HU191708B - Process for preparing sorbinyl by means of the resolution of 6-fluoro-4-ureido-chromane-4-carboxylic acid - Google Patents
Process for preparing sorbinyl by means of the resolution of 6-fluoro-4-ureido-chromane-4-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU191708B HU191708B HU832969A HU296984A HU191708B HU 191708 B HU191708 B HU 191708B HU 832969 A HU832969 A HU 832969A HU 296984 A HU296984 A HU 296984A HU 191708 B HU191708 B HU 191708B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluoro
- carboxylic acid
- ureido
- methanol
- sorbinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Control Of Turbines (AREA)
- Engine Equipment That Uses Special Cycles (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya javított eljárás szorbinil előállítására.
Az (I) képletű S-6-fluor-splro(kromán4,4’-imidazolidinil)-2’,5’-dion, amelyet S-2,3-dihidro-6-fluor-spiro-(4H-l-benzopirán-14,4’ imidazoíidin )-2’,5’-dionnal is neveznek, (USA neve szorbinil), igen hatásos aldóz-reduktáz gátló, amely a krónikus diabétesz mellitusz szövődmények gyógyításában különösen jelentős (Sarges, 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
Szorbinilt eddig a (II) képletű, megfelelő racém 6-fluor-spiro(kromán4,4’-imidazolidin)-2’5 ’-dion rezolválásával állították elő, a rezolválást a nagyon toxikus brucinnal és nagy mennyiségű oldószerben végezték (4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Meglepő módon azt találtuk, hogy a (III) képletű 6-fluor-4-u>·üdo-kromán-4-karbonsav prekurzor D-(*)-(fenetil)-amin vagy L-(-)-efedrin só formájában való rezolválása, majd jégecetben végzett egyszerű ciklizálása javított szorbinil előállítási eljárásnak bizonyul. A racém prekurzort a fenti, (II) képletű racém imidazolidinből a (IV) képletű aminosav közbenső terméken keresztül könynyen előállíthatjuk. Ily módon, sokkal kisebb oldószertérfogattal és könnyen hozzáférhető és aránylag olcsó optikailag aktív aminokkal dolgozva kiváló hozammal állítjuk elő a szorbinilt. Ugyanakkor a nagyon toxikus rezolválószer alkalmazását elkerüljük. Az eljárás hatékonyságát tovább növelj hogy a nemkívánt enantiomert az anyalúgokból elkülönítjük és a 6-tluor4kromanón prekurzoron keresztül friss racemáttá alakítjuk.
Újabban a szorbinilt egy másik úton is előállították (Sarges, 4 286 098 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). E módszer szerint a szükséges kiralitást a szintézis során alakítják át.
A találmány tárgya eljárás szorbinil előállítására, amely a következő lépésekből áll:
— a (III) képletű racém vegyületből az (V) képletű D-ú)-(l-fenietil)-aminnal vagy a (VI) képletű L-(-)-efedrinnel kristályos S-6-fluor4-ureido-kromán4-karbondiasztereomer sóját különítjük el majd — fenetil-amin- vagy efedrinsót fölöslegben levőjégecetben szorbinillé ciklizáljuk.
A találmány szerinti eljárás könnyen megvalósítható. Racém 6-fluor4-ureido-kromán4-karbonsavat (6-fluor4-kromanonból Sarges módszerével állítható elő, 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) D-(+)-(l -fenetil)-aminnal vagy L-(-)-efedrinnel alkalmas oldószerben reagáltatunk. Az amint és savat általában 1 :1 mólarányban alkalmazzuk, de az amin mennyisége a savra számított 0,5 mólnyí mennyiség és nagy felesleg között változhat. A racém szabad sav kicsapódásának elkerülése érdekében előnyös 1 mól savhoz legalább körülbelül 1 mól amint használni. Az oldószer általában valamilyen szerves oldószer. Bármely amin esetében a metanol különösen megfelelő. Ha aminként efedrint használunk, az aceton is előnyös oldószer. Egyszerű kísérletekkel kiválaszthatók a találmány szerinti eljáráshoz használható további oldószerek. A sókat általában melegítés közben, 40°C és 100°C, előnyösen 40°C és az oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten képezzük. Nem lényeges, hogy bármely szakaszban az oldódás teljes legyen, azaz a só már kristályosodhat azelőtt, mielőtt a (III) képletű kiindulási racém sav teljesen feloldódott volna. A kristályos rezolvált sót a hőmérséklet például 0-40°C-ra való csökkentésével és kívánt esetben a termék 1-24 órán át szobahőmérsékleten való keverése után különítjük el. Ha a rezolvált sót tovább kívánjuk tisztítani, az eredetileg elkülönített sót ugyanabban vagy más oldószerben szuszpendáljuk vagy átkristályositjuk, amint azt fentebb vázoltuk.
A rezolvált sót kívánt esetben standard módszerrel, savanyítást követő extrakcióval savvá alakítjuk. A rezolválószert kívánt esetben a vizes traffiná tűmből standard módon végzett lúgosítással és extrakcióval visszanyerjük.
A rezolvált szabad savat vagy előnyösen annak amin sóját jégecetben 70-110°C hőmérsékleten könnyen szorbinillé ciklizáljuk. Ez a lépés gőzfürdőn, 90—100°C-on kényelmesen elvégezhető.
A reakcióhoz szükséges, (III) képletű racém ureido-karbonsavat teljes szintézissel, például úgy állítjuk elő, hogy a 6-fluor4-kromanont Strecker-szintézissel a (IV) képletű aminosawá alakítjuk amelyet aztán N-amino-karbontlezünk. A közbenső termékként használt (IV) képletű savat előnyösen a (II) képletű racém hidantoinból kapjuk, amelyet viszont Sarges módszerével 6-fluor4-kromanonból egy lépésben állítunk elő (4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A (II) képletű hidantoinnak a (IV) képletű aminosawá való alakítása különböző vizes, bázisos körülmények között végezhető. Alkalmas bázisok a nátrium-, kálium- és bárium-hídroxid, amelyeket feleslegben (például 1 mól hidantoinra 2-4 mól bázis) vízben és 75-100°C-on, előnyösen a forrás hőmérsékletén alkalmazzuk. Az előnyös bázis a nátrium-hidroxid, 1 mól hidantoinra számítva 4 mól mennyiségben. Az aminosavat semlegesítéssel vagy savanyítással és az oldószer eltávolításával különíthetjük el. Mivel az aminosav nagyon jól oldódik vízben, előnyös, ha az aminosav N-amino-karbonilezését in situ, azaz elkülönítés nélkül végezzük. így az aminosavat tartalmazó vizes reakcióelegyet egyszerűen semlegesítjük, előnyösen enyhén savassá tesszük és alkálifém-danát feleslegével reagáltatjuk. A kapott, (III) képletű ureido-származék savanyításra könnyen kiválik.
A 6-fIuor4-kromanon-ból kiinduló szorbinil előállítási eljárás hatékonyságát nagymértékben növeli a szorbinü prekurzor nyers enantiomerjének az anyalúgból raló elkülönítése, előnyösen az amin rezolválószer elkülönítése is, amelyeket standard technikával, lúgosítással és extrakcióval végezzük, majd az enantiomer anyagot a későbbiekben leírt módszerrel 6-fluor-kromanonná ciklizáljuk.
A találmányt a következő példák szemléltetik, az azonban nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozódik az ezen példákban leírt részletekre. Ahol a hőmérsékleti értékeket nem adjuk meg, szobahőmérsékleten dolgozunk. Ahol a bepárlás körülményeit nem adjuk meg, ott az oldószer eltávolítása vákuumban történik.
1. példa (RS)4-Amino-6-fluor-kromán4-karbonsav g (0,33 mól) (RS)-6-fluor-spiro(kromán4,4’-imídazoIidin)-2’-5’-dion és 208,3 g (0,55 mól) BaíOHV 8H3O 585 ml vízzel készült kevert szuszpenzióját lassan, 3 óra alatt, forrásig melegítjük és 16 órán át forraljuk. A szuszpenziót 80°C-ra hűtjük, és 78 g porított ammónium-karbonátot adunk hozzá részletekben, 5 perc alatt. Az elegy mérsékelten habzik. 1,5 órás 80°C-on végzett keverés után az elegyet 60°C-ra hűtjiik és diatomaföldön keresztül szűrjük, majd a szüredéket két alkalommal 100-100 ml forró vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosólevet 200 ml térfogatra bepároljuk és egy éjszakán át állni hagytuk. Az elegyhez 600 ml izopropanolt adunk és 7Ö°C-ra melegítjük, hogy a kivált szilárd anyag feloldódjon. A forró oldatot aktívszénnel kezeljük, diatomaföldön szűrjük és víz és izopropanol 1 : 1 arányú forró elegyével mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 200 ml térfogatra bepároljuk és három alkalommal 300—300 ml friss izopropanollal kirázzuk. A kapott sűrű szuszpenziót 200 ml további izopropanollal hígítjuk, 5°C-ra hűtjük 0,5 óra hoszszat granuláljuk, szűrjük, levegőn szárítjuk, így 63,6 g (91,2%), 252—253°C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk.
2. példa (RS)-6-Fluor4-ureido-kromán-4-karbonsav A) módszer
Az előző példában kapott termék 21,1 g-ját (0,1 mól) 250 ml vízben szuszpendáljuk. 16,2 g (0,2 mól) kálium-cianátot adunk hozzá részletekben, 2,5 perc alatt. A majdnem tiszta oldatot 22 Órán át 23°C on keverjük, miközben az elegy pH-ja 6 8-ról 9,1-re emelkedik és tiszta oldatot kapunk, 19,0 ml tömény sósavat adunk az oldathoz 1 óra alatt (pH 3,2-3,5) és a cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük, 150 ml vízzel mossuk, levegőn majd 18 óra hosszat 50—55°C-on vákuumban szárítjuk, így 20,0 g (79%) terméket kapunk, b) módszer
47.2 g (0,2 mól), az előbbi példában is alkalmazott kiindulási imidazolidint és 28 g (0,7 mól) nátrium-hidroxid pasztillát 600 ml vízzel 40 órán át forralunk. A reakcióelegyet 24°C-ra hűtjük és a pH-t 6 sósavval 11,8-ről 5,Ó-re állítjuk be. 8-as pHérték körül gázképződés figyelhető meg. Miután az elegyet 5-ös pH-n 20 percig kevertük, 32,5 g (0,4 mól) kálium-cianátot adunk hozzá két perc alatt és 20 órán át keverjük. A kismennyiségű kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, 50 ml vízzel utánamossuk. Az egyesített szürlet és mosófolyadék pH-ját 6 n sósavval 8,5-ről 4,0-re állítjuk. A kicsapódott cím szerinti terméket szűréssel elkülönítjük, meleg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, így 39,7 g (78%) 198—199°C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk.
A nátrium-hidroxidos hidrolízist végezhetjük 118öC-on és 1,89.105 Pa nyomáson 18 óra hosszat. A kálium-cianátos reakció és az elkülönítés az előző bekezdés szerint végezve 38,8 g (76,4%), 199— 200°C-on bomlás közben olvadó cím szerinti terméket eredményez.
Ha a nátrium-hidroxidot, 26,4 g 85%-os (0,4 mól) kálium-hidroxiddal helyettesítjük, és a forralást 22 óra hosszat végezzük, a fentiek szerinti kálium-cianátos reakció és elkülönítés 36,8 g (72,4%), 198-199°C-on bomlás közben olvadó, cím szerinti terméket eredményez.
3. példa
D-(+)-(l-Fenetil)-ammónium-(S)-6-fluor4-ureido -kro mán 4 -kar boxilát
Az előző példában kapott, cím szerinti vegyület 10,0 g-ját (29,4 mmól) 400 ml metanollal elkeverjék és 1 órán át 45 b 5°C-on tartjuk. 4 perc alatt 4.87 g (40,1 mmól) D-(*)-(l-fenetil)-amin 45 ml metanollal készült oldatát adjuk a híg szuszpenzióhoz, így tiszta oldatot kapunk. A fürdőt eltávolítjuk, az elegyet lassan szobahőmérsékletre hűtjük, 16 órán át granuláljuk, és a nyers, cím szerinti terméket szűrjük, 6Ö°C-on levegőn szárítjuk, a hozam
6.4 a (86,6%), olvadáspont: 206-210°C, [a] q = +54,3° (c = 0,3, metanol). A nyers, cím szerinti termék 6 g-ját 180 ml metanolban 40-50°C-on tartjuk 1 óra hosszat granuláljuk,szűriük és levegőn szárítva 4.4 g (73,3%), 214—216°C-on olvadó terméket kapunk, [ttjrj = +69°C (c - 0,3, metanolban), az összhozam: 63\5%.
A nyers termek anyalúgját bepárolva 8,3 g, a cím szerinti terméket és elsősorban D-(+)-(l -fenetil)-ammónium-(R)-6-fluor4-ureido-kromán4-karboxilátot tartalma//) elegyet kapunk, olvadáspont: 198-200°C, 1α]β = -35,4°C (c = 0,5, metanol), amely alkalmas arra, hogy 6fluor4-kromanonná visszalakítsuk. Egyik lehetőség szerint ezt a sókeveréket etil-acetát és víz között megosztjuk, miután a pH-t 10-re állítottuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és az opitikailag aktív amint bepárlással kinyerjük. A vizes fázis pH-ját ezután sósavval 1 —2-re állítjuk és friss etil-acetáttal extraháljuk az oldatot. A szerves fázist kismennyiségű vízzel többször mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárlás után (R)- és (RS)-6-fluor4-ureido-kromán4-karbonsav elegyét kapjuk.
4. példa Szorbinil
Az előző példa szerinti vegyület 4,3 g-ját (11 mmól) 30 ml jégecetben szuszpendáljuk és 2 órán át 93öC-on tartjuk. A kiindulási anyag 15 perc alatt feloldódik. Az elegyet 60°C-ra hűtjük és 10 ml-re bepároljuk. 21,5 ml 50°C-os vizet adunk hozzá és így 3,5-es pH-jú szuszpenziót kapunk. 5 perc eltelte után a pH-t 4 ml 4 n nátrium-hidroxiddal 4,5-re állítjuk (a hőmérséklet már 28°C) és az elegyet 30 perc alatt 20°C-ra hűtjük. Szűrés után 2,35 g (90,3%) aránylag tiszta.izorbinilt kapunk, olvadáspont: 238-241WC, [α]β = 02,7° (c = 1, metanol). A szorbinilt úgy tisztítjuk, hogy 2,2 g-ját
27.4 ml forró acetonban oldjuk, forrón szűrjük, és az anyalúgot 13 ml-re bepároljuk. A kapott szuszpenziót lassan, 17,2 ml hexánnal kétszer felhígítjuk és 13 ml-re bepároljuk. Szűrés és levegőn való szárítás után 1,924 g (87,5%) tisztított szorbmilt kapunk, amely 239,5—242,5°C-on olvad, Μγ> = +54,5°C (c = 1, metanol)
56,2 a aránvlag. tiszta szorbinilt (olvadáspont: 237-24re, [< ’ *52,3°C, (c - 1, metanol)),
191 708 amelyet az előző példa szerinti vegyületből hasonló módon állítottunk elő 89,8%-os hozammal, 700 ml forró acetonban oldunk, szűrjük az oldatot és 300 ml térfogatra bepároljuk. 400 ml hexánt adunk lassan hozzá és újra 300 ml-re pároljuk be. A hexán hozzáadását és a bepárlást megismételjük, 18 órás, vákuumban. 40°C-on végzett szárítás után 54,9 g (97,7%) tisztított, cím szerinti Jerméket kapunk, olvadáspontja: 236—241°C, Mp - +43,4° (c = 1, metanol).
5. példa (S)-6-Fluor4-ureido-kromán-4-karbonsavL-(-)-efedrin sója
A) módszer
35,6 g (0,14 mól), a 2. példa szerint előállított vegyületet 1,07 liter acetonnal elkeverünk és 59°Con forralás közben 30 percig keverjük az elegyet, majd 54°C-ra hűtjük 24,4 g (0,148 mól) L-(-)-efedrint adunk hozzá egy részletben. A szuszpenzió sűrűsége csökken és majdnem tiszta oldat keletkezik. Kevesebb, mint két perc elteltével 55°C-on gyors kristályosodás indul meg. A szuszpenziót 2 óra hosszat forraljuk, 40°C-ra hűtjük és a nyers, cím szerinti termék cukorszerű kristályait szűréssel elkülönítjük. így 26,1 g terméket kapunk, amely 204°C-on bomlás közben olvad, Mr? ~ +37,O°C (c = 1, metanol).
Az anyalúgból szobahőmérsékleten további 1,5 g termék válik kL amely 180—185°C-on bomlás közben olvad, Mr? = 0 (c = 1, metanol).
Az anyalúgot bepároljuk, így 32,9 g, 72—90°Con bomlás Közben olvadó habszerű szilárd anyagot kapunk Mp = 55,7° (c = 1, metanol).
Az először kiváló 25 g szilárd anyagot 250 ml forró acetonnal elkeverjük, 40°C-ra hűtjük és 24 g, 205°Czm bomlás közben olvadó terméket kapunk, Mp = +38,2° (c = 1, metanol). Az anyalúgot szárazra pároljuk, így 1,2 g anyag marad vissza, amely 90-100°C-on bomlás közben olvad. Mr? = +31,4ÖC (c = 1, metanol).
g, már egyszer acetonnal tisztított terméket 260 ml forró acetonnal elkeverünk, 45°C-ra való hűtés után 11,7 g anyagot kapunk, Mr? = +39,3° (c = 1, metanol). Az anyalúg bepárlásakor további 1,1 g szilárd anyag nyerhető vissza.
db rajz
B) módszer
100 g, a 2. példa szerint előállított terméket 374 ml metanollal 65°C-on forralunk 30 percig, majd 59°C-ra hűtjük az elegyet, és 7,42 ml vizet és 68 g L-(-)-efedrint adunk hozzá, ekkor sűrű csapadék válik ki. Az elegyet 45 percig 66°C-on forraljuk, majd 27°C-ra hűtjük és szűréssel 70,4 g nagyon tiszta cím szerinti terméket különítünk el, Mp = 444,36°C (c = 1,04, metanol). A szürletet bepároljuk, így az L-(-)-efedrin és (R> -6-fIuor4-ureido-kromáti4-karbonsav nyers diasztereomer sóját kapjuk 116,3 mennyiségben.
6. példa Szorbinil
9,6 g, az előző példa A) módszere szerint egyszer tisztított cím szerinti vegyületet és 68 ml jégecetet 1 órán át 95°C-on forralunk, majd 60uC-on vákuumban bepároljuk, így 20 g olajos maradékot kapunk, amelyet 60°C-on 50 ml vízzel, majd 10°C on további 50 ml vízzel hígítunk. A kapott szuszpenzió pH-ját 4,5-re állítjuk 4 n nátrium-hidroxiddal, így 4 7 g nyeö szorbinilt kapunk, olvadáspont: 234-240°C Mp = +5O,5°C (c = 1, metanol). Ebből a nyers szorbinilből 4 g-ot 60 ml forró, vízmentes etanolban feloldunk, az oldatot szűrjük, 24°C -ra hűtjük és szűrés után 2,0 g tisztított szói-, binilt kapunk, olvadáspont: 240,5—243°C, Mn = +55,4° (c = 1 .metanol).
Ugyanezzel a módszerrel az előző példa B) módszere szerint tisztított 10 g nagyon tiszta termékből 4,93 g nagyon tiszta szorbinilt kapunk, olvadáspont: 240-242°C, íM-n ~ +54,7° (c = 1, metanol). u
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás szorbinil előállítására, azzal jellemezve, hogy- a (III) képletű racém vegyületből az (V) képletű D-(+)-(l -fenetil)-aminnal vagy a (VI) képletű L-(-)-efedrinnel a kristályos S-6-fluor4-ureido-kromán-4-karbonsav diasztereomer sóját különítjük el, majd- a fenetil-amin- vagy efedrinsót fölöslegben levő jégecetben szorbinillé ciklizáljuk.Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Hímer Zoltán o.v.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/440,641 US4435578A (en) | 1982-11-10 | 1982-11-10 | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36124A HUT36124A (en) | 1985-08-28 |
| HU191708B true HU191708B (en) | 1987-03-30 |
Family
ID=23749580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832969A HU191708B (en) | 1982-11-10 | 1983-11-09 | Process for preparing sorbinyl by means of the resolution of 6-fluoro-4-ureido-chromane-4-carboxylic acid |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4435578A (hu) |
| EP (1) | EP0109232B1 (hu) |
| JP (4) | JPS59101491A (hu) |
| AT (1) | ATE23044T1 (hu) |
| BG (1) | BG45388A3 (hu) |
| CA (1) | CA1202034A (hu) |
| DE (1) | DE3367099D1 (hu) |
| GT (1) | GT198303963A (hu) |
| HU (1) | HU191708B (hu) |
| IE (1) | IE56256B1 (hu) |
| PH (1) | PH18843A (hu) |
| PL (1) | PL143960B1 (hu) |
| SU (1) | SU1282816A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA838336B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3565105D1 (en) * | 1984-08-20 | 1988-10-27 | Pfizer | Process for the production as asymmetric hydantoins |
| US4620019A (en) * | 1984-08-23 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | S-6-fluoro-4-aminochroman-4-carboxylic acid derivatives useful as intermediates for sorbinil |
| US4551542A (en) * | 1984-09-26 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
| WO1986007353A1 (en) | 1985-06-14 | 1986-12-18 | Pfizer Inc. | Intermediate in the production of an asymmetric hydantoin |
| US4841079A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-20 | Pfizer, Inc. | Process for the production of asymmetric hydantoins |
| US5206367A (en) * | 1992-02-18 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Preparation of optically active spiro-hydantoins |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4286098A (en) * | 1980-03-28 | 1981-08-25 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of chiral hydantoins |
-
1982
- 1982-11-10 US US06/440,641 patent/US4435578A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-11-03 AT AT83306691T patent/ATE23044T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-03 DE DE8383306691T patent/DE3367099D1/de not_active Expired
- 1983-11-03 EP EP83306691A patent/EP0109232B1/en not_active Expired
- 1983-11-07 GT GT198303963A patent/GT198303963A/es unknown
- 1983-11-08 PL PL1983250369A patent/PL143960B1/pl unknown
- 1983-11-08 CA CA000440665A patent/CA1202034A/en not_active Expired
- 1983-11-09 IE IE2619/83A patent/IE56256B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-09 ZA ZA838336A patent/ZA838336B/xx unknown
- 1983-11-09 BG BG076698A patent/BG45388A3/xx unknown
- 1983-11-09 PH PH29804A patent/PH18843A/en unknown
- 1983-11-09 HU HU832969A patent/HU191708B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-10 JP JP58211674A patent/JPS59101491A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-29 SU SU843754142A patent/SU1282816A3/ru active
-
1988
- 1988-01-27 JP JP63016773A patent/JPS63211278A/ja active Granted
- 1988-01-27 JP JP63016774A patent/JPS63211282A/ja active Granted
- 1988-01-27 JP JP63016772A patent/JPS63211281A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6344755B2 (hu) | 1988-09-06 |
| JPH0244832B2 (hu) | 1990-10-05 |
| GT198303963A (es) | 1985-04-30 |
| US4435578A (en) | 1984-03-06 |
| SU1282816A3 (ru) | 1987-01-07 |
| JPS63211281A (ja) | 1988-09-02 |
| JPS63211282A (ja) | 1988-09-02 |
| EP0109232A1 (en) | 1984-05-23 |
| PL250369A1 (en) | 1985-09-24 |
| JPS63211278A (ja) | 1988-09-02 |
| CA1202034A (en) | 1986-03-18 |
| JPS59101491A (ja) | 1984-06-12 |
| HUT36124A (en) | 1985-08-28 |
| PL143960B1 (en) | 1988-03-31 |
| JPH0248555B2 (hu) | 1990-10-25 |
| DE3367099D1 (en) | 1986-11-27 |
| EP0109232B1 (en) | 1986-10-22 |
| IE56256B1 (en) | 1991-06-05 |
| PH18843A (en) | 1985-10-10 |
| ZA838336B (en) | 1985-06-26 |
| ATE23044T1 (de) | 1986-11-15 |
| BG45388A3 (bg) | 1989-05-15 |
| IE832619L (en) | 1984-05-10 |
| JPH032866B2 (hu) | 1991-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU873885A3 (ru) | Способ получени -изомеров производных спирогидантоина или их солей | |
| EP1719758B1 (en) | Process for producing monatin | |
| US5281722A (en) | Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid | |
| US4319040A (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine | |
| HU191708B (en) | Process for preparing sorbinyl by means of the resolution of 6-fluoro-4-ureido-chromane-4-carboxylic acid | |
| BRPI0919257B1 (pt) | Processo de preparação de nebivolol | |
| EP0213850B1 (en) | Decyanation of pergolide intermediate | |
| KR100495107B1 (ko) | 3-(파라-클로로페닐)-글루타르아미드의광학적분리방법 | |
| CA1240700A (en) | PROCESS FOR PREPARATION OF .alpha.-ALKYL AMINO ACIDS | |
| IE62754B1 (en) | Tetracyclic antidepressants | |
| JPS5922713B2 (ja) | パントラクトンのラセミ体分割法 | |
| CZ339998A3 (cs) | Způsob přípravy enantiomerně čisté kyseliny azetidin-2-karboxylové | |
| US4189591A (en) | Method of preparing 4-methyl-5-hydroxymethyl-imidazole | |
| FR2571366A1 (fr) | Procede de preparation de la l-carnitine et de ses sels | |
| HU193127B (en) | Process for preparing spiro/chroman-4,4'-imidazoline/ derivatives | |
| HU188383B (en) | Process for resolving 6-fluoro-spiro/chroman-4,4'-imi-dazolidine/-2',5'-dione | |
| HU196387B (en) | Process for the regeneration of 6-fluoro-4-kromanone from 6-fluoro-4-ureido-kromane-4-carboxylic acid | |
| US4528387A (en) | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid | |
| US11572333B2 (en) | Processes for the production of isomerically pure or enriched cis-clomiphene | |
| HU204026B (en) | Process for producing di-beta-substituted phenylamino acids | |
| US3884940A (en) | New bis-(4,7-dihydroxycoumarinyl-3-)-acetic acid | |
| FI77247B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av sorbinil eller dess salt och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| CN101020626A (zh) | 高纯度光学活性(－)或(+)－棉酚的制备方法 | |
| SU1627081A3 (ru) | Способ получени 5-гидроксидипрафенона и его фармакологически приемлемых солей | |
| KR870000909B1 (ko) | 결정성 s-6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산염의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |