのできる
工業的に有利な方法である。
（２−メチルフェニル）−６−ニトロ−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノンをハイドロサルファイトを用いて還元するこ
とを特徴とする６−アミノ−２−フルオロメチル−３−
（２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンの
製造方法。 【効果】本発明の方法によると原料化合物のフルオロメ
チル基のフッ素が脱ハロゲン化を起こすことなく、ニト
ロ基を選択的に還元することができる。しかもこの方法
は従来法である多価原子価金属を用いる方法の場合のよ
うな金属の工業的廃棄処分の問題もなく、また接触還元
用触媒を用いる場合よりも高収率に目的化合物である６
−アミノ−２−フルオロメチル−３−（２−メチルフェ
ニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得ることのできる
工業的に有利な方法である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、キナゾリノン誘導体の
製造方法に関する。さらに詳しくは、中枢神経系に作用
しマイナートランキライザーや筋弛緩剤として使用され
るアフロクアロン〔６−アミノ−２−フルオロメチル−
３−（２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ン〕の製造方法に関する。
製造方法に関する。さらに詳しくは、中枢神経系に作用
しマイナートランキライザーや筋弛緩剤として使用され
るアフロクアロン〔６−アミノ−２−フルオロメチル−
３−（２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ン〕の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】従来、本
発明におけるキナゾリノン誘導体は、原料化合物である
２−フルオロメチル−３−（２−メチルフェニル）−６
−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンを還元反応に付す
ことによって製造されている。この化合物にはニトロ基
とフルオロメチル基を有するので、フルオロメチル基の
フッ素が容易に脱ハロゲン化を起こさない温和な反応
で、かつニトロ基を選択的に還元するものでなくてはな
らない。還元反応としては、従来より多価原子価金属の
粉末もしくはその塩化物に鉱酸もしくは有機酸との組み
合わせを使用する方法（特公昭５５−１６５０８号公
報、特公昭５４−４３５１３号公報、特公平３−４０７
４号公報）と接触還元する方法（特公昭５２−１５５９
９号公報）とがもっぱら採用されている。
発明におけるキナゾリノン誘導体は、原料化合物である
２−フルオロメチル−３−（２−メチルフェニル）−６
−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンを還元反応に付す
ことによって製造されている。この化合物にはニトロ基
とフルオロメチル基を有するので、フルオロメチル基の
フッ素が容易に脱ハロゲン化を起こさない温和な反応
で、かつニトロ基を選択的に還元するものでなくてはな
らない。還元反応としては、従来より多価原子価金属の
粉末もしくはその塩化物に鉱酸もしくは有機酸との組み
合わせを使用する方法（特公昭５５−１６５０８号公
報、特公昭５４−４３５１３号公報、特公平３−４０７
４号公報）と接触還元する方法（特公昭５２−１５５９
９号公報）とがもっぱら採用されている。
【０００３】多価原子価金属としてはスズ、鉄、亜鉛な
どが、またその塩化物としては塩化第一スズ等が主たる
還元剤として好適に用いられている。このような多価原
子価金属の粉末もしくはその塩化物に鉱酸もしくは有機
酸との組み合わせを使用する方法では、脱ハロゲン化を
ほとんど生起せずニトロ基を選択的にアミノ基まで還元
することができるが、用いる金属の量が少なくないた
め、金属の工業的廃棄処分が問題となり、環境問題を発
生しかねない。また接触還元による方法ではパラジウム
・炭素、パラジウム・硫酸バリウム、パラジウム・黒、
ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金などの還元
用触媒の存在下に水素雰囲気中で行われる。この方法で
は触媒の活性によって脱ハロゲン化はある程度は抑制さ
れるものの、そのコントロールは難しく脱ハロゲン体が
生成しやすい。また脱ハロゲン体が生成すると、脱ハロ
ゲン体と脱ハロゲン化されず選択的にニトロ基がアミノ
基まで還元したものとの分離が難しく、特公昭５２−１
５５９９号公報ではカラムクロマトグラフィーにて分離
を行っているが、該公報の実施例で得られた収率は５
２．５％であり、工業的に有利な製造方法とはいえな
い。
どが、またその塩化物としては塩化第一スズ等が主たる
還元剤として好適に用いられている。このような多価原
子価金属の粉末もしくはその塩化物に鉱酸もしくは有機
酸との組み合わせを使用する方法では、脱ハロゲン化を
ほとんど生起せずニトロ基を選択的にアミノ基まで還元
することができるが、用いる金属の量が少なくないた
め、金属の工業的廃棄処分が問題となり、環境問題を発
生しかねない。また接触還元による方法ではパラジウム
・炭素、パラジウム・硫酸バリウム、パラジウム・黒、
ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金などの還元
用触媒の存在下に水素雰囲気中で行われる。この方法で
は触媒の活性によって脱ハロゲン化はある程度は抑制さ
れるものの、そのコントロールは難しく脱ハロゲン体が
生成しやすい。また脱ハロゲン体が生成すると、脱ハロ
ゲン体と脱ハロゲン化されず選択的にニトロ基がアミノ
基まで還元したものとの分離が難しく、特公昭５２−１
５５９９号公報ではカラムクロマトグラフィーにて分離
を行っているが、該公報の実施例で得られた収率は５
２．５％であり、工業的に有利な製造方法とはいえな
い。
【０００４】本発明の目的は、原料化合物である２−フ
ルオロメチル−３−（２−メチルフェニル）−６−ニト
ロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンにおけるフルオロメチル
基のフッ素が容易に脱ハロゲン化を起こさない温和な反
応で、かつニトロ基を選択的に還元することにより目的
化合物である６−アミノ−２−フルオロメチル−３−
（２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを
簡易かつ工業的有利に製造する方法を提供することにあ
る。
ルオロメチル−３−（２−メチルフェニル）−６−ニト
ロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンにおけるフルオロメチル
基のフッ素が容易に脱ハロゲン化を起こさない温和な反
応で、かつニトロ基を選択的に還元することにより目的
化合物である６−アミノ−２−フルオロメチル−３−
（２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを
簡易かつ工業的有利に製造する方法を提供することにあ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決するため鋭意検討した結果、本発明に至った。即
ち、本発明の要旨は、２−フルオロメチル−３−（２−
メチルフェニル）−６−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノンをハイドロサルファイトを用いて還元することを特
徴とする６−アミノ−２−フルオロメチル−３−（２−
メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造方
法に関する。
解決するため鋭意検討した結果、本発明に至った。即
ち、本発明の要旨は、２−フルオロメチル−３−（２−
メチルフェニル）−６−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノンをハイドロサルファイトを用いて還元することを特
徴とする６−アミノ−２−フルオロメチル−３−（２−
メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造方
法に関する。
【０００６】
【化１】
【０００７】本発明の方法は中性もしくはアルカリ性下
で行われる。反応媒体が酸性になればハイドロサルファ
イトは亜硫酸ナトリウムに分解し、還元剤として働かな
い。反応媒体としては水あるいはアルカリ性物質を加え
た水系が使用される。アルカリ性物質としては有機系化
合物、無機系化合物のいずれでもよい。例えばアンモニ
ア水、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、酢酸ナトリウム又はそれらのカリウム塩等が
例示される。
で行われる。反応媒体が酸性になればハイドロサルファ
イトは亜硫酸ナトリウムに分解し、還元剤として働かな
い。反応媒体としては水あるいはアルカリ性物質を加え
た水系が使用される。アルカリ性物質としては有機系化
合物、無機系化合物のいずれでもよい。例えばアンモニ
ア水、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、酢酸ナトリウム又はそれらのカリウム塩等が
例示される。
【０００８】ハイドロサルファイトの使用量は原料化合
物に対して通常１〜６倍モル程度好ましくは３〜４倍モ
ル用いられる。３倍モルよりも少なければ収率は低下
し、また４倍モルよりも多くてもそれに見合った収率の
上昇が見られない。
物に対して通常１〜６倍モル程度好ましくは３〜４倍モ
ル用いられる。３倍モルよりも少なければ収率は低下
し、また４倍モルよりも多くてもそれに見合った収率の
上昇が見られない。
【０００９】この工程で用いられる溶媒は、塩化メチレ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等の非水系
溶媒やメタノール、エタノール等の親水性溶媒等の反応
に関与しない溶媒ならばいずれでもよい。この工程は通
常５〜１００℃の温度で３０分〜５時間、好ましくは２
０〜４０℃の温度で２〜３時間反応させることによって
終了する。５℃より低いと反応性が低下し、また１００
℃を超えると副生成物が増加する傾向が見られるので好
ましくない。
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等の非水系
溶媒やメタノール、エタノール等の親水性溶媒等の反応
に関与しない溶媒ならばいずれでもよい。この工程は通
常５〜１００℃の温度で３０分〜５時間、好ましくは２
０〜４０℃の温度で２〜３時間反応させることによって
終了する。５℃より低いと反応性が低下し、また１００
℃を超えると副生成物が増加する傾向が見られるので好
ましくない。
【００１０】反応がほぼ終了した後、反応液を酸性にす
ることによって過剰のハイドロサルファイトを分解す
る。この場合、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ト
リフルオロ酢酸等の有機酸の強酸が例示されるが、反応
性、反応後の処理を考慮すれば塩化水素ガスを飽和状態
まで吹き込むか、あるいは濃硫酸を滴下する方法が望ま
しい。また、この操作は室温以下で行うのが好ましく、
温度が高いと副生成物が生成しやすくなる。
ることによって過剰のハイドロサルファイトを分解す
る。この場合、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ト
リフルオロ酢酸等の有機酸の強酸が例示されるが、反応
性、反応後の処理を考慮すれば塩化水素ガスを飽和状態
まで吹き込むか、あるいは濃硫酸を滴下する方法が望ま
しい。また、この操作は室温以下で行うのが好ましく、
温度が高いと副生成物が生成しやすくなる。
【００１１】次いで、反応液を水酸化ナトリウム水溶液
などのアルカリ性物質で中和し、有機層を分取すること
により目的化合物を抽出する。このようにして得られる
本発明における目的化合物は、有機化合物における公知
の精製手段、例えばろ過、抽出、再結晶等の手段を適宜
使用することによって容易に精製することができる。例
えば、必要に応じてメタノールや酢酸エチルからの再結
晶、または塩酸水溶液に溶解し、塩化メチレンで洗浄
後、再び中和し、析出した結晶を濾取することにより純
度９９．７％以上の６−アミノ−２−フルオロメチル−
３−（２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ンを得ることができる。
などのアルカリ性物質で中和し、有機層を分取すること
により目的化合物を抽出する。このようにして得られる
本発明における目的化合物は、有機化合物における公知
の精製手段、例えばろ過、抽出、再結晶等の手段を適宜
使用することによって容易に精製することができる。例
えば、必要に応じてメタノールや酢酸エチルからの再結
晶、または塩酸水溶液に溶解し、塩化メチレンで洗浄
後、再び中和し、析出した結晶を濾取することにより純
度９９．７％以上の６−アミノ−２−フルオロメチル−
３−（２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ンを得ることができる。
【００１２】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるも
のではない。 実施例１ ２−フルオロメチル−３−（２−メチルフェニル）−６
−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン２０．０ｇ（０．
０６４モル）に塩化メチレン１００ｍｌ、２９％アンモ
ニア水２０ｇ、水１００ｍｌを加え、室温下ハイドロサ
ルファイト４０．０ｇ（０．２３モル）を分割添加し
た。２０〜４０℃で２〜３時間攪拌後、２０℃以下に保
ちながら塩化水素８９ｇを吹き込んだ。再び水酸化ナト
リウム水溶液で中性とし、塩化メチレン層を分取した。
塩化メチレン層中の不溶物を濾過で除去した後、濃縮
し、６−アミノ−２−フルオロメチル−３−（２−メチ
ルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン１５．７ｇを
得た（収率８７．０％、純度９８．２％）。
明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるも
のではない。 実施例１ ２−フルオロメチル−３−（２−メチルフェニル）−６
−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン２０．０ｇ（０．
０６４モル）に塩化メチレン１００ｍｌ、２９％アンモ
ニア水２０ｇ、水１００ｍｌを加え、室温下ハイドロサ
ルファイト４０．０ｇ（０．２３モル）を分割添加し
た。２０〜４０℃で２〜３時間攪拌後、２０℃以下に保
ちながら塩化水素８９ｇを吹き込んだ。再び水酸化ナト
リウム水溶液で中性とし、塩化メチレン層を分取した。
塩化メチレン層中の不溶物を濾過で除去した後、濃縮
し、６−アミノ−２−フルオロメチル−３−（２−メチ
ルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン１５．７ｇを
得た（収率８７．０％、純度９８．２％）。
【００１３】実施例２ ２−フルオロメチル−６−ニトロ−３−（２−メチルフ
ェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン５０．０ｇ（０．
１６モル）にメタノール５００ｍｌ、２９％アンモニア
水２８．７ｇ、水２１．３ｇを加え、室温下ハイドロサ
ルファイト８５ｇ（０．４９モル）を分割添加した。２
０〜３０℃で約２〜３時間攪拌後、２０℃以下に保ちな
がら９８％硫酸１００．８ｇ（０．９８モル）を滴下し
た。さらに約３時間攪拌後、反応液を濾過し無機塩を除
いた。濾液を濃縮し、塩化メチレン３００ｍｌに再溶解
した後、水で洗浄した。さらに、塩酸水溶液で抽出し、
塩化メチレンで洗浄後、再びアンモニア水で中和し、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を濃縮し、６−アミノ−
２−フルオロメチル−３−（２−メチルフェニル）−４
（３Ｈ）−キナゾリノン３８．２ｇを得た（収率８４．
５％）。
ェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン５０．０ｇ（０．
１６モル）にメタノール５００ｍｌ、２９％アンモニア
水２８．７ｇ、水２１．３ｇを加え、室温下ハイドロサ
ルファイト８５ｇ（０．４９モル）を分割添加した。２
０〜３０℃で約２〜３時間攪拌後、２０℃以下に保ちな
がら９８％硫酸１００．８ｇ（０．９８モル）を滴下し
た。さらに約３時間攪拌後、反応液を濾過し無機塩を除
いた。濾液を濃縮し、塩化メチレン３００ｍｌに再溶解
した後、水で洗浄した。さらに、塩酸水溶液で抽出し、
塩化メチレンで洗浄後、再びアンモニア水で中和し、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を濃縮し、６−アミノ−
２−フルオロメチル−３−（２−メチルフェニル）−４
（３Ｈ）−キナゾリノン３８．２ｇを得た（収率８４．
５％）。
【００１４】
【発明の効果】本発明の方法によると、原料化合物のフ
ルオロメチル基のフッ素が脱ハロゲン化を起こすことな
く、ニトロ基を選択的に還元することができる。しかも
この方法は従来法である多価原子価金属を用いる方法の
場合のような金属の工業的廃棄処分の問題もなく、また
接触還元用触媒を用いる場合よりも高収率に目的化合物
である６−アミノ−２−フルオロメチル−３−（２−メ
チルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得ること
のできる工業的に有利な方法である。
ルオロメチル基のフッ素が脱ハロゲン化を起こすことな
く、ニトロ基を選択的に還元することができる。しかも
この方法は従来法である多価原子価金属を用いる方法の
場合のような金属の工業的廃棄処分の問題もなく、また
接触還元用触媒を用いる場合よりも高収率に目的化合物
である６−アミノ−２−フルオロメチル−３−（２−メ
チルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得ること
のできる工業的に有利な方法である。
Claims (1)
- 【請求項１】 ２−フルオロメチル−３−（２−メチル
フェニル）−６−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンを
ハイドロサルファイトを用いて還元することを特徴とす
る６−アミノ−２−フルオロメチル−３−（２−メチル
フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28365091A JP2821564B2 (ja) | 1991-05-29 | 1991-10-02 | キナゾリノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-155637 | 1991-05-29 | ||
| JP15563791 | 1991-05-29 | ||
| JP28365091A JP2821564B2 (ja) | 1991-05-29 | 1991-10-02 | キナゾリノン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0543556A true JPH0543556A (ja) | 1993-02-23 |
| JP2821564B2 JP2821564B2 (ja) | 1998-11-05 |
Family
ID=26483582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28365091A Expired - Lifetime JP2821564B2 (ja) | 1991-05-29 | 1991-10-02 | キナゾリノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2821564B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6908923B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-06-21 | Cytokinetics, Inc. | Compositions and methods for treating heart failure |
-
1991
- 1991-10-02 JP JP28365091A patent/JP2821564B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6908923B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-06-21 | Cytokinetics, Inc. | Compositions and methods for treating heart failure |
| US7053094B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-05-30 | Cytokinetics, Inc. | Compositions and methods for treating heart failure |
| US7605164B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-10-20 | Cytokinetics, Inc. | Compositions and methods for treating heart failure |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2821564B2 (ja) | 1998-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2624986B2 (ja) | 置換３−アルキル−キノリン−８−カルボン酸の製造方法 | |
| GB2151613A (en) | Process for producing 4-alkoxyanilines | |
| JP2821564B2 (ja) | キナゾリノン誘導体の製造方法 | |
| JPH05286889A (ja) | アリール酢酸及びそれらのアルカリ金属塩の製造方法 | |
| EP0155441B1 (en) | A process for separating nitration isomers of substituted benzene compounds | |
| US5786479A (en) | Process for producing a 6-subsitituted 2(1H)-quinoxalinone | |
| JPS63211278A (ja) | Ｓ−６−フルオル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸のアミン塩およびその製法 | |
| JP2894366B2 (ja) | デアセチルコルヒチンの製造方法 | |
| KR20040030631A (ko) | 퀴놀린카르보알데히드의 제조법 | |
| JPS62298546A (ja) | アニスアルデヒドの製造法 | |
| JPS6136244A (ja) | ２，４，６−トリフルオロ安息香酸の製造方法 | |
| JPS63303958A (ja) | ２−アミノ−４，６−ジクロル−５−アルキルフェノ−ルの製造法 | |
| PL91818B1 (ja) | ||
| JPH0354095B2 (ja) | ||
| JPH07278120A (ja) | ５−ホルミルアミノ−ピリミジンの製法 | |
| US4618714A (en) | Process for preparation of 3,3'- or 3,4'-diaminobenzophenones | |
| JPS61152686A (ja) | アミノ化フタライド−イソキノリン類の製法 | |
| JPH03127755A (ja) | ２，４，５―トリフルオロ―３―アルコキシ安息香酸の製造法 | |
| JPH11130739A (ja) | イソバニルアミンの製造法 | |
| JPH05320102A (ja) | 光学活性なα−（ｐ−クロルフェニル）エチルアミンの製造方法および光学活性なα−（ｐ−クロルフェニル）エチルアミン・ｐ−クロルマンデル酸塩 | |
| JPH0573735B2 (ja) | ||
| JPH07118239A (ja) | ４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド誘導体の製造法 | |
| JPS6037112B2 (ja) | ２，３−ジシアン−１，４−ジチア−アントラヒドロキノン又は−アントラキノンの製造法 | |
| JPH06306024A (ja) | ２−アミノ−３，６−ジクロロフェノールの製造法 | |
| JPH0415218B2 (ja) |