NO161916B - Fremgangsmaate for fremstilling av sorbinil. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av sorbinil. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161916B NO161916B NO834086A NO834086A NO161916B NO 161916 B NO161916 B NO 161916B NO 834086 A NO834086 A NO 834086A NO 834086 A NO834086 A NO 834086A NO 161916 B NO161916 B NO 161916B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sorbinil
- salt
- methanol
- solution
- solvent
- Prior art date
Links
- LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N sorbinil Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OCC[C@@]21NC(=O)NC2=O LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N 0.000 title claims description 50
- 229950004311 sorbinil Drugs 0.000 title claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 13
- MUOITVAMHSVXLO-UHFFFAOYSA-N (4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl)methanamine Chemical compound C1C(CN)C(C)C2C(C)(C)C1C2 MUOITVAMHSVXLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 6
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- WXEJLHJZGPUQHN-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-5-amine Chemical class CC1CCC2C(C)(C)C1(N)C2 WXEJLHJZGPUQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- WMWWUXCZAWKORS-UHFFFAOYSA-N (4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CN)C(C)C2C(C)(C)C1C2 WMWWUXCZAWKORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRDEMXRIYIIJX-UHFFFAOYSA-N 6-fluorospiro[chromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OC=CC21NC(=O)NC2=O SXRDEMXRIYIIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
S-6-fluorspiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, også kalt S-2,3-dihydro-6-fluorspiro-[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (U.S.A.N.: sorbinil) med formel I:
er en kraftig inhibitor for aldosereduktase som har spesiell verdi når det gjelder effektiv kontroll av de kroniske kompli-kasjoner ved diabetes mellitus. (Sarges, US-patent nr. 4.130.714. Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret prosess for å fremstille sorbinil.
Hittil ble sorbinil fremstilt ved oppløsning av det korresponderende racemiske 6-fluorspiro[4,4'-imidazolidin)-2',5'-dion med formel II:
ved å anvende sterkt toksisk brucin som oppløsningsmiddel i høye volumer av løsningsmiddel (US-patent nr. 4.130.714).
Overraskende har vi funnet at sorbinil kan fremstilles ved at (-)-3-aminometylpinan-, (-)-2-amino-2-norpinan- eller kininsaltet av sorbinil krystalliseres fra en løsning av racemisk hydantoin med formelen i et løsningsmiddel som består av en lavere alkanol eller en blanding av lavere alkanoler hvor racematet er oppslemmet ved 50-90"C og aminsaltet langsomt avkjøles til 0-5<*>C; hvorefter det oppnådde salt omdannes til sorbinil eller et farmasøytisk akseptabelt, kationisk salt derav. Gode utbytter av sorbinil oppnås med meget lavere løsningsmiddelvolumer, og samtidig er anvendelsen av sterkt toksisk oppløsningsmiddel unngått. ;Sorbinil har også nylig blitt fremstilt ved en alternativ syntese i hvilken den krevede kiralitet induseres gjennom den syntetiske sekvens (Sarges, US-patent nr. 4.286.098). ;En utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av sorbinil, eller et farmasøytisk akseptabelt kationisk salt derav, består i trinnene: a) å krystallisere (-)-3-aminoetylpinansaltet av sorbinil fra en løsning av racemisk hydantoin med formel II; og b) å omdanne nevnte aminopinansalt til nevnte sorbinil eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. ;En annen utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av sorbinil eller et farmasøytisk akseptabelt kationisk salt derav, omfatter følgende trinn: a) å krystallisere (-)-2-amino-2-norpinansaltet av enantiomeren av sorbinil fra en løsning av racemisk hydantoin med formel II; b) å isolere et konsentrat av sorbinil fra morluten derav; c) å krystallisere kininsaltet av sorbinil fra en ;løsning av nevnte sorbinilkonsentrat; og ;d) å omdanne nevnte kininsalt av sorbinil til nevnte sorbinil eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3-aminometylpinan og 2-amino-2-norpinan har henholdsvis følgende formler: ;Uttrykket "kationisk salt" inkluderer, men er ikke ;begrenset til alkalimetallsalter (f.eks. natrium, kalium), jordalkalisalter (f.eks. kalsium, magnesium) og salter med aminer (f.eks. ammoniakk). I en foretrukket utførelse vil ;saltet være et optisk aktivt amin som ble brukt i oppløsningen av racematet (II). ;Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse utføres raskt. For å fremstille sorbinil ved direkte oppløsning, blir racematet oppslemmet eller løst i et løsningsmiddel, passende en lavere alkanol eller en blanding av lavere alkanoler, ved oppvarming til 50-90'C. Det foretrukne løsningsmiddel er en blanding av metanol og isopropanol, i et forhold på ca. 1:1 i volum, passende oppvarmet til refluks (ca.69-71 °C). Faktisk tilsettes én molarekvivalent av (-)-3-aminometylpinan passende oppløst i en del av løsningsmidlet til den varme oppslemming eller løsning for å danne en løsning av diastereomere salter. Aminsaltløsningen avkjøles langsomt til ca. 0-5'C og de resulterende krystallinske faste stoffer er vanlig is granulerte i en tid før isolering. Slik langsom avkjøling og granulering minimaliserer okklusjon av det uønskede diastereomere salt. Volumet av løsningsmiddel er valgt slik at man maksimaliserer gjenvinning av sorbinilsalt, mens man minimaliserer mengden av det uønskede enantiomere salt som krystalliserer. Hvis produktet inneholder noen merkbar mengde av det sistnevnte, fjernes det greit ved ytterligere omkrystallisering fra den samme alkanol eller blandede alkanol-løsningsmiddel. ;(-)-3-aminometylpinansaltet av sorbinil omdannes deretter til sorbinil eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved standard-metoder. For eksempel fordeles aminsaltet mellom i det minste én ekvivalent av vandig syre og et vann-ublandbart organisk løsningsmiddel, og sorbinil gjenvinnes ved separering ;og konsentrering av det organiske lag og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel. Hvis et farmasøytisk akseptabelt kationisk salt er ønsket, ekstraheres sorbinil tilbake til vann inneholdende én ekvivalent av kationet i baseform (f.eks. NaOH, KOH, NH40H) og saltet isoleres fra det vandige lag ved konsentrering eller frysetørring. ;For å fremstille sorbinil ved den såkalte dobbelt-oppløsningsmiddelteknikk, er det første trinn i fremgangsmåten fullstendig analog med det direkte trinn, med unntak av at enantiomeren av sorbinil krystalliseres direkte som ;(-)-2-amino-2-norpinansaltet, forutsatt et morlut-konsentrat, ;av (-)-2-amino-2-norpinansaltet av sorbinil. Konsentratet omdannes så ved standardmetoder (slik som detaljert beskrevet ovenfor) til et delvis oppløst konsentrat av sorbinil. Tilstrek-kelig oppløsning oppnås nå slik at den kan bli fullstendig fullført ved krystallisering av sorbinil som dets kininsalt. ;De anvendte betingelser er vesentlig som beskrevet ovenfor, men kinin blir nå substituert for aminopinan-derivatet, med ca. 4:1 isopropanol:metanol som det nå foretrukne løsningsmiddel. Kininsaltet kan også eventuelt omkrystalliseres som beskrevet ovenfor og til slutt omdannes til sorbinil ved standard-metoder som beskrevet ovenfor. ;Foreliggende oppfinnelse illustreres ved følgende eksempler. Imidlertid skal det forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesifikke detaljer i disse eksempler. Alle temperaturer er i °C. Hvor ikke annet er spesifisert, er temperaturer romtemperaturer. Hvor ikke annet er angitt er løsnings-middelavdamping utført i vakuum. ;EKSEMPEL 1 ;Sorbinil via dets ( 1 )- 3- aminometylpinansalt. (-)-3-aminometylpinan HC1, 9,5 g (46,6 mmol), etylacetat (186 ml) og IN NaOH (93 ml) ble rørt kraftig i 10 minutter. ;Det organiske lag ble separert, vasket med 1 x 93 ml H2O, tørket (MgS04) og inndampet for å gi (-)-3-aminometylpinan fri base som en olje, 7,75 g (99%) [a]<2>)<5> = 54,85° (c = 1 i metanol) , som deretter ble løst i 20 ml metanol. ;Racemisk 6-fluorspiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolildin]-2',5'-dion (10,0 g, 42,3 mmol) ble oppløst i 214 ml 2-propanol og 194 ml metanol, oppvarmet til refluks, og den ovennevnte løsning av amin er tilsatt, noe som ga klar løsning ved 71<*> ved tilbakeløpstemperatur. Løsningen ble langsomt avkjølt (krystallisering begynte ved 27°) og rørt ved romtemperatur i 6 timer. Det rå (-)-3-aminometylpinansalt av sorbinil ble gjenvunnet ved filtrering og tørket i vakuum ved 40°, 6,81 g, smp. 127,5-196° (dek.), [a]2,5 = 8,2° (c = 1 i metanol). Utbytte i trinnet: 79,6%. Morluten blir inndampet til tørrhet for å gi rått
(-)-3-aminometylpinansalt av enantiomeren av sorbinil, hoved-
innholdet er (-)-3-aminometylpinansaltet av sorbinil.
Rått sorbinilsalt (6,7 g) ble oppløst ved refluks i
80,4 ml 1:1 metanol/isopropanol, langsomt avkjølt til romtemperatur og de resulterende faststoffer ble granulert i 2 timer. Renset salt ble gjenvunnet ved filtrering med 4 ml 1:1 metanol/ isopropanol, langsomt avkjølt til romtemperatur og de resulterende faststoffer ble granulert i 2 timer. Renset salt ble gjenvunnet ved filtrering med 4 ml 1:1 metanol:isopropanol-vasking, og tørket i vakuum med 40'C, 4,42 g, smp. 119-208°
(dek.), [a]<2>)<5> = +3,9° (c = 1 i metanol). Utbytte i trinnet: 66%.
Renset salt (4,33 g, 10,6 mmol) ble fordelt i 107,5 ml etylacetat og 53,8 ml IN HC1. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 1 x 54 ml IN HC1, 1 x 54 ml H20 og 1 x 54 ml saltvann, tørket (MgS04), filtrert, fordampet i vakuum til en oppslemming, behandlet med 3 x 50 ml etylacetat til et endelig volum på 12 ml, granulert i 3 timer, filtrert og tørket i vakuum ved 40° for å gi sorbinil, 2,18 g, smp. 234-242°,
[a]2)<5> = +51,2° (c = 1, metanol). Utbytte i trinnet: 86,2%. Alternativt ekstraheres det organiske lag med en ekvivalent av IN NaOH. Ekstraktet separeres og frysetørres til å gi natrium-saltet av sorbinil.
De ovennevnte vandige lag av sorbinilgjenvinning ble kombinert (226ml), deretter kombinert med 113 ml CH2CI2 og pH justert til 10,0 med 25% NaOH. Det vandige lag ble separert og ekstrahert med 55 ml frisk CH2Cl2- CH2Cl2-lagene ble kombinert, fordampet i vakuum til 60 ml, vasket med 1 x 30 ml H2O, tørket (MgS04) og fordampet for å gi gjenvunnet (-)-3-aminometylpinan; olje, 1,58 g, [a]2)5 = -55,5° (c = 1, metanol).
Sorbinil ble videre renset ved oppløsning i 20 ml varm etanol, konsentrert til 1/2 volum og granulert i 4 timer ved romtemperatur. Renset sorbinil ble gjenvunnet ved filtrering og tørket ved 40° i vakuum, 1,82 g, smp. 234-241,5°,
[oc]2,5 = +53,1°. Utbytte i trinnet: 91%. Totalt utbytte: 41,2%.
Med de samme ekstraksjonsteknikker som beskrevet ovenfor, omdannes det ovenfor nevnte rå (-)-3-aminometylpinansalt av enantiomeren av sorbinil til (-)-3-aminometylpinan, passende til tilbakeføring, og til enantiomeren av sorbinil, sammen med racemat.
EKSEMPEL 2.
Sorbinil via dets (-)- 2- amino- 2- norpinan- og kininsalt.
Racemisk 6-fluorspiro[4H-l-enzopyran-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (25 g, 0,106 mol) ble oppslemmet i 250 ml isopropanol og 100 ml metanol og varmet til refluks. En løsning av
(-)-2-norpinan (14,73 g, 0,106 mol) i 150 ml metanol ble tilsatt til den varme oppslemming i løpet av 16 minutter. Fullstendig oppløsning forekom da ca. 75 ml av aminløsningen
ble tilsatt. Løsningen ble holdt ved refluks og deretter avkjølt langsomt til 0,5°C. Den resulterende oppslemming ble granulert i 2 timer og (-)-2-amino-2-norpinansalt av sorbinil-enantiomer gjenvunnet ved filtrering (med 25 ml av 1:1 isopropanol/metanol-vask) og tørket ved 40°C i vakuum, 18,71 g,
smp. 170-187°C, [a]2,5 = -24,3° (c = 1, metanol). Utbytte: 94,5% av det teoretiske.
Den kombinerte morlut og vaskevann (515 ml), inneholdende det primære (-)-2-amino-2-norpinansaaltet av sorbinil, ble konsentrert i vakuum til 250 ml og fortynnet med 512 ml etylacetat og 256 ml IN HC1. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 1 x 256 ml frisk IN HC1, 1 x 256 ml saltvann,
tørket (MgSo4), fordampet til 100 ml i vakuum og det gjenværende etylacetat ble behandlet med 3 x 100 ml heksan til et endelig volum på 75 ml. Den resulterende oppslemming ble granulert i 2 timer og filtrert til å gi rå sorbinil, tørket i vakuum ved 40°C, 11,56 g, smp. 225-237°C, [a]<2>,<5> = +28,5°. Utbytte i trinnet: 92 ,5%.
Rått sorbinil (11,44 g, 48,4 mmol) ble oppslemmet i 137 ml isopropanol og varmet til refluks. En løsning av kinintrihydrat (18,3 g, 48,4 mmol) i 34,3 ml metanol ble tilsatt i løpet av 7 minutter, noe som ga en klar løsning, og refluks ble fortsatt i 5 minutter. Løsningen ble avkjølt langsomt til 0-5°C, granulert i 2 timer og kininsaltet av sorbinil gjenvunnet ved filtrering og tørket ved 40°C, 16,05 g, smp. 113-122°C (dek.),
[cx]2,5 = -70,4°. Utbytte i trinnet: 77,9%.
I et valgfritt trinn ble kininsaltet av sorbinil (15,96 g) omkrystallisert ved oppløsning i 79,8 ml isopropanol ved refluks, konsentrert til 44 ml, langsom avkjøling til romtemperatur, fortynnet med 20 ml isopropanol, avkjølt til 0-5°C, granulert i 2 timer, filtrert og tørket ved 40°C i vakuum,
14,38 g, smp. 110,5-122°C (dek.) [a]<2>,<5> = 71,0° (c = 1, metanol). Utbytte i trinnet: 90%.
Kininsaltet av sorbinil (14,1 g, 25,1 mmol) ble fordelt mellom 350 ml etylacetat og 175 ml IN HCl. Etylacetat-laget ble fraskilt, vasket med 1 x 175 ml frisk IN HCl, 1 x 175 ml H20 og 1 x 175 ml saltvann, tørket (MgSo4), fordampet til 25 ml
i vakuum, behandlet med 3 x 50 ml etylacetat til et endelig volum på 20 ml, avkjølt til 0,5°C, granulert i 2 timer og sorbinil ble gjenvunnet ved filtrering, 4,72 g, smp.241-246°C, [a]2)<5> = +54°C (c = 1, metanol). Utbytte i trinnet: 80%.
Totalt utbytte: 39,1%.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av sorbinil eller et farmasøytisk akseptabelt.kationisk salt derav, karakterisert ved at (-)-3-aminometylpinan-, (-)-2-amino-2-norpinan- eller kininsaltet av sorbinil krystalliseres fra en løsning av racemisk hydantoin med formeleni et løsningsmiddel som består av en lavere alkanol eller en blanding av lavere alkanoler hvor racematet er oppslemmet ved 50-90°C og aminsaltet langsomt avkjøles til 0-5°C; hvorefter det oppnådde salt omdannes til sorbinil eller et farmasøytisk akseptabelt, kationisk salt derav.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO883499A NO883499D0 (no) | 1982-11-10 | 1988-08-05 | Nytt aminsalt og fremgangsmaate for fremstilling derav. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44068682A | 1982-11-10 | 1982-11-10 | |
| US06/440,657 US4431828A (en) | 1982-11-10 | 1982-11-10 | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from by-products in the synthesis of sorbinil |
| US06/440,641 US4435578A (en) | 1982-11-10 | 1982-11-10 | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO834086L NO834086L (no) | 1984-05-11 |
| NO161916B true NO161916B (no) | 1989-07-03 |
| NO161916C NO161916C (no) | 1989-10-11 |
Family
ID=27412063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO834086A NO161916C (no) | 1982-11-10 | 1983-11-09 | Fremgangsmaate for fremstilling av sorbinil. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR870000867B1 (no) |
| AU (1) | AU540399B2 (no) |
| BG (1) | BG44206A3 (no) |
| CS (1) | CS266560B2 (no) |
| DD (1) | DD213924A5 (no) |
| DK (1) | DK512683A (no) |
| ES (3) | ES527118A0 (no) |
| FI (1) | FI77247C (no) |
| GR (1) | GR79017B (no) |
| IL (2) | IL70165A (no) |
| NO (1) | NO161916C (no) |
| NZ (1) | NZ206189A (no) |
| PL (1) | PL139713B1 (no) |
| PT (1) | PT77617B (no) |
| SU (1) | SU1209030A3 (no) |
| YU (2) | YU44867B (no) |
-
1983
- 1983-11-07 YU YU2203/83A patent/YU44867B/xx unknown
- 1983-11-07 PT PT77617A patent/PT77617B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 GR GR72904A patent/GR79017B/el unknown
- 1983-11-08 ES ES527118A patent/ES527118A0/es active Granted
- 1983-11-08 IL IL70165A patent/IL70165A/xx unknown
- 1983-11-08 NZ NZ206189A patent/NZ206189A/en unknown
- 1983-11-08 DD DD83256455A patent/DD213924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 FI FI834088A patent/FI77247C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 PL PL1983244460A patent/PL139713B1/pl unknown
- 1983-11-08 KR KR1019830005294A patent/KR870000867B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-11-09 SU SU833659625A patent/SU1209030A3/ru active
- 1983-11-09 NO NO834086A patent/NO161916C/no unknown
- 1983-11-09 DK DK512683A patent/DK512683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-09 CS CS838271A patent/CS266560B2/cs unknown
- 1983-11-09 BG BG062988A patent/BG44206A3/xx unknown
- 1983-11-09 AU AU21105/83A patent/AU540399B2/en not_active Ceased
-
1984
- 1984-08-06 ES ES534921A patent/ES534921A0/es active Granted
- 1984-08-06 ES ES534920A patent/ES534920A0/es active Granted
-
1985
- 1985-09-09 YU YU1409/85A patent/YU43883B/xx unknown
-
1987
- 1987-02-23 IL IL81648A patent/IL81648A0/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8506040A1 (es) | 1985-06-16 |
| YU220383A (en) | 1988-02-29 |
| ES8505988A1 (es) | 1985-06-16 |
| KR870000867B1 (ko) | 1987-04-30 |
| BG44206A3 (en) | 1988-10-14 |
| KR840006806A (ko) | 1984-12-03 |
| IL70165A (en) | 1987-12-20 |
| ES527118A0 (es) | 1985-06-16 |
| DK512683D0 (da) | 1983-11-09 |
| YU44867B (en) | 1991-04-30 |
| IL70165A0 (en) | 1984-02-29 |
| NZ206189A (en) | 1987-06-30 |
| YU43883B (en) | 1989-12-31 |
| ES534921A0 (es) | 1985-06-16 |
| NO834086L (no) | 1984-05-11 |
| ES8600269A1 (es) | 1985-09-16 |
| FI77247B (fi) | 1988-10-31 |
| AU2110583A (en) | 1984-05-17 |
| ES534920A0 (es) | 1985-09-16 |
| PT77617B (en) | 1986-05-12 |
| DD213924A5 (de) | 1984-09-26 |
| FI77247C (fi) | 1989-02-10 |
| PL139713B1 (en) | 1987-02-28 |
| CS827183A2 (en) | 1989-04-14 |
| DK512683A (da) | 1984-05-11 |
| CS266560B2 (en) | 1990-01-12 |
| IL81648A0 (en) | 1987-09-16 |
| NO161916C (no) | 1989-10-11 |
| FI834088A (fi) | 1984-05-11 |
| AU540399B2 (en) | 1984-11-15 |
| FI834088A0 (fi) | 1983-11-08 |
| GR79017B (no) | 1984-10-02 |
| PT77617A (en) | 1983-12-01 |
| SU1209030A3 (ru) | 1986-01-30 |
| PL244460A1 (en) | 1985-03-26 |
| YU140985A (en) | 1986-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5166878B2 (ja) | 臭化水素酸ガランタミンの製造方法 | |
| SU843749A3 (ru) | Способ получени 4а,9в-транс- гЕКСАгидРО- -КАРбОлиНА | |
| US4966996A (en) | Process for the preparation of E-2-propyl-2-pentenoic acid and physiologically compatible salts thereof | |
| EP1768980B1 (en) | Improved process for the manufacture of mirtazapine | |
| CN111349075A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
| NO822807L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-beta-d-ribofuranosylthiazol-4-carboxamid. | |
| NO161916B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av sorbinil. | |
| JPH07224077A (ja) | ９−（ｚ）−レチノイン酸の製法 | |
| US4435578A (en) | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid | |
| EP0109231B1 (en) | Sorbinil by optical resolution with aminopinane derivatives | |
| US4578483A (en) | Gibberellin amine salts | |
| CN109836424B (zh) | 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法 | |
| US4346045A (en) | Process for resolving DL-S-benzoyl-β-mercaptoisobutyric acid, and products obtained | |
| KR920007272B1 (ko) | 라세미 반-에스테르의 분리방법 | |
| RU1809830C (ru) | Способ получени 3-(N-фенилацетиламинопиперидин)-2,6-диона | |
| EP1817273B1 (en) | Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine | |
| HU194857B (en) | Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther | |
| GB2395482A (en) | Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate | |
| US4954624A (en) | Process for the production of cephalosporin derivatives | |
| JPS59155315A (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| US4528387A (en) | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid | |
| US5696275A (en) | Process for the manufacture of pharmaceutical grade ranitidine base | |
| US4404392A (en) | Resolution of α-pivaloyloxyethyl-(S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalantinate into its α and β isomers | |
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| EP1318146B1 (en) | Process for producing pyrimidine derivative and intermediate thereof |