JPH048423B2

JPH048423B2 -

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Publication number: JPH048423B2
Application number: JP6300583A
Authority: JP
Priority date: 1983-04-12
Filing date: 1983-04-12
Publication date: 1992-02-17
Also published as: JPS59190975A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、２−アルキル−４−アミノ−５−ア
ミノメチルピリミジンの製法に関するものであ
る。

２−アルキル−４−アミノ−５−アミノメチル
ピリミジンは、ビタミンB₁およびその類縁化合
物の重要な合成中間体であることが知られてい
る。

従来、２−アルキル−４−アミノ−５−アミノ
メチルピリミジンの製法として、例えば２−アル
キル−４−アミノ−５−アミノピリミジンを還元
する方法、２−アルキル−４−アミノ−５−アセ
トアミドピリミジンを加水分解する方法、などが
知られている。

本発明者らは、先に２−アルキル−４−アミノ
−５−ホルミルピリミジンを、還元触媒の存在下
に、アンモニアおよび水素と接触反応を行い還元
アミノ化すれば、公知法よりも一層高収率で２−
アルキル−４−アミノ−５−アミノメチルピリミ
ジンを製造することができることを見い出し、特
願昭57−22122号として特許出願した。この方法
では、約80〜90％の収率で目的物を製造すること
ができる。しかし、副生物として２−アルキル−
４−アミノ−５−ヒドロキシメチルピリミジンや
ジ−（２−アルキル−４−アミノ−５−ピリミジ
ンメチル）アミンなどが約10％程度生成するとい
う問題点を有しており、工業的観点から改善の余
地を残していた。

本発明者らは、その後該問題点を改善すべく鋭
意研究を重ねた。その結果、２−アルキル−４−
アミノ−５−ホルミルピリミジンを、アンモニア
および水素により直接還元アミノ化するよりも予
じめ、２−アルキル−４−アミノ−５−ホルミル
ピリミジンを不活性溶媒中でアンモニアと反応さ
せ、次いでその反応生成物を、アルカリ金属の水
酸化物および還元触媒の存在下で、アンモニアお
よび水素を接触反応させた場合に、前記副生物の
生成が抑制され、極めて高収率および高選択率で
目的物を取得できることを見い出し、本発明の完
成に到つた。

すなわち本発明は、(A)．２−アルキル−４−ア
ミノ−５−ホルミルピリミジンを、不活性溶媒中
でアンモニアと反応させる第１工程、および(B)．
第１工程における反応生成物を、不活性溶媒中、
アルカリ金属の水酸化物および還元触媒の存在下
で、アンモニアおよび水素と接触反応させる第２
工程、からなる２−アルキル−４−アミノ−５−
アミノメチルピリミジンの極めて優れた製法を提
供するものである。

次に、本発明につき詳述する。

(1) 第１工程：原料である２−アルキル−４−アミノ−５−ホ
ルミルピリミジンの構造式は、次の一般式で表わ
される。

ただし式のＲとしては、メチル、エチル、プロ
ピルおよびブチルなどの低級アルキル基を挙げる
ことができる。

該原料は、例えば２−アルキル−４−アミノ−
５−ジアルコキシメチルピリミジンを、酸の存在
下で加水分解することによつて、容易に合成する
ことができる。原料の２−アルキル−４−アミノ
−５−ホルミルピリミジンは、硫酸、硝酸、塩酸
あるいはリン酸などの鉱酸塩としても使用に供す
ることができる。

第１工程においては、これら２−アルキル−４
−アミノ−５−ホルミルピリミジンを不活性溶媒
中において、アンモニアと反応させる。

アンモニアは、液体アンモニア、アンモニアガ
スあるいはアンモニア水溶液などが使用に供さ
れ、その使用量は、原料の２−アルキル−４−ア
ミノ−５−ホルミルピリミジン１モル当り、１モ
ル以上、好ましくは４〜500モルである。

不活性溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノールなどの低級脂肪族
アルコールが好ましいが、低級脂肪族アルコール
とジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水
素、あるいは水などとの混合溶媒も有用である。
これらの溶媒は、その使用量には特別の制限がな
いが、通常、原料の２−アルキル−４−アミノ−
５−ホルミルピリミジン１重量部あたり３〜30重
量部使用される。

反応は、０〜130℃、好ましくは室温〜110℃の
温度で行なわれる。また反応は、常圧でも進行す
るが、通常アンモニア分圧が１〜100Kg／cm²Ｇの
圧力下に行われる。反応時間は、0.5〜10時間程
度で十分である。

この反応により、２−アルキル−４−アミノ−
５−ホルミルピリミジンは、次の一般式で表わさ
れるアルジミンに変換しているものと推定され
る。

（ただし、式中Ｒは前記と同一の意味を有す。） (2) 第２工程：前記一般式で表わされると推定される第１工程
における反応生成物を、不活性溶媒中、アルカリ
金属の水酸化物および還元触媒の存在下で、アン
モニアおよび水素と接触反応させる。

該工程における不活性溶媒は、第１工程におい
て使用された溶媒と同一のものを使用することが
でき、その使用量は、原料の２−アルキル−４−
アミノ−５−ホルミルピリミジン１重量部あたり
３〜30重量部が好ましい。

従つて、この工程における接触反応は、第１工
程の反応後の溶液から反応生成物を単離すること
なく、場合により不活性溶媒に不溶のアンモニア
分を除去した後、その溶液にアルカリ金属の水酸
化物および還元触媒を添加し、アンモニアと水素
を導入することによつて行うことができる。また
予じめ、不活性溶媒中に、アルカリ金属の水酸化
物、還元触媒、アンモニアおよび水素とを加えた
溶液を調製しておき、この溶液に第１工程におけ
る反応溶液を、一度に、あるいは0.5〜10時間程
度を要して徐々に加えることによつても行うこと
ができる。なおいずれの方法においても、第１工
程において過剰のアンモニアを用いた場合には、
第２工程におけるアンモニアの補給は、必ずしも
必要としない。

使用されるアルカリ金属の水酸化物としては、
例えばば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、が挙
げられる。これらの中でも、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムが特に好ましい。アルカリ金属の
水酸化物は、固体状のものを直接使用してもよ
く、また水や前記不活性溶媒に溶かした状態で使
用することもできる。その使用量は、原料の２−
アルキル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジン
１モルに対して、0.001〜0.2モル好ましくは0.01
〜0.1モルである。

使用される還元触媒としては、パラジウム、白
金、ルテニウム、ロジウムなどの第８族貴金属を
挙げることができる。これらの金属は、通常金属
の状態で使用されるが、塩、酸化物の形態であつ
てもよい。これら触媒成分は、通常活性炭、アル
ミナ、シリカ、炭化ケイ素、ケイソウ土、軽石、
ゼオライト、モレキユラーシーブなどの担体に担
持して使用に供される。これらの還元触媒は、原
料の２−アルキル−４−アミノ−５−ホルミルピ
リミジン１モルに対し、金属換算で0.0005〜0.2
グラム原子、好ましくは0.001〜0.1グラム原子用
いられる。

これらの還元触媒は、使用するに先立ち、水素
で加熱処理することにより、その活性がさらに高
められる。この前処理は、50〜500℃の温度下に
還元触媒１ｇに対し、水素、あるいは窒素、アル
ゴンなどの不活性ガスで希釈された水素を、50〜
2000ml／min、好ましくは100〜1000ml／minの
流速で、１〜10時間接触させることによりなされ
る。

該工程におけるアンモニアとしては、第１工程
で使用されるものと同様、液体アンモニア、アン
モニアガスあるいはアンモニア水溶液が使用に供
されるその使用量は、原料の２−アルキル−４−
アミノ−５−ホルミルピリミジン１モルあたり１
モル以上、好ましくは４〜300モルである。なお
前記の如く、第１工程で過剰のアンモニアを用
い、その反応終了後の系に、原料の２−アルキル
−４−アミノ−５−ホルミルピリミジン１モルあ
たり１モル以上のアンモニアが残存している場合
には、アンモニアの補給を省略することができ
る。

また該工程における水素は、原料の２−アルキ
ル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジン１モル
あたり１モル以上、好ましくは５〜400モル用い
るのがよい。

この工程における反応は、０〜200℃、好まし
くは室温〜120℃の温度で行われる。また反応は、
常圧でも進行するが、加圧にした方が速やかに進
行するので、通常水素分圧が１〜100Kg／cm²Ｇの
圧力下に行われる。反応時間は、0.5〜10時間程
度で十分である。

反応終了後、例えば反応液を冷却し触媒などの
不溶分を去した後、常法により次の一般式で表
わされる２−アルキル−４−アミノ−５−アミノ
メチルピリミジンを、遊離の形または鉱酸塩の形
で単離、取得することができる。

（ただし式中のＲは、前記と同じ意味を有す
る。）次に、本発明の実施例および比較例を挙げる。
なお、各例における生成物の収率は、いずれも使
用に供した原料の２−アルキル−４−アミノ−５
−ホルミルピリミジン基準である。

実施例１内容積100mlのステンレス製オートクレーブに、
２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジ
ン2.50ｇ（18.2ミリモル）、メタノール18ｇ、液
体アンモニア31ｇを仕込み、内容物を撹拌しなが
ら昇温し、90℃で６時間反応させた後、冷却して
オートクレーブを開封し、気相中のアンモニアを
除去した。なお、反応液中には以後の工程におけ
る反応を行うに足る量のアンモニアを含んでい
る。次いでその反応液に、5wt％Pd／C0.25ｇお
よび1wt％水酸化ナトリウムのメタノール溶液2.0
ｇを仕込み、水素ガスを50Kg／cm²Ｇになるように
圧入し、撹拌下に昇温し50℃で１時間反応を行つ
た。

反応終了後、冷却し未反応ガスなどを放圧後、
オートクレーブを開封し、触媒を取した。触媒
をメタノール洗浄した洗液と液を合わせ、減圧
濃縮して、アンモニアを除いた後、1N−HClで
PHを約３に調整し、内部標準法により、液体ク
ロマトグラフイーで各生成物を定量した。その結
果は、次の通りであつた。

２−メチル−４−アミノ−５−アミノメチルピ
リミジンの収率： 90.1％２−メチル−４−アミノ−５−ヒドロキシメチ
ルピリミジンの収率： 1.8％ジ−（２−メチル−４−アミノ−５−ピリミジ
ンメチル）アミンの収率： 2.4％実施例２ 5wt％Pd／Ｃ触媒を、予じめ、常圧および水素
流量40ml／minの条件下、200℃で３時間、加熱
処理した他は、実施例１と同様の操作で実験を行
つた。その結果は、次の通りであつた。

２−メチル−４−アミノ−５−アミノメチルピ
リミジンの収率： 92.3％２−メチル−４−アミノ−５−ヒドロキシメチ
ルピリミジンの収率： 1.5％ジ−（２−メチル−４−アミノ−５−ピリミジ
ルメチル）アミンの収率： 1.6％比較例１ 1wt％水酸化ナトリウムのメタノール溶液を用
いなかつた他は、実施例１と同様の操作で実験を
行つた。その結果は、次の通りであつた。

２−メチル−４−アミノ−５−アミノメチルピ
リミジンの収率： 87.1％２−メチル−４−アミノ−５−ヒドロキシメチ
ルピリミジンの収率： 2.5％ジ（２−メチル−４−アミノ−５−ピリミジル
メチル）アミンの収率： 6.2％実施例３内容積100mlのステンレス製オートクレーブに、
２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジ
ン2.00ｇ（14.6ミリモル）およびメタノール36
ｇ、液体アンモニア39ｇを仕込み、内容物を撹拌
しながら昇温し、90℃で２時間30分反応させた
後、冷却してオートクレーブを開封し、気相中の
アンモニアを除去した。なお、反応液中には以後
の工程における反応を行うに足る量のアンモニア
を含んでいる。次いでその反応液に、予じめ常圧
および水素流量40ml／minの条件下、200℃で２
時間加熱処理した5wt％Pd／C0.10ｇおよび1wt
％水酸化ナトリウムのメタノール溶液1.6ｇを仕
込み、水素ガスを50Kg／cm²Ｇになるように圧入
し、撹拌下に昇温し45℃で１時間30分反応を行つ
た。

反応終了後の処理は、実施例１と同様の操作で
行つた。その結果は、次の通りであつた。

２−メチル−４−アミノ−５−アミノメチルピ
リミジンの収率： 94.7％２−メチル−４−アミノ−５−ヒドロキシメチ
ルピリミジンの収率： 0.5％ジ−（２−メチル−４−アミノ−５−ピリミジ
ルメチル）アミンの収率： 1.0％比較例２予じめ水素で加熱処理していない5wt％Pd／
C0.10ｇを用いたこと、および1wt％水酸化ナト
リウムのメタノール溶液を用いなかつた他は、実
施例３と同様の操作で実験を行つた。その結果
は、次の通りであつた。

２−メチル−４−アミノ−５−アミノメチルピ
リミジンの収率： 89.6％２−メチル−４−アミノ−５−ヒドロキシメチ
ルピリミジンの収率： 2.4％ジ−（２−メチル−４−アミノ−５−ピリミジ
ルメチル）アミンの収率： 5.7％実施例４実施例３における5wt％Pd／Ｃの代わりに5wt
％Rh／C0.25ｇを用いた他は、実施例３と同様の
操作によつて実験を行つた。その結果は、次の通
りであつた。

２−メチル−４−アミノ−５−アミノメチルピ
リミジンの収率： 95.1％２−メチル−４−アミノ−５−ヒドロキシメチ
ルピリミジンの収率： 0.9％ジ−（２−メチル−４−アミノ−５−ピリミジ
ルメチル）アミンの収率： 1.1％実施例５実施例３における5wt％Pd／Ｃの代わりに、常
圧および水素流量40ml／minの条件下110℃で６
時間加熱処理した5wt％Pd／C0.25ｇを用いたこ
と、および1wt％水酸化ナトリウムのメタノール
溶液の代わりに1wt％水酸化カリウムのメタノー
ル溶液1.6ｇを用いた他は、実施例３と同様の操
作で実験を行つた。その結果は、次の通りであつ
た。

２−メチル−４−アミノ−５−アミノメチルピ
リミジンの収率： 95.2％２−メチル−４−アミノ−５−ヒドロキシメチ
ルピリミジンの収率： 0.7％ジ−（２−メチル−４−アミノ−５−ピリミジ
ルメチル）アミンの収率： 1.2％実施例６原料として２−メチル−４−アミノ−５−ホル
ミルピリミジンに代えて、２−エチル−４−アミ
ノ−５−ホルミルピリミジン2.0ｇ（13.2ミリモ
ル）を用い、さらに5wt％Pd／Ｃの水素気流下に
おける加熱処理の温度と時間を、300℃で１時間
に変えた他は、実施例３と同様の操作で実験を行
つた。その結果は、次の通りであつた。

２−エチル−４−アミノ−５−アミノメチルピ
リミジンの収率： 95.0％２−エチル−４−アミノ−５−ヒドロキシメチ
ルピリミジンの収率： 0.6％ジ−（２−エチル−４−アミノ−５−ピリミジ
ルメチル）アミンの収率： 1.3％

Claims

【特許請求の範囲】１ (A) ２−アルキル−４−アミノ−５−ホルミ
ルピリミジンを、不活性溶媒中でアンモニアと
反応させる第１工程、 (B) 第１工程における反応生成物を、不活性溶媒
中、アルカリ金属の水酸化物および還元触媒の
存在下で、アンモニアおよび水素と接触反応さ
せる第２工程、からなることを特徴とする２−アルキル−４−ア
ミノ−５−アミノメチルピリミジンの製法。２第２工程における還元触媒を、使用するに先
立ち水素で加熱処理する特許請求の範囲第１項記
載の２−アルキル−４−アミノ−５−アミノメチ
ルピリミジンの製法。