JPS61165387A - アミノ化フタライド−イソキノリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアミノ化フタライド−イソキノリン類の製造法
に関するものであシ、詳しくは、医薬として有用なアミ
ノ化フタライド−イソキノリン類を工業的に有利に製造
するための方法に関するものである。

〔従来の技術〕

下記一般式（１） （式中　３１及びＲ１は水素原子又は低級アルコキシ基
を示し　Ｈａ、Ｒ４，Ｒ１１及びＲ６は少なくとも７つ
が７ミノ基であシ、残シが水素原子又は低級アルコキシ
基を示し　Ｒ？は低級アルキル基を示す）で表わされる
アミノ化合物の／　Ｒ８）ｐ　ｊ’　Ｒｅエピ体（以下
、「ム体」と言う）は特ｌに、肝臓疾患用又はアレルギ
ー疾患用の医薬として有用なものである。

この前記アミノ化合物は通常、下記一般式（式中、Ｒ１
、Ｒ１及びＲ７は前足一般式（１）で定義した通シであ
る。）で表わされるテトラヒドロイソキノリシ類と下記
一般式（ＩＶ） Ｒ” （式中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ”及びＲ６′は少なくとも
７つがニトロ基であ）、残シが水素原子又は低級アルコ
キシ基を示ｆ、）で表わされるニトロフタライド類とを
縮合反応させることによ）、下記一般式（ｎ） ＬＩ　　　Ｒ′ （式中　Ｒ１、Ｈ＊、　ＢＹ、　Ｈｍ’、　Ｒ番ｆ、　
Ｒ１’、及びＲ１１１は前足一般式（１）及び〔■〕で
定義した通シである）で表−わされるニトロ化合物を得
−１次いで、このニトロ化合物を還元処理することによ
シ製造することができる。この縮合反応においては、前
記ニトロ化合物のＡ体の他に／Ｒ８−３’ＳＲ工ビ体（
以下、「Ｂ体」と言う）も生成するので、とのニトロ化
合物の混合物を還元前又は還元後にエビメル化し、Ａ体
の含有量の高い混合物を得る必要がある。

前足一般式〔１〕のニトロ化合物の還元方法としては、
従来、塩化錫と塩酸との組合せによる還元剤を用いて還
元する方法（英国特許第♂７４り３！号）が知られてい
る。しかしＡから、この方法では多量の塩化錫を用いる
必要があシ。

れをアリカリの添加によシフリーの状態とし有機溶媒で
抽出処理するが、この場合、還元に用いた多量の錫成分
が微粉として析出するので。

この金属成分の濾過が極めて大変であった。また、前足
一般式〔］〕と類似のニトロ化合物をパラジウム触媒の
存在下で水素還元する方法（特開昭！ｔ−６６７７７号
）も知られているが、この方法は常圧では還元反応が良
好に進行しないため、加圧下で実施する必要があシ、そ
のため、反応設備として耐圧装置を用いる必要があった
。

〔発明が解決しようとする問題点とその手段〕本発明者
等は、上記実情に鑑み、前足一般式（ＩＩ）のニトロ化
合物を常圧下で還元し、しかも。

還元後の混合物を濾過工程を経ることなく、アルカリ性
条件下に直接、有機溶媒で生成した前足一般式〔１〕の
アミノ化合物を抽出することができる方法について種々
検討した結果、還元剤として、水素化金属ホウ素類を用
い、更に、触媒としてより族又はＶｌ族の金属もしくは
その化合物を用層て還元反応を行なうとともに１反応後
の混合物を特定の手順で処理することにより、本　　　
　・・ 発明の目的が達成されることを見出し本発明を完成した
。

〔発明の構成〕

以下、本発明の詳細な説明する。

（原料） 本発明では前足一般式（１）のニトロ化合物を還元する
ものであるが、このニトロ化合物としては１通常、前足
一般式（１）のテトラヒドロイソキノリシ類と前足一般
式（ｉＶ）のニトロフタライドとを縮合反応させたもの
が挙げられる。この縮合反応は通常１例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、ブタノールなどのアル
コールを溶媒とし％−２０〜７００℃、好ましくは４ｔ
ｏ、、、１０℃の温度で／〜３時間程度反応させること
によシ実施される。

この縮合反応では、前記ニトロフタライド類の縮合する
位置、すなわち、７位と３′位の炭素原子に結合する水
素原子の車検的配置の相違（ＲＥ　とＳＲ）によシＡ体
とＢ体の混合物が得られる。

したがって１本発明では、通常、とのニトロ化合物のＡ
体とＢ体の混合物を引き続き還元処理し前足一般式（１
）のアミノ化合物を得るが、最終的に医薬として有用な
ものはアミノ化合物のＡ体であるので、還元処理後のア
ミン化合物をエピモル化処理することによ）、アミノ化
合物のＢ体をＡ体に変換する必要がある。また、場合に
よっては、前足＝般式（Ｉｔ）のニトロ化合物を予め、
エピモル化処理することによシ、Ａ体含有量の多いニト
ロ化合物を得、次いで、これを還元処理しても差し支え
ない。しかし１本発明の場合には、前者の万が最終的な
Ａ体のアミン化合物の収率が高いので好ましい。

（還元剤及び触媒） 本発明では水素化金属ホウ素類を還元剤として用いるも
のであるが、この具体例としては。

声１えば、　　ＮａＢＨ，、ＬｉＢＨ，、ＮａＢＨ，Ｉ
：！Ｎ、　ＮａＢＨ，Ｓ、。

ＮａＢＨ（ＯＯＨ，）５．ＮａＢＨ，（ＯＨ）、ＫＢＨ
，、Ｃａ（ＢＨ，）２などが挙げられる。

この還元剤の使用量は通常、前足一般式〔田〕のニトロ
化合物知対して、へ／〜３モル倍、好ましくは、へ！〜
２モル倍であり、この使用量があまシ少ないと、ニトロ
基を充分に還元することができず、逆にあ１り多すても
効果に変わシはないので、経済的ではない。この還元剤
は通常、苛性アルカリの水溶液又はアルコール溶液に溶
解させた状態で用いられる。

また１本発明では触媒としてより族又は■ｌ族の金属も
しくはその化合物を用いるものであるが、これらの金属
成分としては、通常、銅、銀、ニッケル、パラジウム、
白金、コバルト。

ロジウム、ルテニウムなどの金属、好ましくは銅が挙げ
られ、また、その化合物としては、塩酸塩、硫酸塩など
の無機酸塩、酢酸塩などの有機酸塩、ホスフィン錯体、
ピリジル錯体、アセチルアセトン錯体等の錯体、水酸化
物、酸化物等が挙げられる。これらの触媒の中で最も好
ましいものは、金属又は無機酸塩である。これらの触媒
の使用量は、通常、前足一般式（ＩＩ）のニトロ化合物
に対して、金属として０．７〜ダ０モル優、好ましくは
、／〜１０モル嘔であシ、この使用量があまシ少ないと
還元反応が良好に進行せず、また、あまシ多くても効果
に変わシは表いので経済的ではない。

（反応溶媒） 本発明の還元反応は通常、有機溶媒又はその水溶液中で
実施されるが、この溶媒としては。

例えば、メタノール、エタノール、プロパツールなどの
脂肪族アルコール、ジグライム、テトラヒドロフランな
どのエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等及びこれらの水溶液が挙げられ、なかでも、脂
肪族アルコールが最も好ましい。これらの溶媒の使用量
は。

前足一般式ＣＩ＋３のニトロ化合物に対して通常。

λ〜！θ重量倍、好ましくは３〜２０重量倍である。　
　　゛ （反応条件） 本発明の還元反応は常圧で良好に進行するので、耐圧反
応器を必要とする加圧下で実施する要はなく１通常、常
圧下で実施するのが工業的に望ましいが、場合によシ加
圧下で実施しても差し支えない。また１反応器度は通常
θ℃〜６０℃、好ましくは、２０℃〜４ｔＯ℃であ）。

この温度があまシ低い場合には、反応速度が遅く効率的
に目的とする前足一般式（１）のアミノ化合物を得るこ
とができず、逆にあまシ高いと副生物の生成が多くなる
ので好ましくない。反応時間は１通常ｌＯ分〜ダ時間で
ある。

（操作手順） 本発明を実施する方法としては、例えば、反応器に原料
であるニトロ化合物、有機溶媒及び触媒を仕込み、攪拌
下、所定の温度に保持しながら、必要に応じて有機溶媒
で希釈した還元剤を滴下することによシ行なうことがで
きる。本発明の反応は発熱反応であるため、還元剤の滴
下は反応系の除熱に応じて系内の温度が一定範囲に保持
されるように、その温度を調節しながら行なうことが望
ましい。

このようにして得られた反応混合物ｌは通常。

有機溶媒中に目的生成物であるアミノ化合物の大部分が
析出し、しかも、触媒として用いた金属成分のほとんど
が析出しておシ、また、少量の還元剤が残存している。

（金属成分の酸化） 本発明では反応後の混合物に酸、ｆＩＩえば、塩酸、硫
酸などの鉱酸を加え、分子状酸素を吹込むことを要件と
するものである。すなわち、この処理によシ残存する還
元剤が硼酸と水素に分解し、また、析出している金属成
分が酸化されるのである。ここで加える酸の添加量は通
常、混合物のｐＨが３以下となる量である。また。

空気等の分子状酸素の吹込みは金属成分の実質的全てが
酸化し得るまで実施され、その量は通常、混合物に対し
て、０．／〜！容量倍である。

この際の処理温度は通常、１０−６０℃程度である。析
出した金属成分は、鉱酸存在下空気のような分子状酸素
を吹込むことによシ酸化され、塩化物、硫酸塩等に変化
する。このものの多くは水相に分配されるが一部は有機
相にも分配され、後続するアンモニア処理を受けたのち
はほとんど完全に水相に分配するようになる。

（抽出処理） 次いで、この混合物を有機溶媒で抽出処理し。

目的生成物を有機層に抽出して回収するが１本発明では
混合物をアンモニアで中和する必要がある。要するに、
混合物中のアミノ化合物は鉱ｌ！２＠となっているため
、このままでは有機層に抽出することができないが、こ
れにアンモニアを加えるとアミノ化合物の鉱酸塩が遊離
の型となり、また、酸化を受けた金属成分がアンミン錯
体となシ水溶性のものく変化するのである。

ここで加えるアンモニアは通常、ｊ〜３０重量傷のアン
モニア水が用いられ、その添加量は通常、混合物のｐＨ
が／以上となるような量であて上述の混合物を処理する
ことによ）、混合物中のアミノ化合物を有機相に抽出す
るが、ここで用いる抽剤としては１例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン
、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素が好ましい
。この溶媒の使用量は通常、反応混合物に対して０・！
〜グ重量倍程度である。

なお１本発明では、このハロゲン化炭化水素を反応終了
後の混合物に予め加えておいても差し支えない。この場
合には、ハロゲン化炭化水素の存在下で、上述の酸添加
１分子状酸素の吹き込み、アンモニア中和などの処理が
行なわれることとなる。

上述の抽出によシ得られた目的生成物を含有する有機相
は通常、例えば、メタノール、エタノール、プロパツー
ル々どの前記ハロゲン化炭化水素よシも高沸点の脂肪族
アルコールを加えた後、前記ハロゲン化炭化水素を留去
して溶媒を置換するのが望まし騒。との処理によシ生成
した前足一般式（１）のアミノ化合物のうち、Ａ体のみ
が結晶として析出する。したがって、この混合物を濾過
するととくよシ医薬として有用なＡ体を回収するととが
できる。また、との混合物はそのままの状態で引き続き
、溶解するＢ体をＡ体に転換するためのエビモル化処理
に付することができる。脂肪族アルコールの使用量はア
ミノ化合物のＡ体を分散させることのできる量であれば
よく、過電、後述のエピモル化処理時の溶媒量と同程度
である。

（エピメル化） 上述のようにして回収した目的生成物であるアミノ化合
物は、還元前にエビモル化を行なったＡ体単独のもので
あれば、そのｉま製品となシ得るがＡ体とＢ体の混合物
である場合には、このアミノ化合物をエピメル化する必
要がある。

このエビモル化は通常、メタノール、エタノール、プロ
パツールなどの脂肪族低級アルコール又はそれらの水溶
液中で２０〜１００℃の温度において、前記アミノ化合
物を攪拌処理することによシ実施される。ここで用いる
脂肪族低級アルコールの使用量は１通常アミノ化合物に
対して３〜．２０重量倍である。エピモル化処理の温度
があｔ）高い場合には、Ａ体の含有の高いものが得られ
ず、逆にあｔｂ低い場合には。

反応速度が遅く、好ましくない。

このエビモ屑処理理によｆｉＢ体がＡ体に変換され、し
かも、Ｂ体は溶解しているもののＡ体は結晶として析出
するので、処理後の混合物を濾過することによｌ）ｈ体
のみを回収することができる。

〔発明の効果〕

本発明によれば、還元剤として水素化金属ホウ素類を用
い、しかも、触媒としてＩｂ族又はＶｌ族の金属もしく
はその化合物を用いることによシ、還元反応後の混合物
よ）、触媒として用いた金属成分を沈澱させることなく
％濾過工程を経々いで、直接、生成物を混合物から有機
溶媒で抽出することができるので、工業的操作として極
めて好ましい。

また、還元反応自体も常圧で実施できるので。

反応装置上の制約もなく好適である。

〔実施例〕

次に、本発明を実施例によシ更に詳細に説明するが、本
発明は、その要旨を超えない限）以下の実施例に限定さ
れるものではない。

実施例 （縮合反応） 攪拌機及び温度調節器を有する一〇〇−ガラス製反応器
に、前示一般式（１）においてＲ１が水素原子　Ｈｌが
メトキシ基　ｆがメチル基である化合物（コメルニン）
コＪ、７１１　（１００ｍｍｏｌ　）　、前示一般式（
■）においてＲ”、　！Ｌ″。

Ｒ１１′がエトキシ基％Ｒ１１がニトロ基である化合物
Ｊ　／、／　ＪＦ　（／　００　ｍｍｏｌ　）及びメタ
ノールｔ０−を仕込み、攪拌下、６０℃の温度で４時間
１反応を行なった。

反応終了後、−０℃の温度に冷却し、析出している下記
構造式の目的生成物を回収した。

なお、目的生成物の厘料コタルニンに対する収率は、７
！優であシ、そのうちＡ体含有軍は、４℃６％、Ｂ体含
有率は！４ｔ％であった。

（還元反応） 上記と同様な２００−ガラス表反応器忙、上記の方法で
得たニトロ化合物、２　ｔ、ｊ　ｉ（ｊｏｍｍｏｌ）、
硫酸銅へ７　ｔ　１　（２，ｏ　ｒｍｎｏｌ）及びメタ
ノール？Ｏ−を仕込み、３１℃の温度に保持し、攪拌下
、これに、水素化ホウ素ナトリウム３．♂Ｊｉ＋（／Ｑ
（７ｍｍｏｌ）をＩＮ苛性ソーダメタノール溶液３！−
に溶解させた溶液を７時間かけて滴下した後、更に同温
度で７時間攪拌を継続し１反応を行なった。

との方法において１反応後の混合物中の生成物を分析し
た結果、転換率りｔ％１選択軍り♂優であった。

（アミノ化合物の分離） 上記の方法で得られた混合物に３℃％塩酸！Ｏ−を加え
、残存する過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解消滅さ
せた後、空気を吹き込み、銅の酸化を行なった。

次いで、２２畳アンモニア水ぶ０−と水！０−を加え、
アミノ化合物をフリーの型にするとともに銅をアンミン
錯体とし、さらにジクロロメタン／　＋４０ｄを加え抽
出を行なった。

こうして金属成分は沈澱として析出することなく、水層
に残存し、−万、アミノ化合物は。

良好に有機層に抽出された。

この方法において、メタノールは全量水層に分配し、生
成物の有機層による回収率はほぼ１００％であった。

こうして得られたアミノ化合物のジクロロメタン溶液に
メタノールダｔＯ−を加え、蒸留を行ない、１００−の
溶媒量まで濃縮し、ジクロロメタンからメタノールへ溶
媒交換を行なった。

（エピモル化） 上記と同様な−２００−ガラス製反応器に上記の方法で
得られたアミノ化合物のメタノールスラリーと苛性ソー
ダｔｉｔ、ａ　ｇを仕込み、攪拌下１ｇθ℃の１ｍ度で
／θ時間反応を行なった後、混合物を戸遇し、Ａ体の結
晶を回収した。

この方法において、反応後の混合物中のＡ体とＢ体の含
有量及び含有率を求めるとＡ体１．２３．θ　Ｊ　（タ
　　に　、６　％　）　、　　Ｂ　体　ｏ、ｒ　　ｇ　
　　（３，４ｔ　％）であった。また、回収された結晶
（Ａ体）の純度はほぼ１００％であ）、その収率は、還
元反応に使用したニドΩ化合物に対して。

デ／％であった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原子又は低級アルコ
   キシ基を示し、Ｒ＾３′、Ｒ＾４′、Ｒ＾５′及びＲ＾
   ６′は少なくとも１つがニトロ基であり、残りが水素原
   子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ＾７は低級アルキル
   基を示す。）で表わされるニトロ化合物を還元し下記一
   般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾７は前示一般式〔II〕
   と同じ意味を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６
   は前示一般式〔II〕において、ニトロ基がアミノ基であ
   ることを除いては前示一般式〔II〕で定義した通りであ
   る。）で表わされるアミノ化合物を製造する方法におい
   て、還元剤として水素化金属ホウ素類を用い、しかも、
   触媒として I Ｂ族又はVIII族の金属もしくはその化合
   物 を用いて還元反応を行ない、且つ、反応後の混合物に酸
   の存在下、分子状酸素を吹込むことにより触媒として用
   いた金属成分を酸化し、次いで、アンモニアを加え、該
   混合物を脂肪族又は芳香族ハロゲン化炭化水素にて抽出
   することにより前記アミノ化合物を回収することを特徴
   とするアミノ化フタライド−イソキノリン類の製造法。
2. （２）下記一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子又は低級アルコキ
   シ基を示し、Ｒ＾３′、Ｒ＾４′、Ｒ＾５′及びＲ＾６
   ′は少なくとも１つがニトロ基であり、残りが水素原子
   又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ＾７は低級アルキル基
   を示す。）で表わされるニトロ化合物を還元し下記一般
   式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾７は前示一般式〔II〕
   と同じ意味を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６
   は前示一般式〔II〕において、ニトロ基がアミノ基であ
   ることを除いては前示一般式〔II〕で定義した通りであ
   る。）で表わされるアミノ化合物を製造する方法におい
   て、還元剤として水素化金属ホウ素類を用い、しかも、
   触媒として I Ｂ族又はVIII族の金属もしくはその化合
   物を用いて還元反応を行ない、そして、反応後の混合物
   に酸の存在下、分子状酸素を吹込むことにより触媒とし
   て用いた金属成分を酸化し、次いで、アンモニアを加え
   、該混合部を脂肪族又は芳香族ハロゲン化炭化水素にて
   抽出し、更に、得られた抽出混合物に前記ハロゲン化炭
   化水素よりも高沸点の脂肪族アルコールを加えた後、前
   記ハロゲン化炭化水素を留去し、次いで、残留物を苛性
   アルカリの存在下、 ２０〜１００℃の温度でエピメル化処理することを特徴
   とするアミノ化フタライド−イソキノリン類の製造法。
3. （３）触媒が銅又はパラジウムの金属もしくはその化合
   物であることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項又
   は第（２）項記載の方法。
4. （４）還元反応を有機溶媒中で行なうことを特徴とする
   特許請求の範囲第（１）項又は第（２）項記載の方法。