DE3234917C2

DE3234917C2 -

Info

Publication number: DE3234917C2
Application number: DE3234917A
Authority: DE
Inventors: Yoshiro Nagatsu; Hideo Isozaki; Tooru Shiroshita; Jiro Yatsushiro Kumamoto Jp Suzuki
Original assignee: Kohjin Holdings Co Ltd
Current assignee: Kohjin Holdings Co Ltd
Priority date: 1981-09-24
Filing date: 1982-09-21
Publication date: 1992-06-17
Also published as: FR2513254A1; ES515903A0; CH655113A5; DE3234917A1; DK423282A; GB2109370A; DK151259C; NL8203718A; ES8403486A1; GB2109370B; FR2513254B1; DK151259B; US4900826A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-substituierten N⁶-Methyladeninen, sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 9-substituierten N⁶-Methyladeninen in hohen Ausbeuten und mit guter Selektivität durch Alkylierung von Metallsalzen von N⁶-Methyladeninen mit einem gegebenenfalls substituierten Benzylhalogenid.

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von N⁶,9-disubstituierten Adeninen sind für die großtechnische Herstellung kaum anwendbar wegen der Kompliziertheit der Verfahrensstufen oder wegen der Verwendung von teuren Ausgangsmaterialien. Unter diesen hat das in der US-PS 41 89 485 beschriebene Verfahren Aufmerksamkeit erregt, weil es ein einfaches Verfahren darstellt. Die Produktausbeute ist jedoch gering und beträgt höchstens 60%. Da darüber hinaus als Nebenprodukt das unerwünschte 3-Isomere gebildet wird, wurde angenommen, daß die Ausbeute an dem gewünschten 9- Isomeren sehr niedrig ist.

N⁶,9-disubstituierte Adenine stellen Verbindungen dar, die als Pflanzenwachstumsregulatoren, Antivirotika und Anti coccidienmittel verwendbar sind, und in den letzten Jahren war insbesondere ihre Verwendung als Anticoccidienmittel zu beobachten. Wenn sie als Anticoccidienmittel verwendet werden, muß darauf geachtet werden, daß das im allgemeinen bei der Alkylierung von Adeninderivaten in alkalischen Medien als Nebenprodukt gebildete 3-Isomere möglichst nur in Spurenmengen d, h. in Mengen unter 100 ppm, darin enthalten ist.

In der US-PS 47 71 440 ist ein Verfahren zur Reinigung von 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)adeninen beschrieben, die ähnliche Verbindungen wie N⁶,9-disubstituierte Adenine darstellen. In diesem Verfahren wird das unerwünschte 3-Isomere durch Behandeln des das 3-Isomere enthaltenden 9-Isomeren mit konzentrierter Schwefeläure unter Ausnutzung der Eigenschaft des 3-Isomeren, das thermodynamisch instabil ist, entfernt. Dieses Reinigungsverfahren hat jedoch den Nachteil, daß es sehr kompliziert ist und daß die Verwendung großer Mengen konzentrierter Schwefelsäure erforderlich ist.

Es ist bekannt, daß N⁶-Methyladenin, das als Zwischenprodukt in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, hergestellt werden kann durch Umsetzung von 6-Hydroxypurin mit Phosphoroxychlorid und Umsetzung der dabei erhaltenen 5-Chlorpurins mit Methylamin, wie in JP-B-3 319/1968, 6 222/1968 und 27 649/1969 und in "J. Am. Chem. Soc.", Band 79, 2251 (1957), beschrieben. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß sie für die industrielle Herstellung ungeeignet sind, da die Reaktionen in zwei Stufen durchgeführt werden und die Ausgangsmaterialien teuer sind. So wird beispielsweise bei der Herstellung von 6-Chlorpurin aus 6-Hydroxypurin teures Phosphoroxychlorid als Chlorierungsmittel verwendet und außerdem ist auch seine Ausbeute nicht sehr hoch, d. h. sie beträgt nur 50 bis 60%. Auch ist die Nachbehandlung des Reaktionsprodukts und die Abtrennung des Produkts schwierig. Da Anticoccidienmittel im Vergleich zu Pharmazeutika sehr billig sind, müssen auch die für die Herstellung der Anticoccidienmittel verwendeten Zwischenprodukte sehr billig sein.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von 9-substituierten N⁶-Methyladeninen in hohen Ausbeuten und mit hohen Reinheiten durch Umsetzung von N⁶-Methyladenin mit Benzylhalogenid zu schaffen. Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren zur Herstellung von 9-substituierten N⁶-Methyladeninen zu schaffen. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht schließlich darin, ein Verfahren zur Herstellung von reinen 9- substituierten N⁶-Methyladeninen mit einem geringen Gehalt an 3-substituierten N⁶-Mehyladeninen, zu schaffen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines 9-substituierten N⁶-substituierten Methyladenins der allgemeinen Formel

worin Y und Z, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Metallsalz von 6-Methyladenin der allgemeinen Formel

worin M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und n die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten,
mit einem gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Benzylhalogenid der allgemeinen Formel

worin Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und X¹ Chlor oder Brom bedeutet,
in Gegenwart eines Polyethylenglycols oder eines Alkyläthers davon der allgemeinen Formel

R⁹O(CH₂CH₂O)_mR⁹ (VII)

worin R⁹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von nicht weniger als 3 bedeuten, oder
von Diethylenglycol oder einem seiner Alkyläther der allgemeinen Formel

(R¹⁰OCH₂CH₂)₂O (VIII)

worin R¹⁰ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
als Phasenumwandlungskatalysator umsetzt.

Eine ähnliche Reaktion ist in der US-PS 41 00 159 beschrieben. Darin ist ein Verfahren zur Herstellung von 9- Dihalogenbenzyl)adenin durch Umsetzung eines Metallsalzes von Adenin mit einem Dihalogenbenzylhalogenid in einem Lösungsmittel, welches das Metallsalz des Adenins praktisch nicht löst, das Dihalogenbenzylhalogenid jedoch löst, in Gegenwart eines Phasenumwandlungskatalysators beschrieben. Quaternäre Ammoniumsalze und Phosphoniumsalze sind die einzigen in der obengenannten Patentschrift erwähnten Pha senumwandlungskatalysatoren und darin sind keine Katalysatoren vom Polyethylenglycol-Typ oder Diethylenglycol-Typ beschrieben.

Als Metallsalz des N⁶-Methyladenins kann ein Alkalimetallsalz, wie das Lithium-, Natrium- und Kaliumsalz, oder ein Erdalkalimetallsalz, wie das Magnesium-, Calcium- und Bariumsalz, eingesetzt werden.

Das Metallsalz von N⁶-Methyladenin kann hergestellt werden durch Umsetzung der genannten Verbindung mit einer stark basischen Verbindung eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls.

Das einfachste Verfahren besteht darin, N⁶-Methyladenin in einer wäßrigen Lösung, die ein Metallhydroxid in einer Menge äquivalent zu dem N⁶-Methyladenin enthält, aufzulösen und anschließend das Wasser unter vermindertem Druck zu verdampfen. Ein weiteres einfaches Verfahren besteht darin, N-Methyladenin mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Metallhydroxids in einem Reaktionslösungsmittel vor der Umsetzung zu mischen und die dabei erhaltene Mischung so wie sie vorliegt bei der Umsetzung zu verwenden. Im Rahmen eines weiteren Verfahrens ist es auch möglich, ein Metallhydrid, wie z. B. Natriumhydrid, ein Metallalkoholat, wie z. B. Natriummethylat, und ein Metallamid, wie z. B. Natriumamid, zu verwenden.

Das durch die obengenannte allgemeine Formel (III) wiedergegebene, gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte Benzylhalogenid umfaßt Benzylchlorid, Benzylbromid, 2,6- Dichlorbenzylchlorid, 2,6-Dichlorbenzylbromid, 2-Chlor-6- fluorbenzylchlorid und 2-Chlor-6-fluorbenzylbromid.

Was die Mengen des verwendeten Benzylhalogenids angeht, so reicht eine dem N⁶-Methyladenin äquivalente Menge aus und es muß nicht im Überschuß verwendet werden. Wenn die Reaktion behindert ist, ist jedoch auch eine Verwendung im Überschuß akzeptabel.

Es ist zwingend, dem Reaktionssystem einen der obengenannten Phasenumwandlungskatalysatoren zuzusetzen, um die Re aktionsgeschwindigkeit, die Umwandlung und die Selektivität für das 9-Isomere zu erhöhen.

Vom industriellen Standpunkt aus betrachtet sind Polyethylenglycole oder ihre Alkyläther mit einem Molekulargewicht von 500 bis 2000 unter den obengenannten Polyethylenglycolen bevorzugt.

Die Menge des verwendeten Phasenumwandlungskatalysators variiert in Abhängigkeit von der Art des für die Umsetzung verwendeten Benzylhalogenids. Allgemein liegt jedoch die Menge innerhalb des Bereiches von 1 bis 20 Mol-%, vorzugsweise von 5 bis 15 Mol-%, bezogen auf die Menge des N⁶-Methyladenins.

Unabhängig von der Art des Phasenumwandlungskatalysators kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, sofern es das Metallsalz des N⁶-Methyladenins praktisch nicht löst und das Benzylhalogenid leicht löst. Geeignet sind insbesondere z. B. n-Hexan, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Hexamethylphosphoramid und Toluol.

Das Polyethylenglycol oder sein Alkyläther der allgemeinen Formel (VII) und das Diethylenglycol oder sein Alkyäther der allgemeinen Formel (VII) können nicht nur als Pha senumwandlungskatalysator, sondern auch als Lösungsmittel verwendet werden. Es gibt nahezu keine anderen Substanzen, die sowohl als Phasenumwandlungskatalysator als auch als Lösungsmittel dienen können.

Die Verwendung des Polyethylenglycols oder Diethylenglycols oder ihrer Alkyläther als Phasenumwandlungskatalysator und als Lösungsmittel bietet den Vorteil, daß die Re aktionstemperatur frei eingestellt werden kann. Es ist nicht möglich, das N⁶-Methyladenin oder das Diethylenglycol durch Verdampfen nach der Reaktion aus den dabei erhaltenen 9-substituierten N⁶-Methyladeninen abzutrennen. Daher wird die Reaktionsmischung in eine große Menge Wasser eingeführt, um das gewünschte Produkt, das in Wasser unlöslich ist, in Form von Kristallinen auszufällen.

Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Lösungsmittels und des verwendeten Phasenumwandlungskatalysators, sie liegt jedoch in der Regel innerhalb des Bereiches von 20 bis 150°C. Insbesondere ist es bevorzugt, die Reaktion unter Rückfluß durchzuführen.

Es besteht keine spezielle Beschränkung in bezug auf die Reaktionszeit. Vorzugsweise wird die Reaktionszeit so festgelegt, daß das N⁶-Methyladenin so vollständig wie möglich ausgeschöpft wird, weil es im allgemeinen sehr schwierig ist, das Reaktionsprodukt von dem unveränderten Ausgangsmaterial N⁶-Methyladenin zu trennen. Die Reaktionszeit beträgt in der Regel 2 bis 50 Stunden.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N⁶-Methyladenin kann leicht nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von 6-Chlorpurin oder 6-Me thylmercaptopurin mit dem entsprechenden Amin.

Es wurde jedoch gefunden, daß diese Verbindung in hoher Ausbeute auch hergestellt werden kann durch Umsetzung von Adenin mit Methylamin. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Adenin mit Methylamin bei einer Temperatur von 100 bis 200°C umsetzt.

Bei diesem Verfahren wird Adenin, das heutzutage in großer Menge und zu einem geringen Preis verfügbar ist, wegen des zunehmenden Bedarfs auf verschiedenen Gebieten und der in den letzten Jahren weiterentwickelten Herstellungstechnik, als Ausgangsmaterial verwendet und das N⁶-Methyladenin wird in einem 1-Stufen-Verfahren erhalten.

Ein Verfahren zur Herstellung von N⁶-substituierten Adeninen durch Umsetzung von Adenin mit primären Aminen ist in JP-B-7 955/1968 beschrieben. Diese betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Substanzen, welche die Zellteilung von Pflanzen und Tieren und auch ihr Wachstum fördern. Die darin angegebenen Ausführungsbeispiele sind jedoch beschränkt auf die Verwendung von Aralkylaminen, wie z. B. Benzylamin und Furfurylamin, und höheren Alkylaminen, wie z. B. n-Hexylamin, als primärem Amin und sie umfassen nicht die Verwendung von niederen alipathischen Aminen der angegebenen allgemeinen Formel (V). Außer in der obengenannten JP-B-7 955/1968 sind auch in "J. Am. Chem. Soc.", Band 82, 3971 (1960), und in JP-B-6 954/1968 Verfahren zur Herstellung von N⁶-substituierten Adeninen über eine Amin austauschreaktion dieses Typs beschrieben. In keiner dieser Literaturstellen wird jedoch von der Verwendung von niederen Alkylaminen berichtet.

Der wesentliche Punkt in dem Verfahren zur Herstellung von N⁶-Methyladenin ist die Reaktionstemperatur, die innerhalb des Bereiches von 100 bis 200°C, vorzugsweise von 150 bis 180°C, gehalten werden muß. Natürlich läuft die Reaktion bis zu einem gewissen Grade auch unter 100°C oder über 200°C ab, die Ausbeute nimmt dann jedoch stark ab.

Darüber hinaus ist es erwünscht, zur Beschleunigung der Reaktion einen Säurekatalysator zu verwenden. Zu Beispielen für verwendbare Säurekatalysatoren gehören Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, organische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, und Lewis-Säuren, wie wasserfreies Aluminiumchlorid und Zinkchlorid. Es können auch die Salze des aliphatischen Amins mit Mineralsäure als eines der Ausgangsmaterialien verwendet werden. Als Katalysator sind anstelle dieser Säurekatalysatoren auch Metalle und Metallionen verwendbar, die mit dem alipathischen Amin in situ in dem Reaktionssystem ein Komplexsalz bilden können, wie z. B. Raney-Nickel und Raney-Kobalt. Der Katalysator wird in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Adenin verwendet.

Vorzugsweise wird zur Erzielung einer glatten Reaktion ein Lösungsmittel verwendet, da das Methylamin unter Normaltemperatur gasförmig ist. Wasser und niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden allgemein als Lösungsmittel verwendet, es können aber auch andere Lösungsmittel, die in der Lage sind, das genannte Amin zu lösen, ohne spezielle Beschränkung verwendet werden. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels unterliegt keinen Beschränkungen, wenn sie ausreicht, um eine volle Durchführung bei der Reaktion zu gewährleisten.

Die Umsetzung wird in einem verschlossenen Behälter durchgeführt. Das alipathische Amin, dessen Menge 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 5 bis 10 Mol, pro Mol Adenin beträgt, wird von dem verwendeten Lösungsmittel adsorbiert oder direkt in den verschlossenen Behälter eingeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 2 bis 50 Stunden, obgleich sie in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art des verwendeten Lösungsmittels und des verwendeten Katalysators variiert.

Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung aus dem verschlossenen Behälter herausgenommen und das überschüssige aliphatische Amin und das überschüssige Lösungsmittel werden durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt (zurückgewonnen). Dem Rückstand wird Wasser in einer Menge zugesetzt, die etwa dem 10fachen des Volumens des Rückstandes entspricht, wobei man eine Suspension erhält. Die Suspension wird mit einem Alkali auf einen pH-Wert von nicht weniger als 11 eingestellt, um das suspendierte Material zu lösen, und das zurückbleibende unlösliche Material wird abfiltriert. Dann wird das freigesetzte aliphatische Amin durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt (zurückgewonnen). Wenn eine Säure der erhaltenen Lösung zugesetzt wird, um sie zu neutralisieren, fällt N⁶-Methyladenin aus. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man fast vollständig reines N⁶-Methyladenin erhält.

Dementsprechend werden die gewünschten 9-substituierten N⁶-Methyladenine auf wirtschaftliche Weise hergestellt unter Verwendung von Adenin bzw. N⁶-Methyladenin als Ausgangsmaterial.

Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene rohe 9- substituierte N⁶-Methyladenin enthält etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% eines 3-substituierten N⁶-Methyladenins, was jedoch mehr oder weniger von den angewendeten Herstellungsbedingungen abhängt. Ein solches rohes 9-substituiertes N⁶-Methyladenin wird nach einer Arbeitsweise, wie sie bereits in den obengenannten US-PS 41 00 159 und 41 71 440 zur Abtrennung des unerwünschten 3-Isomeren aus einem rohen 9- (Dihalogenbenzyl)adenin angewendet wurde, mit Eisessig gemischt, dessen Menge dem 1,5- bis 2,0fachen des Gewichts des rohen 9-substituierten N⁶-Methyladenins entspricht, und die Mischung wird durch Erhitzen auf eine Temperatur von 90 bis 95°C gelöst. Unlösliche Materialien, wie z. B. Staub, werden, falls solche vorhanden sind, durch Filtrieren entfernt. Dann wird heißes Wasser in einer Menge zugegeben, die dem 5- bis 10fachen des Volumens der Lösung entspricht, wobei Kristalle ausfallen. Nach dem Abkühlen wird der kristalline Niederschlag abfiltriert und zuerst mit einer etwa 20 gew.-%igen Lösung von Essigsäure in Wasser und dann mit Wasser gewaschen. Da die erhaltenen Kristalle in Form eines Salzes mit Essigsäure vorliegen, ist es erforderlich, die Essigsäure auf geeignete Weise zu entfernen. Ein bequemes Verfahrens zur Entfernung der Essigsäure ist Vakuumtrocknung bei einer Temperatur von 100 bis 150°C.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zusammen mit dem an sich bekannten Reinigungsverfahren ist es z. B. möglich, den Gehalt an dem 3-Isomeren in den erhaltenen Kristallen durch eine einzige Reinigung auf unter 1 Gew.-% herabzusetzen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

In den Beispielen wurden die Reinheit des Zwischenproduktes und des Endproduktes und auch der Gehalt an dem 3-Isomeren in dem Endprodukt durch hochempfindliche Flüssig chromatographie (HPLC) unter Verwendung einer Kationenaus tauscherkolonne gemessen.

Herstellungsbeispiel 1

In 350 ml Äthanol wurden 89 g (2,85 Mol) Methylamin absorbiert. In weiteren 350 ml Äthanol wurden 25,5 g (0,7 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff absorbiert. Die dabei erhaltenen beiden Lösungen wurden zusammen mit 67,5 (0,5 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde 24 Stunden lang bei 160°C durchgeführt. Der Innendruck betrug 18 kg/cm². Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und dann wurden 700 ml Wasser und danach 140 g (0,7 Mol) einer 20 gew.-%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und dann wurde das freigesetzte Methylamin durch Destillation unter vermindertem Druck bei 50°C für 1 Stunde entfernt. Das dabei erhaltene Produkt wurde mit Schwefelsäure neutralisiert und der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und 15 Stunden lang bei 70°C getrocknet, wobei man 73 g N⁶-Methyladenin erhielt. Seine Reinheit betrug 96,0 Gew.-% und die Ausbeute betrug 94%.

Ein Teil des rohen N⁶-Methyladenins wurde aus einer großen Mengen Äthanol umkristallisiert zur Herstellung einer Analysenprobe, F. 313 bis 315°C.

Elementaranalyse für C₆H₇N₅:
Ber. (%):
C 48,31, H 4,73, N 46,96
Gef. (%):
C 48,27, H 4,71, N 46,99

UV-Absorptionsspektrum: : 267 nm.

Das Infrarotabsorptionsspektrum stimmt mit dem Spektrum der Probe N⁶-Methyladenin, die aus 6-Chlorpurin und Methylamin nach einem bekannten Verfahren hergestellt wurde, vollständig überein.

Herstellungsbeispiel 2

In 100 ml Äthanol wurden 31,8 g (1,02 Mol) Methylamin absorbiert. In weiteren 100 ml Äthanol wurden 9,1 g (0,25 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff absorbiert. Die dabei erhaltenen Lösungen wurden zusammen mit 13,5 g (0,1 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde unter Rühren 4,5 h lang bei 200°C durchgeführt. Der Innendruck betrug 38 kg/cm². Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und es wurden 140 ml Wasser und dann 50 g (0,25 Mol) einer 20 gew.-%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Das dabei erhaltene Produkt wurde dann auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, wobei man 12,0 g N⁶-Methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 94,7 Gew.-% und die Ausbeute betrug 76%.

Herstellungsbeispiel 3

Es wurden die gleichen Verfahren wie Herstellungsbeispiel 2 angewendet, wobei diesmal jedoch 16,5 g (0,53 Mol) Methylamin und 6 g (0,16 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff verwendet wurden, wobei man 7 g N⁶-Methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 91,0 Gew.-% und die Ausbeute betrug 43%.

Herstellungsbeispiele 4-6

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 3 durchgeführt,. wobei diesmal die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit so geändert wurden, wie sie in der folgenden Tabelle I angegeben sind, wobei man N⁶-Methyladenin erhielt. Die erzielten Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle I zusammen mit den Ergebnissen des Herstellungsbeispiels 3 angegeben.

Tabelle I

Herstellungsbeispiel 7

In 100 ml Wasser wurden 20,8 g (0,67 Mol) Methylamin absorbiert. Zu 14,2 g (0,14 Mol) einer 36 gew.-%igen Chlor wasserstoffsäure wurden 91 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltenen beiden Lösungen wurden zusammen mit 13,5 g (0,1 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde 7 h lang bei 150°C durchgeführt. Der Innendruck betrug 3 kg/cm². Nach Beendigung der Reaktion wurden 28 g (0,14 Mol) einer 20%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und das freigesetzte Methylamin wurde durch Destillation unter vermindertem Druck bei 50°C für 1 h entfernt. Das dabei erhaltene Produkt wurde dann auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 behandelt, wobei man 9,6 g N⁶-Methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 30,0 Gew.-% und die Ausbeute betrug 19%.

Herstellungsbeispiele 8-12

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 4 angewendet, wobei diesmal jedoch die in der folgenden Tabelle II angegebenen verschiedenen Arten von Säurekatalysatoren anstelle von wasserfreiem Chlorwasserstoff verwendet wurden zur Herstellung von N⁶-Methyladenin. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle II zusammen mit den Ergebnissen des Herstellungsbeispiels 4 angegeben.

Tabelle II

Herstellungbeispiele 13 und 14

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt, wobei diesmal jedoch die Reaktionstemperatur wie in der folgenden Tabelle III angegeben geändert wurde zur Herstellung von N⁶-Methyladenin. Die Ergebisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle III zusammen mit den Ergebnissen des Herstellungsbeispiels 8 angegeben.

Tabelle III

Herstellungsbeispiel 15

Eine durch Absorbieren von 18,9 g (0,61 Mol) Methylamin in 100 ml Äthanol hergestellte Lösung, ein durch Entwickeln von 1,35 g Raney-Nickel mit 48 Gew.-% Nickel hergestellter Katalysator, 100 ml Äthanol und 13,5 g (0,1 Mol) Adenin wurden in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde 4,5 h lang bei 150°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und es wurden 600 ml Wasser und dann 15 g einer 20 gew.-%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Das erhaltene Produkt wurde unter Rückfluß erhitzt, um das Reaktionsprodukt zu lösen und das unlösliche Material wurde unter Erhitzen abfiltriert. Nach dem Abkühlen wurde das Filtrat mit Schwefelsäure neutralisiert, wobei Kristalle ausfielen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 15 h lang bei 70°C getrocknet , wobei man 14,2 g N⁶-Methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 15,5 Gew.-% und die Ausbeute betrug 15%.

Vergleichsbeispiel 1

Zu 100 ml Aceton wurden 6,5 g (0,0435 Mol) N⁶-Methyladenin, das eine Reinheit von 99,8 g Gew.-% hatte und durch Umkristallisieren des Herstellungsbeispiels 1 erhaltenen Produkts aus Äthanol hergestellt worden war, sowie 3,5 g (0,0435 Mol) einer 50 gew.-%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung, hergestellt durch Auflösung von 7,8 g (0,0435 Mol) 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid und 1,17 g (0,0226 Mol) 90 gew.-%igen Trioctylmethylammoniumchlorid als Phasenumwandlungskatalysator in 17 ml Aceton, wurde zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Aceton durch Destillation entfernt und der dabei erhaltene pulverförmige Rückstand wurde entnommen und 15 h lang bei 70°C getrocknet, wobei man 12,4 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-N⁶-methyladenin in kristalliner Form erhielt. Die Reinheit betrug 79,4 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 20,6 Gew.-%.

Vergleichsbeispiel 2-4

Es wurden die gleichen Verfahren wird in Vergleichsbeispiel 1 durchgeführt, wobei diesmal jedoch die in der folgenden Tabelle IV angegebenen verschiedenen quaternären Ammoniumsalze als Phasenumwandlungskatalysator verwendet wurden, zur Herstellung von 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N⁶-methyladenin. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle IV zusammen mit den Ergebnissen des Vergleichsbeispiels 1 angegeben.

Tabelle IV

Vergleichsbeispiel 5

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 durchgeführt, wobei diesmal jedoch 8,5 g (0,0435 Mol) 2,6-Dichlorbenzylchlorid anstelle von 2-Chlor-6-fluoro benzylchlorid verwendet wurden, wobei man 16,07 g rohes 9-(2,6-Dichlorbenzyl)-N⁶-methyladenin in Form von Kristallen erhielt. Die Reinheit betrug 61,7 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 32,2 Gew.-%.

Vergleichsbeispiel 6

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 durchgeführt, wobei diesmal jedoch 5,5 g (0,0435 Mol) Benzylchlorid anstelle von 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid verwendet wurden, wobei man 11,86 g rohes 9-Benzyl-N⁶- methyladenin in Form von Kristallen erhielt. Die Reinheit betrug 41,7 Gew.-%.

Beispiel 1

Zu 100 ml Aceton wurden 6,5 g (0,0435 Mol) N⁶-Methyladenin und 3,5 g (0,0435 Mol) einer 50 gew.-%igen Lösung von Na triumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Suspension wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 7,8 g (0,0435 Mol) 2-Chlor- 6-fluorobenzylchlorid und 2,61 g (0,00435 Mol) Polyäthylengykol (durchschnittliches Molekulargewicht 600) in 20 ml Aceton, zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des dabei erhaltenen Acetons wurde der pulverförmige Rückstand entnommen und 20 h lang bei 70°C getrocknet, wobei man 15,79 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N⁶-methyladenin in Form von Kristallen erhielt. Die Reinheit betrug 67,5 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 6,7 Gew.-%.

Beispiele 2-7

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, wobei diesmal jedoch Polyäthylenglylole mit verschiedenen Molekulargewichten, ihre Dialkyläther und Diäthylen glykoldialkyläther, wie in der folgenden Tabelle V angegeben, als Phasenumwandlungskatalysator verwendet wurden, wobei man 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N⁶-methyladenin erhielt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle V zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 1 angegeben.

Tabelle V

Beispiel 8

Zu 40 ml Wasser wurden 40 g N⁶-Methyladenin (Reinheit 92,6 Gew.-%) und dann 20,8 g einer 48 gew.-%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die Kristalle von N⁶-Methyladenin wurden durch Erhitzen gelöst. Nach dem Eindampfen des Wassers unter vermindertem Druck wurde der Rückstand 16 h lang einer Vakuumtrocknung bei 75°C unterworfen, wobei man N⁶-Methyladenin-natriumsalz erhielt. Der Feuchtigkeitsgehalt des dabei erhaltenen N⁶- Methyladenin-natriumsalzes betrug 6,14 Gew.-% (nach dem Verfahren von Karl Fisher).

In 120 ml Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 600) wurden 7,4 g des obengenannten N⁶-Methyladenin- natriumsalzes suspendiert. Zu der Suspension wurden 7,8 g 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser gegossen und die dabei erhaltene Mischung wurde vollständig durchgerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und 15 h bei 70°C getrocknet, wobei man 12,4 g rohes 9-(2-Chlor-fluorobenzyl)-N⁶-methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 86,9 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 11,4 Gew.-%.

Beispiel 9

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 angewendet, wobei diesmal jedoch Diäthylenglykoldimethyläther als Lösungsmittel und Phasenumwandlungskatalysator anstelle von Polyäthylenglykol (durchschnittliches Mole kulargewicht 600) verwendet wurde, wobei man 12,1 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N⁶-methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 51,5 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 8,7 Gew.-%.

Beispiel 10

In 100 ml Aceton wurden 7,4 g N⁶-Methyladenin-natriumsalz, wie es in Beispiel 8 hergestellt worden war, suspendiert. Die Suspension wurde mit einer Mischung aus 7,8 g 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid, 2,61 g Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 1000) und 20 ml Aceton gemischt und 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Aceton eingedampft worden war, wurde der Rückstand entnommen und 15 h lang bei 70°C getrocknet, wobei man 15,5 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N⁶- methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 75,1 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 6,0 Gew.-%.

Beispiel 11

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 angewendet, wobei diesmal jedoch eine 50 gew.-%ige Lösung von Kaliumhydroxid anstelle der 50%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid verwendet wurde, wobei man 18,2 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N⁶-methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 55,9 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 8,3 Gew.-%.

Beispiel 12

Zu 100 ml Wasser wurden 6,5 g N⁶-Methyladenin (Reinheit 99,8 Gew.-%) und 7,46 g Bariumhydroxidoctahydrat zugegeben. Die Mischung wurde erhitzt, um die Feststoffe aufzulösen, und die dabei erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde 16 h bei 80°C getrocknet, wobei man 14,97 g N⁶-Methyladeninbariumsalz erhielt.

In 120 ml Aceton wurden 14,97 g des obengenannten N⁶- Methyladenin-bariumsalzes, 7,8 g 2-Chlor-6-fluorobenzyl- chlorid und 2,61 g Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 1000) gegeben. Die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Acetons wurde der Rückstand 15 h lang bei 70°C getrocknet, wobei man 22,6 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)- N⁶-Methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 50,2 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 4,6 Gew.-%.

Beispiel 13 (1) Alkylierung

Zu 744 ml Aceton wurden 50 g N⁶-Methyladenin (Reinheit 92,6 Gew.-%) und 24,9 g einer 50 gew.-%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Mischung wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 55,9 g 2-Chlor- 6-fluorobenzylchlorid und 18,6 g Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 1000) in 124 ml Aceton, zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Aceton durch Destillation entfernt und zu dem Rückstand wurden 750 ml 0,1n-Natriumhydroxid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde etwa 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser wiederholt gewaschen, bis das Filter neutral war. Die erhaltenen Kristalle wurden in einem Heißlufttrockner 20 h lang bei 70°C getrocknet, wobei man 89,0 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N⁶-methyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug 98% und die Reinheit betrug 81,0 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 19,0 Gew.-%.

(2) Reinigung

89,0 g des Rohprodukts wurden zu 160 ml Eisessig zugegeben und auf 90 bis 95°C erhitzt, um die Kristalle zu lösen. Dann wurde eine geringe Menge an Verunreinigungen unter Erhitzen abfiltriert und zu dem Filtrat wurden 720 ml heißes Wasser (von etwa 90°C) zugegeben, um Kristalle auszufällen. Nach 5 min langem Rühren bei 90 bis 95°C wurde die Mischung gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt. Die Kristalle wurden mit 90 ml einer 20 gew.-%igen Lösung von Essigsäure in Wasser und dann mit 140 ml-Portionen Wasser dreimal gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden 10 h lang bei 130°C/2 mm Hg getrocknet, wobei man 70,2 g reines 9-(2-Chlor-6- fluorobenzyl)-N⁶-methyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug 77,5% (aus N⁶-Methyladenin) und die Reinheit betrug 99,97 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 0,03 Gew.-%. Die Ausbeute in der Reinigungsstufe, bezogen auf das 9-Isomere, betrug 97,3%.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 9-substituiertem N⁶-Methyladenin der allgemeinen Formel worin Y und Z, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Metallsalz von N⁶-Methyladenin der allgemeinen Formel worin M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
mit einem gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte Benzylhalogenid der allgemeinen Formel worin Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und X¹ Chlor oder Brom bedeutet,
in Gegenwart eines Polyethylenglykols oder eines Alkyläthers davon der allgemeinen FormelR⁹O(CH₂CH₂O)_mR⁹ (VII)worin R⁹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von nicht weniger als 3 bedeuten, oder
von Diethylenglycol oder einem seiner Alkyläther der allgemeinen Formel(R¹⁰OCH₂CH₂)₂O (VIII)worin R¹⁰ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
als Phasenumwandlungskatalysator umsetzt.