JPS61152686A - アミノ化フタライド−イソキノリン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く産業上の利用分野〉 本発明はアミノ化フタライド−イソキノリン類の製法に
関するものであシ、詳しくは、医薬として有用なアミン
化フタライド−インキノリン類を工業的に有利に製造す
るだめの方法に関するものである。

〈従来の技術〉 下記一般式ＣＩ） （式中、Ｒ１及び犯は水素原子又は低級アルコキシ基を
示し、Ｒ１、Ｒ４、Ｖ及びＲ６は少なくとも１つがアミ
ノ基であシ、残シが水素原子又は低級アルコキシ基を示
し　Ｒ？は低級アルキル基を示す。）で表わされるアミ
ン化合物の／Ｒｅ　−ＪＩＲ８エビ体（以下、ム体と言
う）は特に、肝臓疾患用又はアレルギー疾患用の医薬と
して有用なものである。

前記アミン化合物は通常、下記一般式（ＩＩＩ）宵１ （式中、Ｒ１、Ｒ１及びＲ７は前足一般式（１）で定義
した通シである。）で表わされるナト２ヒト党イソキノ
リン類と下記一般式［ＩＤ １式中、Ｒ１／、Ｒ４／、ＲＨ／及びＲ１１／は少なく
とも７つがニトロ基であシ、残シが水素原子又は低級ア
ルコキシ基を示す）で表わされるニド四７り２イド類と
を縮合反応させるととＫよ）下記一般式［１１１ （式中、Ｒ１，Ｒ”、Ｒ７、Ｒコ′、Ｒ４／、Ｒ５′及
びＲｅ／は前足一般式〔■〕及び［”ｌＶ］で定義した
通シである。）で表わされるニトロ化合物を得、次いで
、このニトロ化合物を還元処理するととＫよシ製造する
ことができる。この縮合反応においては、前記ニトロ化
合物のＡ体の他に／　Ｒ８−ＪＩ８Ｒエピ体（以下、Ｂ
体と言う）も生成するので、このニトロ化合物の混合物
を還元前又は還元後にエピモル化し、Ａ体の含有量の高
い混合物を得る必要がある。

前足一般式［１）のニトロ化合物の還元方法としては、
従来、塩化錫と塩酸との組合せによる還元剤を用いて還
元する方法（英国特許第♂り３．りＪ！号）が知られて
いる。しかしながら、この方法では多量の塩化錫を用い
る必要があり、また、この反応では得られる混合物中の
前記アミン化合物が酸塩となっているため、通常、これ
をアルカリの添加によシフリーの状態とし有機溶媒で抽
出処理するが、この場合、還元に用いた多量の錫成分が
微粉として析出するので、この金属成分のＦ泊が極めて
大変であった。また、前足一般式［１１〕と類似のニト
ロ化合物をパラジウム触媒の存在下で水素還元する方法
（４？開昭７４−４１，１７７号）も知られているが、
この方法は常圧では還元反応が良好に進行しないため、
加圧下で実施する必要があシ、そのため、反応設備とし
て耐圧装置を用いる必要があった。

〈発明が解決しようとする問題点とその手段〉本発明者
等は上記実情１ｆＣ＠み、前足一般式ＣＩ〕のニトロ化
合物を常圧下で還元し、しかも、還元後の混合物を濾過
工程を経ることなく、アルカリ性条件下に直接、有機溶
媒で生成した前足一般式（１）のアミン化合物を抽出す
ることができる方法について種々検討した結果、還元剤
として水素化金属ホウ素類を用い、更に１触媒としてｉ
ｔ）族又は■族の金属もしくはその化合物を用いること
Ｋよシ、本発明の目的が達成されることを見出し本発明
を完成した。

〈発明の構成〉 以下、本発明の詳細な説明する。

（原料） 本発明では、前足一般式（Ｉｔ）のニトロ化合物を還元
するものであるが、このニトロ化合物としては、通常、
前足一般式（ＩＩＩのテトラヒト四イソキノリン類と前
足一般式〔１ｖ〕のニトロフタライド類とを縮合反応さ
せたものが挙げられる。

この縮合反応は、通常、例えば、メタノール、工ｆｉ／
−ル、プロパツール、ブタノールナトのアルコールを溶
媒とし、２０〜１００℃、好ましくはＺ０〜！θ℃の温
度で７〜３時間程度反応させることによシ実施される。

との縮合反応では、前記ニトロフタライド類の縮合する
位置、すなわち、７位と３′位の炭素原子に結合する水
素原子の立体的配置の相違（Ｒ８と８Ｒ）ＫよＪＡ体と
Ｂ体の混合物が得られる。

したがって、本発明では、通常、このニトロ化合物のＡ
体とＢ体の混合物を引き続き還元処理して前足一般式〔
Ｉ〕のアミノ化合物を得るが、最終的忙医薬として有用
なものはアミノ化合物のＡ体であるので、還元処理後の
アミノ化合物をエピメル化処理することＫよ）、アミン
化合物のＢ体をＡ体に変換する必要がある。ま六、場合
によっては、前足一般式（１）のニトロ化合物を予め、
エピメル化処理するととＫよシ、Ａ体言有量の多いニト
ロ化合物を得、次すで、これを還元処理しても差し支え
ない。しかし、本発明の場合には、前者の方が最終的な
Ａ体のアミン化合物の収率が高いので好ましい。

（還元剤及び触媒） 本発明では水素化金属ホウ素類を還元剤として用いるも
のであるが、この具体例としては、例えば、ＮａＢＨ，
、ＬｉＢＨ，、ＮａＢＨ，ＯＮ　、　ＮａＢＨ，Ｉｌｌ
、、ＮａＢＨ（００）１．）、、ＮａＢＨ３（ＯＨ）、
ＫＢＨ，，０ａ（ＢＨ，）、などが挙げられる。この還
元剤の使用量は通常、前足一般式〔■〕のニトロ化合物
に対して、へ／〜３モル倍、好ましくは、ム！〜コモル
倍であ・シ、この使用量があまシ少ないとニトロ基を充
分忙還元することができず、逆にあまシ多くても効果に
変わりはなｉので経済的ではない。この還元剤は通常、
苛性アルカリの水溶液又はアルコール溶液に溶解させた
状態で用−られる。

また、本発明では触媒として夏）族又は■族の金属もし
くはその化合物を用いるものであるが、これらの金属成
分としては、通常、銅、銀、ニッケル、パラジウム、白
金、コバルト、ロジウム、ルテニウムなどの金属、好ま
しくは銅が挙げられ、また、その化合物としては、塩酸
塩、硫酸塩などの無機酸塩、酢酸塩などの有機酸塩、ホ
スフィン錯体、ピリジル錯体、アセチルアセトンφ錯体
等の錯体、水酸化物、酸化物等が挙げられる。これらの
触媒の中で最も好ましいものは、金属又は、無機酸塩で
ある。これらの触媒の使用量は通常、前足一般式［”ｌ
ｌのニトロ化金物九対して、金属として０．７〜４１０
％、好ましくは、ｌ〜１０モルチであシ、この使用量が
、あまシ少な−と、還元反応が良好に進行せず、また、
あまシ多くても効果に変わシはないので経済的ではな−
０ （反応溶媒） 本発明の還元反応は通常、有機溶媒又はその水溶液中で
実施されるが、この溶媒としては、例えば、メタノール
、エタノール、プロパツールなどの脂肪族アルコール；
ジグライム、テトフ ２ヒトｏｐランなどのエーテル；ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等及びこれらの水溶液が挙げら
れ、なかでも、脂肪族アルコールが最も好ましい。これ
らの溶媒の使用量は前足一般式（１’ｌのニトロ化合物
に対して通常、λ〜ｊＯ重量倍、好ましくは３〜−〇！
量倍である。

（反応条件） 本発明の還元反応は常圧で良゛好に進行するので、耐圧
反応器を必要とする加圧下で実施する要はなく、通常、
常圧下で実施するのが工業的に望ましいが、場合によシ
加圧下で実施しても差し支えない。また、反応温度は通
常θ℃〜１００℃、好ましくは３℃〜≦０℃であシ、こ
の温度があまシ低い場合には、反応速度が遅く効率的に
目的とする前示一般式〔Ｉ〕のアミノ化合物を得ること
ができず、逆忙あｔｂ高いと副生物の生成が多くなるの
で好ましくない。反応時間は通常、７０分〜Ｚ時間であ
る。

（操作手順） 本発明を実施する方法としては、例えば、反応器に原料
であるニトロ化合物、有機溶媒及び触媒を仕込み、撹拌
下、所定の温度沈保持しながら、必要に応じて有機溶媒
で希釈した還元剤を滴下することＫより行なうことがで
きる。本発明の反応は発熱反応であるため、還元剤の滴
下は反応系の除熱に応じて、系内の温度が一定範囲に保
持されるように、その温度を調節することが望ましい。

（反応混合物からの目的生成物の分離）上述のような反
応を終えた混合物は通常、有機溶媒中に目的生成物であ
るアミノ化合物の大部分が析出し、しかも、触媒として
用いた金属成分のｔ′！！とんどが析出しておシ、また
、少量の還元剤が残存している。したがって、通常、先
ず、この混合物Ｋ例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸を加え
るととＫより残存する還元剤を消滅させる。すなわち、
この鉱酸の添加によシ還元剤が硼酸と水素とに分解され
るのである。

次いで、この混合物を有機溶媒で抽出処理し、目的生成
物を有機層に抽出して回収するのが望ましい。しかし、
上記の鉱酸の添加によシ、混合物中のアミノ化合物は鉱
酸塩となって込るため、このままでは有機層に抽出する
ことができないので、これにアルカリを加えることによ
ってフリーの型とし、金属成分は、水酸化物の型として
沈澱させるか、又は、アルカリとしてアンモニアを用い
て金属成分をアンミン錯体として水溶性の型とするのが
好ましい。

そして、水酸化物の沈澱が生じた場合には、これをＰ遇
し、分離した後、有機溶媒にて抽出する。また、アルカ
リの添加に先立って混合物中に空気を導入することによ
って金属成分を酸化処理しておくと、アルカリによる処
理がスムーズに行なわれるので望ましい。この処理は、
ｑ＃忙、例えば銅、銀、白金等、水素よ〕イオン化傾向
の小さいような金属成分を触媒として用いた場合忙有効
なものである。

抽出に用いる有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素が好
ましい。この溶媒の使用量は、通常、反応混合物に対し
てθ、！〜弘重量倍程度である。

とのよ５Ｋして、目的生成物を含有する有機層を回収す
るが、この有機層よシ目的生成物を単離する方法として
は、通常、この有機層Ｋ。

アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素などの溶
解度の低い有機溶媒を添加するか、上記の溶解度の低い
有機溶媒又は、水で溶媒を置換することによシ、目的生
成物の結晶を析出させ、次騒で、これをｐ遇することに
よ）回収することができる。

また、この有機層をメタノール、エタノール、グロパノ
ール等エビメル化反応に適した溶媒に置換することｋよ
り、生成物を取り出すことなく、エビモル化工程につな
ぐこともできる。

（エビモル化） 上述のようにして回収した目的生成物であるアミノ化合
物は、還元前にエビモル化を行なったＡ体単独のもので
あれば、そのまま製品となり得るが、Ａ体と３体の混合
物である場合には、このアミノ化合物をエビモル化する
必要がある。

このエビモル化は通常、メタノール、エタノール、プロ
パツールなどの脂肪族低級アルコール又はそれらの水溶
液中で２０〜ｉｏｏ℃の温度において、前記アミノ化合
物を撹拌処理することにより実施される。ここで用いる
、脂肪族低級アルコールの使用量は、通常、アミン化合
物に対して３〜−〇重量倍である。エピメル化処理の温
度があまり高い場合には、Ａ体の含量の高いものが得ら
れず、逆にあまり低い場合には、反応速度が運〈好まし
くない。

このエピモ屑処理理により、３体がＡ体に変換され、し
かも、３体は溶解しているもののＡ体は結晶として析出
するので、処理体の混合物を戸遇することによシ、Ａ体
のみを回収することができる。

〈発明の効果〉 本発明によれば還元剤として水素化金属ホウ素類を用い
、しかも、触媒としてｌｂ族又は■族の金属もしくは、
その化合物を用いることにより、還元反応後の混合物よ
シ触媒として用いた金属成分を沈澱させることなく、濾
過工程を経ないで、直接、生成物を混合物から、有機溶
媒で抽出するプロセスを組むことが可能となるので、工
業的操作として極めて好ましいものである。また、還元
反応自体も常圧で実施できるので、反応装置上の制約も
なく好ましいものである。

〔実施例〕

次に本発明の実施例によシ、更に詳細に説明するが、本
発明は、その要旨を超えなり限シ以下の実施例に限定さ
れるものではな込。

実施例／ （縮合反応） 撹拌機及び温度調節器を有するコク０−ガラス製反応器
に、前示一般式［１：ｌ　においてＲ１が水素原子　Ｒ
２がメトキシ基　Ｒ？がメチル基である化合物（コタル
ニン）　、２　Ｊ’、７　ｆ　（１００ｍｍｏｌ）、前
示一般式［ＩＤ　Ｋ　オイテＲ”、Ｒ４／、Ｒ”　カｘ
　）　Ｑシ基、Ｒ６′がニトロ基である化合物ｊ　／、
／　ｆ（／θθｍｍｏｌ　）及びメタノール１０ｒｄを
仕込み、撹拌下、にＯＣの温度で一時間反応を行なった
。

反応終了後、−０℃の編度に冷却し、析出しでいる下記
構造式の目的生成物を回収した。なお、目的生成物の原
料コタルニンに対する収率は７！チであシ、そのうちＡ
体含有率はダぶチ、３体含有率はｒａ％であった。

（還元反応） 上記と同様な＝００−ガラス製反応器に、上記の方法で
得たニトロ化合物＝６．ｚ　ｙ　＜ｚＯｍｍｏｌ）、に
水素化ホウ素ナトリウムＬｔｌ’　ｆ　（／θθｍｍｏ
ｌ）を７Ｎ苛性ンーダメタノール鴫准３！−に溶解させ
た：＃液を７時間かけて滴下した後、更に同温度で７時
間攪拌を継ｋＬ反応を行なった。

この方法忙おいて、反応後の混合物中の生成物を分析し
た結果、転換率タッチ、選択率タッチであった。

（アミン化合物の分離） 上記の方法で得られた混合物に３ｊ％塩酸ＩＯ−を加え
、残存する過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解消滅さ
せた後、空気を吹き込み、銅の酸化を行なった。次−て
、Ｊ／％アンモニア水６０ｙｄと水ｒｏＷｄを加えアミ
ン化合物をフリーの型にするととも忙銅をアンミン錯体
とし、さらにジクロロメタン１ｔｏｔｎｔを加え抽出を
行なった。こうして金属成分は沈澱として析出すること
なく水層に歿存し、−万、アミノ化合物は良好に有機層
に抽出された。

この方法において、メタノールは全量水層に分配し、生
成物の有機層による回収率はほぼ１００俤であった。

こうして得られたアミン化合物のジクロロメタン溶液に
メタノールダ♂Ｏ−を加え蒸留を行ない、１００ｙｄの
溶媒′１ｋまで濃縮し、ジクロロメタンからメタノール
へ溶媒交換を行なった。

（エピメル化） 上記ト同様なコθθイガラス製反応器に上記の方法で得
られたアミノ化合物のメタノールスラリーと苛性ソーダ
Ｑ、Ｋ　ｆを仕込み、撹拌下、４０℃の温度で７０時間
反応を行なった後、混合物をＰ：ＡＬ、Ａ体の結晶を回
収した。

この方法にお込て反応後の混合物中のＡ体と３体の含有
量及び含有率を求めるとＡ体２３．Ｏｆ（り６．６％）
、Ｂ体ｏ、ｃｒ　ｔ　（Ｊ、ｕ％）であった。また、回
収された結晶（Ａ体）の純度はほぼ１００％であり、そ
の収率は還元反応忙使用したニトロ化合物に対してり７
％であった。

出　願　人　　三菱化成工東株式会社 代　理　人　　弁理士　長谷用　　− （ほか７名）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼‥‥‥‥‥‥‥〔I
   I〕 （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子又は低級アルコキ
   シ基を示し、Ｒ＾３′、Ｒ＾４′、Ｒ＾５′及びＲ＾６
   ′は少なくとも１つがニトロ基であり、残りが水素原子
   又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ＾７は低級アルキル基
   を示す。）で表わされるニトロ化合物を還元して下記一
   般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼‥‥‥‥‥‥‥〔
   I 〕 （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾７は、上記一般式〔I
   I〕で定義した通りであり、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及
   びＲ＾６は、上記一般式〔II〕において、ニトロ基のも
   のがアミノ基であることを除いては前示一般式〔II〕で
   定義した通りである。）で表わされるアミノ化合物を製
   造する方法において、還元剤として水素化金属ホウ素類
   を用い、しかも、触媒として I ＾Ｂ族又はVIII族の金
   属もしくはその化合物を用いることを特徴とするアミノ
   化フタライド−イソキノリン類の製法。
2. （２）触媒が銅又はパラジウムの金属もしくはその化合
   物であることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項記
   載の方法。
3. （３）還元反応を有機溶媒中で行なうことを特徴とする
   特許請求の範囲第（１）項記載の方法。