DD290190A5

DD290190A5 - Verfahren zum herstellen von phthalazinessigsaeureestr-derivaten und einer neuen zwischenverbindung

Info

Publication number: DD290190A5
Application number: DD89326089A
Authority: DD
Inventors: Gene Sinay Terry Jr; Rober J Sysko
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1988-02-29
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1991-05-23
Also published as: KR910000664B1; DE68914309T2; SU1757465A3; HU202845B; PT89871A; KR890012975A; DE68914309D1; PL159837B1; RU1830066C; ATE103904T1; MX15078A; NO890815L; MY104951A; PL159784B1; AU3077289A; US4904782A; JPH029867A; EG18597A; YU47207B; CN1036953A

Abstract

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Phthalazinessigsaeureester-Derivaten mit der Formel * worin R (C1-C4)Alkyl ist. Diese Erfindung bezieht sich ferner auf die neue Verbindung * mit der Formel * die beim erfindungsgemaeszen Herstellungsverfahren als Zwischenverbindung gebildet wird und fuer die Herstellung von Phthalazinessigsaeureester-Derivaten mit der Formel IV von Wert ist. Die Verbindungen mit der Formel IV sind fuer die Herstellung von bestimmten heterocyclischen Oxophthalazinylessigsaeuren und deren Estern geeignet. Formeln * (I){Phthalazinessigsaeureester; * Herstellungsverfahren; Zwischenprodukt}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Phthalazinessigsäureester-Derivaten mit der Formel

(IV),

N-H

worin R (C,-C«)Alkyl ist.

Diese Erfindung bezieht sich ferner auf die neue Verbindung 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mit der Formel

H₂NHN

die im erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenverbindung gebildet wird und die für die Herstellung von Phthalazinessigsä'ureester-Derivaten mit der Formel IV von Wert ist. Die Verbindungen mit der Formel IV sind wichtige Ausgangsverbindungen für die Herstellung von bestimmten heterocyclischen Oxophthalazinylessigsäuren und deren Estern.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Bestimmte heterocyclische Oxophthalazinylesslgsäuren und deren Ester mit der allgemeinen Formel

CH-Z-R,

worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, Z eine kovalente Bindung, O, S, NH oder CH₂ bedeutet, Ri Hydroxy oder eine Medikamentenvorläufergruppe, allgemein als „prodrug" -Gruppe bezeichnet, darstellt, R₂ eine heterocyclische Gruppe ist, R3 und R4 Wasserstoff oder identische oder unterschiedliche Substituenten darstellen und R₆ Wasserstoff oder Methyl ist, wie auch bestimmte pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und deren Wert als Inhibitoren der Aldosereductase sind in der anhängigen US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 916.127, angemeldet am 7. Oktober 1986, offenbart worden. Diese Anmeldung ist eine Ausscheidungsanmeldung der Anmeldung mit dem Aktenzeichen 796.039, angemeldet am 7. November 1985 und inzwischen fallengelassen, die auf den Anmelder dieser Anmeldung übertragen wurde. Ferner sind die obengenannten Säuren und Ester unter andorem in der korrespondierenden veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 222.576 desselben Anmelders, veröffentlicht am 20. Mai 1987, offenbart. Die hier zitierten Lehren dieser Anmeldungen werden von der vorliegenden Anmeldung umfaßt. Die Patentanmeldung offenbart ferner ein Verfahren zum Herstellen von bestimmten Phthalazinessigsäureestern, welches das Umsetzen von bestimmten Phthalsäureanhydriden mit entweder (Carbethoxymethylen)-triphenylphosphoran oder (Carbomethoxymethylen)triphenylphosphoran mit Hilfe der Wittig-Reaktion und darauf das Umsetzen der entstandenen Essigsäureester-Derivate mit Hydrazin in vorzugsweise einem wäßrigen Solvens bei 40°C bis 12O⁰C umfaßt.

Ein Verfahren zum Herstellen von (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure aus Phthalsäureanhydrid durch Umsetzen von Phthalsäureanhydrid mit Kaliumacetat und Essigsäureanhydrid ist von Schroeder, H. E,, et al., J. Amer. Chem. Soc, 78,446 (1956) offenbart worden.

Ein Verfahren zum Herstellen von bestimmten Phthaiazonen durch Umsetzen von Orthophthalaldehydsäure oder Phthalsäure mit Hydrazin wurde von Vaughan, W. R., und Baird Jr., S. L., J. Amer. Chem. Soc. 68,1314 (1946) offenbart. Foldeak, S„ et al., Chemical Abstracts 72:100626p (1970), Khim.-Farm. Zh., 3(12), 5 (1969) offenbaren unter anderem ein Verfahren zum Herstellen von 4 (3 H)-Phtnalazon-1 -essigsäure durch Erhitzen von (Z)-3-Oxo-1 (3 H)-isobenzofuranylidenessigsäure für zwei (2) Stunden mit N₂H₄-H₂SO₄ in wäßriger KHCO₃.

Ziel der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Phthalazinessigsäureester-Derivaten mit der Formel

(IV)

N-H

worin R (C)-C₄)Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß es das Umsetzen von (Z)-3-Oxo-1 (3H)-isobenzofuranylidenessigsäure mit der Formel

COOH

(III)

mit Hydrazin in Gegenwart eines Solvens, wobei eine Mischung gebildet wird, die die neue Zwischenverbindung 1-Hydrazino-1 ^,SAtetrahydKM-oxo-phthalazinessigsäure mit der Formel

(I) N-H

und 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mit der Forme¹

enthält, Umsetzen der so erhaltenen Mischung mit Sä'ire in Gegenwart eines Solvens, wobei die 1 -Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure zu 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure umgewandelt wird, und Umsetzen der 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mit Säuro in Gegenwart eines Alkohols mit der Formel ROH umfaßt, worin R wie oben definiert ist, wobei man Verbindungen mit der Formel IV erhält.

Diese Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zum Herstellen der neuen Zwischenverbindung mit der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß es das Umsetzen von (Z)-3-Oxo-1 (3HHsobenzofuranylidenessigsiiure mit der Formel III mit Hydrazin in Gegenwart eines Solvens umfaßt.

Außerdem befaßt sich die Erfindung auf Verfahren zum Herstellen von 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mit der Formel II, welches (a) das Umsetzen von (Z)-3-Oxo-1 (3 HHsobenzofuranylidenessigsäure mit der Formel III mit Hydrazin in Gegenwart eines Solvens oder (b) das Umsetzen der Mischung der Verbindungen mit den Formeln I und Il mit Säure umfaßt.

Die auf diese Weise erfindungsgemäß hergestellten Phthalazinessigsäureester sind als Zwischenverbindung für die Herstellung von bestimmten heterocyclischen Oxophthalazinylessigsäuren und deren Estern, zum Beispiel von bestimmten Verbindungen mit der Formel V oben, von Wert.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das Gesamtverfahren dieser Erfindung besteht aus verschiedenen Verfahren, die als Reaktionsschritte (1-4) im Reaktionsschema A unten dargestellt sind. Die Ausgangsverbindung (III) wird dem von Schroeder et al., J. Amer. Chem. Soc, 78, 446 (1956) beschriebenen Verfahren folgend aus Phthalsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid und Kaliumacetat hergestellt. Im Reaktionsschritt 1 wird (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure mit der Formel III in Form einer Aufschlämmung in Gegenwart eines Solvens mit Hydrazin umgesetzt. Geeignete Solventien sind solche, in denen die Reaktionspartner wenigstens teilweise löslich sind. Vorzugsweise ist das verwendete Solvens ein niederer Alkylalkohol, wobei Ethanol das am meisten bevorzugte Solvens ist. Es sollte jedoch klar sein, daß andere geeignete reaktionsinerte Solventien, die den Fachleuten bekannt sind, ebenfalls verwendet werden können. Es ist ebenfalls bevorzugt, daß zwei (2) Moläquivalente Hydrazin in der Reakuon eingesetzt werden. Die Temperatur der Reaktionsmischung steigt an, da die Umsetzung exotherm ist. Deshalb ist es bevorzugt, die Temperatur der Mischung unter Kontrolle zu halten, und zwar unterhalb von etwa 40°C, um die Bildung von unerwünschtem Pyrazolonhydrazid zu vermeiden, und auch wegen der Explosivität von Hydrazin. Es ist noch stärker bevorzugt, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 20°C und etwa 30^cC mit einem noch weitergehend bevorzugteren Temperaturbereich von etwa 25°C bis etwa 30⁰C zu halten. Die Umsetzung des Schrittes 1 führt zur Bildung einer Mischung von 3,4-Dihydro-4-oxophthalazinessigsäure mit der Formel Il und der neuen 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mit der Formel I. Diese Mischung kann abfiltriert, gewaschen und getrocknet werden, wobei all diese Schritte auf übliche, dem Fachmann bekannte Weise erfolgen, um die Mischung in fester Form zu gewinnen.

Obwohl unter bestimmten Isolierungsbedingungen die Verbindung mit der Formel I Hydrazin verliert, wobei die Verbindung mit der Formel Il gebildet wird, ist die neue Verbindung 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (I) nichtsdestotrotz für die Herstellung der gewünschten Ester mit der Formel IV oben von Wert, da das Abtrennen dieser Verbindung von 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (II) aus der Mischung nicht notwendig oder bevorzugt ist, wenn man die Verbindung mit der Formel I und/oder das neue erfindungsgemäße Verfahren verwenden will. Unter den hier beschriebenen Bedingungen werden auf Basis von Hochleistungs-NMR-Bestimmungen bei der Umsetzung von (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäuro III mit Hydrazin Mischungen aus >80% I und <20% Il isoliert.

Nachdem die Verbindungen mit den Formeln I und Il gemäß Reaktionsschritt 1 gebildet worden sind, verzweigt sich das Schema für das erfindungsgemäße Verfahren in zwei Alternativ-Wege, die im Reaktionsschema A als Schritt 2 und 4 oder Schritt 3 und 4 dargestellt sind.

Folgt man dem Weg, der die Schritte 2 und 4 umfaßt, wird die Mischung aus 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazineosigsäure (II) und 1 -Hydrazino-1 ^,S^-tetrahydro^-oxo-phthalazinessigsä'ure (I) in Wasser oder wäßriger NaOH gelöst, auf etwa 4O⁰C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und angesäuert, vorzugsweise mii Salzsäure, um das Hydrazino-Addukt in 3,4-Dihydro-4-oxophthalazinessigsäure (II) zu überführen. Im Anschluß an das Granulieren, das nach Zugabe der Säure beginnt, wird das Produkt

χ χ

X Z

"Kf β

χ / —

SB-SE

H-

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mit Hilfe von Standard-Techniken wie z.B. Filtration als Feststoff isoliert und dann gewaschen und getrocknet. Die gebildete 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (II) wird dann in Gegenwart eines Solvens ROH, worin R (C,-C₄)Alkyl ist, mit Säure umgesetzt, wobei der Ester mit der Formel IV gebildet wird. Vorzugsweise ist die eingesetzte Säure wasserfreie Salzsäure. Stärker bevorzugt wird die Reaktionsmischung zur Siedetemperatur des Alkohol-Solvens erhitzt, und es werden etwa 1,0 Moläquivalente wasserfreie Salzsäure verwendet. Noch stärker bevorzugt ist, daß das Solvens Methanol oder Ethanol ist. So, wie der Ausdruck „Ethanol" in der vorliegenden Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, soll er absolutes Ethanol wie auch die anderen käuflichen Ethanole, z. B. 2 B Ethanol, umfassen.

Alternativ und vorzugsweise wird die Mischung aus 1 -Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (I) und 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (II) in Gegenwart eines Solvens ROH, worin R' (Ci-C^JAIkyl ist, mit Säure umgesetzt. Diese Reaktion, die als Schritt 3 im Reaktionsschema A dargestellt ist, führt zur Produktion einer Mischung aus 3,4-Dihydro-4-oxophthalazinessigsäure (II) und dem Ester mit der Formel IV.

Da als Folge dieser Umsetzung etwas Ester mit der Formel IV gebildet wird, ist es bevorzugt, ein geeignetes Solvens auszuwählen, so daß auf diese Weise der gewünschte Ester mit der Formel IV gebildet wird. Deshalb ist es bevorzugt, ein Solvens ROH für diese Umsetzung zu verwenden, worin R' der Bedeutung für R im letztendlich gebildeten Esterprodukt mit der Formel IV entspricht. Auf diese Weise sind weitere Schritte für die Reinigung bzw. Abtrennung von 3,4-Dihydro-4-oxophthalazinessigsäure (II) vom Ester mit der Formel IV nicht notwendig. Es ist ebenfalls bevorzugt, im Verfahren des Schrittes 3 wasserfreie Salzsäure einzusetzen. Stärker bevorzugt ist es, etwa 0,1 Moläquivalente wasserfreie Salzsäure zu verwenden und die Reaktionsmischung auf die Sitdetemperttur des Solvens zu erhitzen. Dabei ist die Verwendung von Methanol oder Ethanol als Solvens am meisten bevorzugt. Wenn R' mit R identisch ist, dann ist es nicht nötig, daß die als Ergebnis des Reaktionsschritts 3 gebildete Mischung der Verbindungen Il und IV isoliert wird, sondern sie werden statt dessen mit weiterer Säure im selben Soivens umgesetzt. Hierbei ist es wiederum bevorzugt, wasserfreie Salzsäure zu verwenden. Und noch stärker bevorzugt werden etwa 1,0 Moläquivalente weiterer wasserfreier Salzsäire zugegeben und wird die Reaktionsmischung zur Siedetemperatur des Solvens erhitzt. Der Ester wird dann nach Standard-Techniken wie z. B. Filtration isoliert und dann gewaschen und getrocknet. Wenn es nötig oder erwünscht ist, kann der gebildete Feststoff nach Standardmethoden weiter gereinigt werden. Beispielsweise kann man das feste Produkt in Wasser aufschlämmen, abfiltrieren, wobei das wäßrige Filtrat Chloroform-Extraktionen unterworfen wird, und die Extrakte mit dem Filterkuche ι in Chloroform zusammengeben. Dann kann man die Chloroformlösung einer Darco-Behandlung unterwerfen und bei etwa 60°C bis 64⁰C destillieren, während man schrittweise Hexan zufügt, wodurch man eine Aufschlämmung erhält. Die Aufschlämmung wird dann auf etwa 25⁰C abgekühlt, und man läßt sie granulieren. Die Feststoffe werden durch Standard-Techniken wie z. B. Filtration isoliert und dann gewaschr.i und getrocknet, wobei man den Ester in Form eines Feststoffs gewinnt.

Wenn R' nicht identisch mit R ist, müssen die Verbindungen Il und IV getrennt werden, wobei diese Trennung nach Verfahren erzielt werden kann, die den Fachleuten wohlbekannt sind. Dann wird die isolierte, 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure (II) in Gegenwart eines Solvens ROH wie oben beschrieben mit Säure umgesetzt, wobei man den entsprechenden Ester IV erhält. Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung und sollen nicht als Einschränkung des Rahmens dieser Erfindung auf ihre dort dargestellten Ausführungsfoimen verstanden werden. Spektren der kernmagnetischen Resonanz (NMR) wurden mit Lösungen in deuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSOd₆) aufgenommen, und die Gipfelpositionen sind in Teilen pro Million (ppm), Tetramethylsilan gegenüber nach tiefem Feld verschoben, ausgedrückt. Die Bandenformen sind wie folgt bezeichnet: s = Singlstt.t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplen.

Ausführungsbeispiel Herstellungsbeispiel A

(Z)-3-Oxo-1 (3 H)-Isobenzofuranylidenessigsäure

Zu 402ml (4,26mol) Essigsäureanhydrid in einem 2 Liter fassenden Dreihalskolben gab man 150,0g (1,01 mol) Phthalsäureanhydrid und 124g (1,26mol) Kaliumacetat. Die gebildete Aufschlämmung wurde 1 Stunde und 20 Minuten lang auf

130-135°C erhitzt und dann auf75-8O⁰C abgekühlt, uiia dann wurden 1500 mol Toluol zugesetzt. Man ließ die Aufschlämung auf3O⁰C abkühlen und 1 Stunde lang granulieren. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 300 ml Methylenchlorid gewaschen und ander Luft getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde in 1500ml H₂O von 20-25⁰C wieder aufgeschlämmt, eine Stunde der

Granulation überlassen und über Nacht bei 50⁰C unter einem Luftstrom im Ofen getrocknet, wobei eine Ausbeute von 52%

(100,0g) der Titelverbindung anfiel:

Smp. 245-25O⁰C,

NMR (DMSO-d₆,6OmHz): delta 7,68-8,5 (m, 4, AR-H),

6,33 (S, 1, H )

( ^NC=C).

Beispiel 1

3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäureund

1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazines3igsäure

A. (i) Zu 250ml Ethanol (2B) in einem 500ml fassenden Rundkolben gab man 25g (132mmol) (Z)-3-Oxo-1(3H)-

isobenzofuranylidenessigsäure. Zu der gebildeten Aufschlämmung fügte man bei 25⁰C über 10 Minuten hinweg 11,8 ml einer54%igen Lösung aus Hydrazin (132mmol) in Ethanol (2B) hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt, undman entnahm eine Probe zum Analysieren durch Dünnschichtchromatographie (DC), für die man ein 4:1:2 Chloroform/

Methanol/Essigsäure-System verwendete, und hierbei zeigte sich, daß sich zwei Produkte gebildet hatten. Die

Reaktionssuspension wurde filtriert, und der Rückstand wurde mit 50ml Ethanol (2 B) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40°C unter einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei man 25,2g fester Mischung erhielt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse unter Verwendung von 4:1:0,1 Chloroform/Methanol/Essigsäure ergab, daß diese feste Mischung aus zwei ziemlich polaren Verbindungen bestand. Die stärker polare Vei bindung wurde durch Vergleich mit einer authentischen Probe, die durch Verseifung des Ethylesterderivates hergestellt worden war, als 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure identifiziert. Die weniger polare Verbindung der Mischung wurde durch die folgenden Experimente charakterisiert:

A. (ii) Zu 50ml Methylenchlorid in einem 125ml fassenden Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler, gab man 10g der in A. (i) oben erhaltenen festen Mischung. Der Kolben wurde bis zum Sieden erhitzt (ca. 40°C) und 1 Stunde lang rückflußerhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Inhalt wurde schnell auf einen Büchnertrichter filtriert. Der Feststoff wurde zweimal mit jeweils 25 ml Methylenchlorid pro Waschvorgang gewaschen und in einem Vakuumofen unter einem Stickstoffstrom 2 Stunden lang bei etwa 40°C getrocknet, wobei man 9g (90% Ausbeute) der festen Mischung erhielt, die faktisch unverändert war.

A. (Hi) Zu 42,5 ml Methylenchlorid in einem 150 ml fassenden Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler, gab man 8,5g der in A. (ii) oben erhaltenen festen Mischung. Der Kolbeninhalt wurde zum Sieden erhitzt (etwa 4O⁰C) und eine Stunde lang rückflußgekocht, und dann ließ man ihn langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Man überließ den Inhalt eine Stunde der Granulation, dann filtrierte man ihn auf einen Büchnertrichter, wusch ihn zweimal mit jeweils 21,25 ml Methylenchlorid pro Waschvorgang und trocknete ihn unter oinem Stickstoffstrom in einem Vakuumofen bei etwa 40⁰C, wobei man 8,06g (94,8% Ausbeute) eines lohfarbenen Feststoffs erhielt. Die DC, die mit 4:1:0,1 Chloroform/Methanol/Essigsäure durchgeführt wurde, ergab wiederum, daß eine Mischung aus zwei Verbindungen entstanden war, wobei dieselbe, weniger polare Verbindung, die oben beschrieben wurde, als Hauptbestandteil angefallen war. Ein 300-mHz-NMR-Spektrum der Mischung in DMSO-d₆ wurde angefertigt, und es zeigte sich, daß man zusätzlich zu dem Singlett bei delta = 3,64, das den Methylenprotonen der 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure zuzuordnen ist, zwei nichtäquivalente Methylenprotonen bei delta = 2,74 und delta = 2,27 beobachten konnte, was anzeigte, daß diese an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom sowie an eine Säurefunktion gebunden waren. Der Verbrennungsanalyse nach enthielt die Feststoffmischung 23,7% Stickstoff, was anzeigte, daß ein zweites Hydrazin-Molekül inkorporiert worden war. Die Struktur der zweiten, neuen Verbindung, 1-Hyd ./ino-i^^-tetrahydro^-oxo-phthalazinessigsäure, wurde anhand dieser analytischen Daten ermittelt.

Beispiel 2

3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazlnesslgs8ureund

1-Hydrazlno-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinesslgsäure

Zu 500ml Ethanol (2B) in einem 1 Liter tassenden Dreihalskolben gab man 50,0g (263mmol) (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure. Dann fügte man innerhalb von 10-15 Minuten 31 ml (526mmol, 2Äqu.) 54,4%iges Hydrazin in Ethanol (2 B) hinzu, worauf die Temperatur der Mischung wegen exothermer Reaktion auf 41 °C stieg. Die Suspension wurde 1,5 Stunden lang bei 25°C bis 30⁰C gerührt und filtriert, und der Rückstand wurde mit 100ml Ethanol (2B) gewaschen und über Nacht unter Vakuum und einem Stickstoffstrom im Ofen bei 4O⁰C getrocknet, was 57,79g einer Mischung der Tiielverbindungen erbrachte.

Beispiel 3

3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigs8ureund

1-Hydrazlno-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-pht(,b!ezinesslgs8ure

Zu 500ml Ethanol (2B) in einem 1 Liter fassenden Dreihalskolben gab man 50,0g (263mmol) (Z)-3-Oxo-1(3H)-isobenzofuranylidenessigsäure. Dann fügte man langsam innerhalb von 10 Minuten 23ml einer 54%igen Lösung aus Hydrazin (395 mmol) in Ethanol (2 B) hinzu. Die Temperatur der Mischung stieg wegen exothermer Reaktion auf 42⁰C, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und 1,5 Stunden lang rühren. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit 100 ml Ethanol (2 B) gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen unter einem Stickstoffstrom bei 4O⁰C getrocknet, wobei man 47,14g einer Mischung der Titelverbindungen in fester Form erhielt.

Beispiel 4

3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazlnessigs9ure

Der pH einer wäßrigen Lösung, die 4,50g der Mischung aus 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure und 1 -Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure enthielt und wie in Beispiel 1, Teil A. (i) hergestellt worden war, wurde mit 12 N wäßriger Salzsäure von pH 1,5 eingestellt. Innerhalb weniger Minuten setzte Kristallisation ein, und die gebildete Suspension wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur der Granulation überlassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,01 g reine Verbindung Il anfielen:

Smp. 179-181 "C,

Anal. berechnet für Ci₀H₈N₂O₃:

C 58,82 H 3,95 N 13,72%

Gef.: C59,23 H3,92 N 13,56%.

Beispiel 5

3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazlnessigsäure

Zu 12 ml H₂O und 6 ml 12,5%iger NaOH, die in einem Erlenmeyer-Kolben, versehen mit einem magnetischen Rührer und einer Heizvorrichtung, vorlagen, gab man 0,3g einer Mischung aus 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure und 1-Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure, die man in Beispiel 1, Teil A (i) erhalten hatte. Die Lösung wurde filtriert, auf 4O⁰C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 20 ml 3 N HCI angesäuert, worauf sich Feststoffe zu bilden begannen. Nach 0,5stündigem Granulieren wurden die Feststoffe auf einen Büchnertrichter filtriert, zweimal mit H₂O gewaschen und in einem Vakuumofen bei 4O⁰C unter einem Stickstoffstrom getrocknet. Die Mutterlauge der obigen Reaktionsmischung wurde über Nacht aufbewahrt, wobei sich dünne, weiße Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit H₂O gewaschen.

Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das Produkt aus der ersten Charge vorwiegend 3,4-Dihydro-4-oxophthalazinessigsäure mit einer Spur des entsprechenden Hydrazin-Addukts mit der Formel (I) war, während die aus der zweiten Charge isolierten Kristalle nur 3,4-Dihydro-4-oxophthalazinessigsaure waren.

Beispiel 6

3,4-Dlhydro-4-oxc-phthalazlnes»lgsaure

In einen 500ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tempo aturregler und einem Heizmantel versehen war, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 250 ml Ethanol (2 B) und 25g

(0,106rr.ol) einer Mischung aus 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure und 1 -Hydrazino-1 ^,SAtetrahydro^-oxophthalazinessigsäure eingebracht. Dann ließ man 1,929g (0,053mol, 0,5Äqu.) HCI in 50ml Ethanol (2 B) perlen und gab diese

Lösung in den Kolben. Der Kolben wurde auf 60⁰C erhitzt, und man ließ die Reaktion ablaufen, bis man nach etwa 22 Stunden

eine Probe entnahm und mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie (DC) (12:3:1 Chloroform/Methanol/Essigsäure) bei 254nmanalysierte. Die DC ergab, daß keine 1 -Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-phthalazinessigsäure mehr verblieben war, sonderndaß sich vorwiegend 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure gebildet hatte und auch etwas von derem Ethylester vorlag.

Beispiel 7 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazlnessigsäureethylester

In einen 500ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Temperaturregler und einem Heizmantel versehen war, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 250ml Ethanol (2 B) und 25g (0,106mol) einer Mischung aus 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure und 1 -Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxophthalazinessigsäure eingebracht. Dann ließ man 0,386 (0,0106mol, 0,1 Äqu.) HCI in 50 ml Ethanol (2 B) perlen, und diese Lösung wurde in den Kolben gegeben. Die Reaktionsmischung wurde etwa 3 Stunden lang zum Rückfluß (78°C) erhitzt und dann auf 39⁰C abgekühlt. Die DC (12:3:1 Chloroform/Methanol/Essigsäure) einer Probe aus der Mischung, die 3 Stunden lang der Reaktion unterworfen worden war, ergab, daß keine durch DC auffindbare 1 -Hydrazino-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxophthalazinessigsäure verblieben war, sondern daß vorwiegend 3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure vorlag und auch etwas von derem Ethylester vorhanden war. Dann wurden 3,85g (0,106 mol, 1 Äqu.) HCI-Gas in die Reaktionsmischung eingeleitet, und die Mischung wurde wiederum etwa 4,75 Stunden lang rückflußerhitzt, worauf man die Reaktionsmischung abkühlen und über Nacht bei 23⁰C rühren ließ. Der Feststoff wurde abfiltriert, einmal mit 50 ml (2 B) gewaschen und in einem Vakuumtrockner bei 4O⁰C getrocknet, wobei 26,1 g eines schwach lohfarbenen Feststoffs anfielen. Dann wurde eine Probe mit Hilfe von HPLC (Nova Pak» C_ie-Säule, 55% 0,05M KH₂PCMpH3), 25% CH₃CN, 20% CH₃OH, Flußrate: 0,35ml/min, Monitor UV-229nm) analysiert, die auswies, daß die Feststoffe in Flächenprozent waren:

1,74%3,4-Dihydro-4-oxo-phthalazinessigsäure, 2,09%4-Methyl-1(2H)-phthalazinon und 95,99% 3,4-Dihydro-4-oxophthalazinessigsäureethylester mit Gipfelretentionszeiten von 2,86min, 4,13min bzw. 5,66min. Die gesamten 26,1 g des oben erhaltenen, schwach lohfarbenen Feststoffs wurden bei 23⁰C zu 210ml H₂O gegeben und etwa 30 min lang aufgeschlämmt. Dann wurde der Feststoff schnell durch ein Baumwolltuch abfiltriert und einmal mit 40ml H₂O gewaschen. Das H₂O-Filtrat wurde mit Chloroform (2 x 65ml) extrahiert, die Chloroform-Extrakte wurden mit dem feuchten Feststoffkuchen vereinigt, und weiteres Chloroform wurdezugesetzt, um das Gesamtvolumen auf 500ml zu ergänzen. Man ließ die Lösung rühren und sich dann in zwei Phasen trennen. Die wäßrige Phase wurde einmal mit 50ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformphase wurde mit der obigen Chloroformlösung vereinigt. Zur Chloroformlösung gab man 1,2g Darco G-60,2,5g MgSO₄ und 2,5g des unter der englischen Bezeichnung „filter cell" bekannten Filterelements. Dann wurde die Mischung schnell durch Baumwolltuch filtriert, und der Feststoff wurde einmal mit 100ml Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschlauge wurden vereinigt und unter Atmosphärendruck bei etwa 60°C-64°C etwa 30 Minuten lang destilliert, wobei nach etwa 20 Minuten, 25 Minuten bzw. 27 Minuten 100ml, 150 ml bzw. 150 ml Hexan tropfenweise zugesetzt wurden. Die entstandene Aufschlämmung wurde auf 25°C gekühlt und 2 Stunden fang der Granulation überlassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 125 ml Hexan gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40⁰C getrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form eines schmutzig-weißen Feststoffs erhielt:

Smp. 177-179°C.

NMR (DMSO-d_e,300MHz): delta 12,68 (s, 1, N-H), 8,24-7,89 (m, 4, AR-H), 4,08 (s, 2,-N=C-CH₂), 4,10 (q, 2,-OCH₂), 1,13 (t, 3,-CH₃).

Warenzeichen der Millipore-Corporation und hergestellt von Millipore Corporation, Waters Chromatography Division, 34 Maple Street, Milford, Massachusetts 01757, USA

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit den Formeln

lind

N-H

dadurch gekennzeichnet, daß es

a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel

mit Hydrazin in Gegenwart eines Solvens umfaßt, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, das Auflösen einer Verbindung mit der Formel

in Wasser oder wäßriger NaOH und das Umsetzen mit Säure umfaßt, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Il das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel

mit Säure in Gegenwart eines Solvens umfaßt, oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Il das Verfahren nach der Variante a) das Entfernen des nicht umgesetzten Hydrazins und das Umsetzen der Mischung mit Säure in

Gegenwart eines Solvens umfaßt sowie gegebenenfalls ay) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV

N-H

worin R (C₁-C₄)AIkYl ist,

das Verfahren nach der Variante d), worin das Solvens ROH ist und R wie oben definiert ist, und die Zugabe weiterer Säure umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 a, dadurch gekennzeichnet, daß etwa zwei Moläquivalente Hydrazin verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Solvens Methanol oder Ethanol ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur bei weniger als 4O⁰C unter Kontrolle gehalten wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur auf etwa 25⁰C bis etwa 3O⁰C eingestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 b, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Salzsäure ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1 c, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure wasserfreie Salzsäure ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte Menge an wasserfreier Salzsäure etwa 0,1 Moläquivalente ist, und daß die Reaktionsmischung bis zur Siedetemperatur des Solvens erhitzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Solvens Methanol oder Ethanol ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1 d, dadurch gekennzeichnet, daß etwa zwei Moläquivalente Hydrazin verwendet werden und daß die eingesetzte Säure wasserfreie Salzsäure ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte Menge an wasserfreier Salzsäure etwa 0,1 Moläquivalente beträgt und daß die Reaktionsmischung auf die Siedetemperatur des Solvens erhitzt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Solvens Methanol oder Ethanol ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1 d, dadurch gekennzeichnet, daß etwa zwei Moläquivalente Hydrazin eingesetzt werden und die Säure wasserfreie Salzsäure ist.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die anfängliche Menge an eingesetzter wasserfreier Salzsäure etwa 0,1 Moläquivalente beträgt und die Reaktionsmischung mit der Säure auf die Siedetemperatur des Solvens erhitzt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R CH₃ oder CH₂CH₃ ist.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an zusätzlicher wasserfreier Salzsäure etwa 1,0 Moläquivalente beträgt.