CN113493398B - 一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法 - Google Patents

一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113493398B
CN113493398B CN202110921550.7A CN202110921550A CN113493398B CN 113493398 B CN113493398 B CN 113493398B CN 202110921550 A CN202110921550 A CN 202110921550A CN 113493398 B CN113493398 B CN 113493398B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclohexanediamine
tert
trans
boc
reduced pressure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110921550.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113493398A (zh
Inventor
刘艳杰
马继红
邹会斌
张洁
杨姝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Apt Biopharmaceutical Co ltd
CRRC Changchun Railway Vehicles Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Apt Biopharmaceutical Co ltd
CRRC Changchun Railway Vehicles Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Apt Biopharmaceutical Co ltd, CRRC Changchun Railway Vehicles Co Ltd filed Critical Nanjing Apt Biopharmaceutical Co ltd
Priority to CN202110921550.7A priority Critical patent/CN113493398B/zh
Publication of CN113493398A publication Critical patent/CN113493398A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113493398B publication Critical patent/CN113493398B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种N‑Boc‑反式环己二胺的制备方法，属于有机合成技术领域。将反式‑1,4‑环己二胺或(1S,2S)‑1,2‑环己二胺、叔丁氧羰基肼和铜催化剂溶于有机溶剂中，加入双氧水一锅法得到N‑Boc‑反式‑环己二胺。本发明方法操作简单，通过控制双氧水当量、控制温度及溶剂浓度，有效减少了双叔丁氧羰基保护基的生成，实现了原料环己二胺的充分反应。

Description

一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
环己二胺在有机合成中应用非广泛，为了进行不同的官能团转化，需要对环己二胺进行单Boc保护。市场上常见单Boc保护产品，包括Boc-反式-1,4-环己二胺，CAS 177906-48-8；(1S,2S)-N-Boc-1,2-环己二胺，CAS 180683-64-1等，均可作为嵌段聚氨基酸的引发剂，由单Boc-保护环己二胺为引发剂先引发第一种NCA-1开环聚合，随后脱Boc保护释放另一氨基，进而引发另一个NCA-2开环聚合，最后得到清晰两嵌段聚氨基酸。(1S,2S)-1,2-环己二胺也可应用于单N-烷基取代反式1,2-环己二胺，通过(1S,2S)-N-Boc-1,2-二氨基环己烷与醛或酮形成席夫碱，再还原剂还原得到相应的单N-烷基化的反式1,2-环己二胺，随后与四卤合铂酸钾形成位阻型抗肿瘤铂(II)配合物。
现有公开专利和文献中，多数合成方法采用过量反式-1,4-环己二胺与不足量二碳酸二叔丁酯在碱性条件下合成，如文献[Tetrahedron,2018,74,779-5790；Phytochemistry,2003,63,315-334；Journal ofthe American Chemical Society,2011,133,14704-14709]，文献报道采用该方法收率在74-85％，然而收率是以二碳酸二叔丁酯的计量数进行计算。显然该方法中会造成昂贵原料反式-1,4-环己二胺或(1S,2S)-1,2-环己二胺的大量剩余，产品不具备竞争力。
因而有必要对N-Boc-反式环己二胺的合成工艺进入更精准的研究，提供使原料充分参与反应、反应温合、安全稳定的反应路线，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种合成N-Boc-反式-1,4-环己二胺或(1S,2S)-N-Boc-1,2-环己二胺的制备方法。将反式-1,4-环己二胺或(1S,2S)-1,2-环己二胺、叔丁氧羰基肼和铜催化剂溶于有机溶剂中，加入双氧水一锅法得到N-Boc-反式-环己二胺。本发明方法操作简单，通过控制双氧水当量、控制温度及溶剂浓度，有效减少了双叔丁氧羰基保护基的生成(双叔丁氧羰基占反应体系的2-5％)，实现了原料环己二胺的充分反应。
本发明所述一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以反式环己二胺和叔丁氧羰基肼为原料，在铜催化剂存在下，有机溶剂中，滴加双氧水反应，处理后得到N-Boc-反式环己二胺。
进一步地，在上述技术方案中，所述铜催化剂选自溴化铜或氯化铜。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自丙酮或叔丁醇，优选叔丁醇。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度选自10-15℃，双氧水浓度为20-25％，滴加速度为0.3-0.6g/min。
进一步地，在上述技术方案中，所述反式环己二胺、叔丁氧羰基肼、铜催化剂与双氧水摩尔比为1：1-1.10：0.05-0.10：2-2.25。
进一步地，在上述技术方案中，所述后处理操作为：反应结束，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭，减压浓缩蒸除反应溶剂，加入盐酸调pH＝5-6，加入有机溶剂萃取；分层后，保留水相并加入有机溶剂，加入30％NaOH调节pH＝9-10，水相萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到N-Boc-反式环己二胺纯品。
进一步地，在上述技术方案中，后处理中所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。
进一步地，在上述技术方案中，后处理中所述加入有机溶剂为萃取杂质及双叔丁氧羰基保护的二胺。
发明有益效果
本发明具有如下有益效果：
1)本反应推测机理为：双氧水作用下把溴/氯化铜氧化，使二价铜氧化成一价铜，同时攫取叔丁基肼的一分子氢，得到重氮前体，进而失去N2后，得到羰基的自由基，而另一方面溴/氯化铜与底物发生亲核取代反应后，与羰基自由基单电氧化加成，得到单叔丁氧羰基保护基，三价铜还原消除重新成为二价铜，完成循环。
2)通过控制双氧水当量、控制温度及溶剂浓度，主要生成单叔丁氧羰基保护基，由于NH2-属于给电子基团，双叔丁氧羰基保护基较难大部分形成。双叔丁氧羰基占反应体系的2-5％。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
Figure BDA0003207603190000041
氮气保护下，向三口瓶内加入10g(87.57mmol)反式-1,4-环己二胺、12.7g(1.1eq,96.33mmol)叔丁氧羰基肼、1.0g(0.05eq,4.4mmol)溴化铜和100mL叔丁醇。控制温度10-15℃，缓慢滴加25％双氧水26.8g(2.25eq,197mmol)，滴加结束后，该温度下反应8小时，TLC检测原料反应完全，加入饱和NaHSO3水溶液淬灭，35-40℃减压浓缩蒸除叔丁醇，加入50mLMTBE，溶清后，加入4M盐酸调节pH＝5.0-5.5，分层，保留下层水相，分出有机相(有机相主要包含杂质及双叔丁氧羰基保护的二胺)。水相加入50mL二氯甲烷，加入30％NaOH调pH＝9.5-10.0，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到N-Boc-反式-1,4-环己二胺15.6g。收率83.2％，化学纯度99.4％。LCMS[M+H]+215.3。
实施例2
Figure BDA0003207603190000042
氮气保护下，向三口瓶内加入10g(87.57mmol)反式-1,4-环己二胺、12.7g(1.05eq,91.95mmol)叔丁氧羰基肼、1.2g(0.1eq,4.4mmol)氯化铜和120mL丙酮。控制温度10-15℃，缓慢滴加25％双氧水25.6g(2.15eq,188mmol)，滴加结束后，该温度下反应10小时，TLC检测原料反应完全，加入饱和NaHSO3水溶液淬灭，35-40℃减压浓缩蒸除丙酮，加入50mL MTBE，溶清后，加入4M盐酸调节pH＝5.0-5.5，分层，保留下层水相，分出有机相(有机相主要包含杂质及双叔丁氧羰基保护的二胺)。水相加入50mL二氯甲烷，加入30％NaOH调pH＝9.5-10.0，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到N-Boc-反式-1,4-环己二胺15.1g。收率80.4％，化学纯度99.1％。
实施例3
Figure BDA0003207603190000051
氮气保护下，向三口瓶内加入10g(87.57mmol)(1S,2S)-1,2-环己二胺、12.7g(1.1eq,96.33mmol)叔丁氧羰基肼、1.0g(0.05eq,4.4mmol)溴化铜和100mL叔丁醇。控制温度10-15℃，缓慢滴加25％双氧水26.8g(2.25eq,197mmol)，滴加结束后，该温度下反应10小时，TLC检测原料反应完全，加入饱和NaHSO3水溶液淬灭，35-40℃减压浓缩蒸除叔丁醇，加入MTBE，溶清后，加入4M盐酸调节pH＝5.0-5.5，分层，保留下层水相，有机相主要包含杂质及双叔丁氧羰基保护的二胺。水相加入二氯甲烷，加入30％NaOH调pH＝9.5-10.0，萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到14.5g。收率77.4％，化学纯度99.7％，LCMS[M+H]+215.3。
实施例4
Figure BDA0003207603190000061
氮气保护下，向三口瓶内加入10g(87.57mmol)(1S,2S)-1,2-环己二胺、12.7g(1.05eq,91.95mmol)叔丁氧羰基肼、1.2g(0.1eq,4.4mmol)氯化铜和100mL叔丁醇。控制温度10-15℃，缓慢滴加25％双氧水25.6g(2.15eq,188mmol)，滴加结束后，该温度下反应10小时，TLC检测原料反应完全，加入饱和NaHSO3水溶液淬灭，35-40℃减压浓缩蒸除丙酮，加入50mL MTBE，溶清后，加入4M盐酸调节pH＝5.0-6.0，分层，保留下层水相，分出有机相(有机相主要包含杂质及双叔丁氧羰基保护的二胺)。水相加入50mL二氯甲烷，加入30％NaOH调pH＝9.5-10.0，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到N-Boc-反式-1,4-环己二胺15.4g。收率82.1％，化学纯度99.3％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0004130808400000011
氮气保护下，向三口瓶内加入10g反式-1,4-环己二胺、12.7g叔丁氧羰基肼、1.0g溴化铜和100mL叔丁醇；控制温度10-15℃，缓慢滴加25％双氧水26.8g，滴加结束后，该温度下反应8小时，TLC检测原料反应完全，加入饱和NaHSO3水溶液淬灭，35-40℃减压浓缩蒸除叔丁醇，加入50mLMTBE，溶清后，加入4M盐酸调节pH＝5.0-5.5，分层，保留下层水相，分出有机相，有机相主要包含杂质及双叔丁氧羰基保护的二胺；水相加入50mL二氯甲烷，加入30％NaOH调pH＝9.5-10.0，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到N-Boc-反式-1,4-环己二胺。
2.一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0004130808400000012
氮气保护下，向三口瓶内加入10g反式-1,4-环己二胺、12.7g叔丁氧羰基肼、1.2g氯化铜和120mL丙酮；控制温度10-15℃，缓慢滴加25％双氧水25.6g，滴加结束后，该温度下反应10小时，TLC检测原料反应完全，加入饱和NaHSO3水溶液淬灭，35-40℃减压浓缩蒸除丙酮，加入50mLMTBE，溶清后，加入4M盐酸调节pH＝5.0-5.5，分层，保留下层水相，分出有机相，有机相主要包含杂质及双叔丁氧羰基保护的二胺；水相加入50mL二氯甲烷，加入30％NaOH调pH＝9.5-10.0，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到N-Boc-反式-1,4-环己二胺。
3.一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0004130808400000021
氮气保护下，向三口瓶内加入10g(1S,2S)-1,2-环己二胺、12.7g叔丁氧羰基肼、1.0g溴化铜和100mL叔丁醇；控制温度10-15℃，缓慢滴加25％双氧水26.8g，滴加结束后，该温度下反应10小时，TLC检测原料反应完全，加入饱和NaHSO3水溶液淬灭，35-40℃减压浓缩蒸除叔丁醇，加入MTBE，溶清后，加入4M盐酸调节pH＝5.0-5.5，分层，保留下层水相，有机相主要包含杂质及双叔丁氧羰基保护的二胺；水相加入二氯甲烷，加入30％NaOH调pH＝9.5-10.0，萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到(1S,2S)-N-Boc-反式-1,2-环己二胺。
CN202110921550.7A 2021-08-11 2021-08-11 一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法 Active CN113493398B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110921550.7A CN113493398B (zh) 2021-08-11 2021-08-11 一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110921550.7A CN113493398B (zh) 2021-08-11 2021-08-11 一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113493398A CN113493398A (zh) 2021-10-12
CN113493398B true CN113493398B (zh) 2023-04-14

Family

ID=77996995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110921550.7A Active CN113493398B (zh) 2021-08-11 2021-08-11 一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113493398B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113999142B (zh) * 2021-11-29 2023-01-24 蚌埠中实化学技术有限公司 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7160890B2 (en) * 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
CN103111323B (zh) * 2013-01-04 2014-12-17 东南大学 手性n，n-二烷基-1，2-环己二胺催化剂及其制备方法和应用
CN106810467A (zh) * 2017-01-03 2017-06-09 苏州昊帆生物股份有限公司 二胺类化合物单Boc保护方法
CN109824545B (zh) * 2019-03-14 2021-02-26 泰州精英化成医药科技有限公司 一种反式-4-N-Boc-氨基环己烷羧酸的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113493398A (zh) 2021-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107150128B (zh) 一种高纯铂粉的制备方法
CN113493398B (zh) 一种N-Boc-反式环己二胺的制备方法
AU2008241528A1 (en) Novel opiate reduction utilizing catalytic hydrogen transfer reaction
EP2550283B1 (en) Preparation of bleaching catalysts
CN114605328A (zh) 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法
US3555079A (en) Preparation of amphoteric surface active agents
CN102510774B (zh) 制备桥联的三氮杂环壬烷的锰络合物的方法
JP4009728B2 (ja) 新規化合物、それを用いた触媒、それを用いた二酸化炭素と水素から蟻酸を製造する方法及び二酸化炭素の固定化方法
CN103553958B (zh) 一种酰胺荚醚修饰的柱[5]芳烃衍生物及其制备方法和应用
CN105085484A (zh) 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
JP2009185027A (ja) 白金アセチルアセトナト錯体の製造法
JP4270485B2 (ja) タキサン類の還元方法
CN107141232A (zh) 一种乌苯美司的制备方法
CN111777628A (zh) 草甘膦废水处理用催化湿式氧化催化剂及合成方法、应用
Il'yasov et al. Chemistry of urea nitro derivatives: III. Reactions of N, N'-dinitrourea with bases
CN107216335B (zh) 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法
CN109575019B (zh) 一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法
CN110963946B (zh) 一种甲基牛磺酸钠的制备方法
CN111153953A (zh) 一种烟酰胺核糖氯化物的高效合成方法
CN106008279A (zh) 氧气氧化法制备偶氮二甲酰胺的方法
JP3545658B2 (ja) 硝酸イリジウム溶液の製造方法
CN101508681A (zh) 高纯联四唑铵盐的制备方法
CN113929587B (zh) 一种14c标记的2-氨基-5-氯苯酚的制备方法
CN108057460B (zh) 二硅胺稀土配合物在催化碳化二亚胺和二苯基膦的膦氢化反应中的应用
CN112851532A (zh) 一种2-氨基-4-硝基苯酚的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant