DK151259B - Fremgangsmaade til fremstilling af n6,9-disubstituerede adeniner - Google Patents

Description

151259

Den foreliggende opfindelse angår en særlig frem- g gangsmåde til fremstilling af N,9-disubstituerede adeni- ner med den i krav 1's indledning viste almene formel I, 1 2 hvor R , R , Y og Z har de sammesteds angivne betydninger.

5 Formålet med opfindelsen er at tilvejebringe en fremgangs- g måde til fremstilling af N ,9-disubstituerede adeniner i høje udbytter, med god renhed og med god selektivitet ved g alkylering af metalsalte af N -substituerede adeniner med substitueret benzylhalogenid. Dette formål tilfredsstilles 10 ifølge opfindelsen hvis man går frem på den i krav T's kendetegnende del angivne måde.

Kendte fremgangsmåder til fremstilling af N^,9-disubstituerede adeniner er vanskelige at tilpasse industriel produktion på grund af komplikation af fremgangsmådetrinne-15 ne eller anvendelsen af kostbare råmaterialer. Blandt de kendte fremgangsmåder tiltrækker en fremgangsmåde der er beskrevet i US patentskrift nr. 4.189.485 opmærksomheden fordi det er en simpel fremgangsmåde. Udbyttet af produktet er imidlertid lavt og højst 60%. Da der desuden som bipro-20 dukt fremstilles den uønskede 3-isomer må det forventes at udbyttet af den ønskede 9-isomer er meget lavt.

g

De N ,9-disubstituerede adeniner er forbindelser der er nyttige som plantevækstregulatorer, antivirotiske midler og anticoccidiale midler og i de sidste år har navnlig an-25 vendeisen som anticoccidiale midler været overvåget. I tilfælde af at de anvendes som anticoccidiale midler er det nødvendigt at kontrollere inkorporeringen af 3-isomer-bi-produktet generelt ved alkylering af adeninderivater i alkaliske medier således at 3-isomeren så vidt mulig kun forelig-30 ger som spormængder, dvs. under 100 ppm.

US patentskrift nr. 4.171.440 angiver en fremgangsmåde til rensning af 9-(2,6-dihalogenbenzyl)-adeniner,som er for- g bindeiser der ligner N ,9-disubstituerede adeniner. Ved denne fremgangsmåde fjernes den uønskede 3-isomer ved at behand-35 le 9-isomeren som indeholder 3-isomeren med koncentreret svovlsyre under udnyttelse af 3-isomerens egenskab baseret på termodynamisk ustabilitet. Denne rensningsproces har de 151259 2 ulemper at proceduren er meget kompliceret og at det er nødvendigt at anvende store mængder koncentreret svovlsyre.

g

Det er kendt at N -substituerede adeniner der anvendes som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 5 fremstilles ved omsætning af 6-hydroxypurin med fosforoxy-klorid og omsætning af den resulterende 6-klorpurin med en tilsvarende amin som beskrevet i de japanske patentpublikationer nr. 3319/1968, 6222/1968 og 27649/1959 samt i J.Am.

Chem. Soc., Vol. 79, 2251 (1957). Disse fremgangsmåder har Ί0 den ulempe at de er uegnede til anvendelse i industrien, idet reaktionerne gennemføres i to trin og råmaterialerne er kostbare. Fx anvendes der ved fremstilling af 6-klorpurin ud fra 6-hydroxypurin kostbart fosforoxyklorid som et kloreringsmiddel og også udbyttet deraf er ikke så højt, 15 dvs. 50-60%. Desuden er efterbehandlingen af reaktionen og udvindingen af produktet vanskelig. Da anticoccidiale midler er meget billige sammenlignet med farmaceutiske midler er det nødvendigt at de anvendte mellemprodukter til fremstilling af anticoccidiale midler er meget billige.

2o Pra DK patentskrift nr. 127 119 kendes der en frem gangsmåde til fremstilling af 9-substituerede adeniner ved omsætning af adenin med en benzylhalogenidforbindelse i nærværelse af en base i et inaktivt opløsningsmiddel. Denne kendte teknik er grundlag for en fremgangsmåde beskrevet 25 i DK patentansøgning nr. 360/78, ifølge hvilken man til fremstilling af 9-substituerede adeniner omsætter adenin med et 2,6-dihalogenbenzylhalogenid i nærværelse af et oni- + 1 — 1 + — umsalt med formlen (RJ^N R Z eller (R )^P RZ som faseoverførings katalysator i et tofasesystem af faststof/væske 30 eller væske/væske.

Den foreliggende opfindelse adskiller sig fra begge g de kendte teknikker ved at bruge et N -substitueret adenin og ikke adenin som udgangsmateriale og derfor også frem-& bringe et N ,9-disubstitueret adenin. Ifølge DK patentskrift 35 nr. 127 119 bruges der som katalysator en base såsom et alkalimetalkarbonat, -hydroxy eller -alkoxyd eller en tertiær amin, mens der som katalysator ifølge DK patentansøg- 151259 3 ning nr. 360/78 bruges en faseoverføringskatalysator som nævnt ovenfor. I modsætning hertil bruges der ifølge opfindelsen visse specielle faseoverføringskatalysatorer, nemlig en polyætylenglykol eller en alkylæter deraf eller en diæty-5 lenglykolalkylæter som nærmere angivet i krav 1. Det nævnes i DK patentskrift nr. T27 119 at man kan bruge diætylengly-kol som reaktionsopløsningsmiddel, men der siges intet deri om at den skulle kunne være faseoverføringskatalysator (eller at en sådan i det hele taget bruges), og som reak-10 tionsopløsningsmiddel er kun ætanol eksemplificeret.

t I DK patentansøgning nr. 5030/81 er der beskrevet fremstilling af bl.a. N^,9-disubstituerede adeniner ved 6 omsætning af N -substitueret adenin med et 2,6-dihalogen-benzylhalogenid i et tofasesystem i nærværelse af konven-15 tionelle faseoverføringskatalysatorer såsom kvaternære ammoniumsalte, fosfoniumsalte og kroneætere.

De faseoverføringskatlaysatorer der anvendes ifølge opfindelsen har ikke generel anvendelighed som faseoverføringskatalysatorer, men har overraskende vist sig at være 20 fremragende faseoverføringskatalysatorer i det her omhandlede rekationssystem.

Dertil kommer at disse særlige glykolderivater muliggør at rekationsbetingelserne såsom reaktionstemperaturen kan vælges inden for vide grænser, at de kan opløse 25 reaktionsproduktet og at de af dem, der har forholdsvis lav molekylvægt, kan genudvindes fra reaktionsblandingen og genanvendes.

Ved anvendelse af de i krav 1's kendetegnende del angivne glykolderivater som faseoverføringskatalysatorer g 30. vinder man det ønskede N ,9-disubstituerede adeninderivat i højt udbytte og med god renhed, specielt med lavt indhold af deri uønskede 3-isomer i sammenligning med hvad der er muligt ved anvendelse af andre faseoverføringskatalysatorer som fx kvaternære ammoniumsalte.* Det fremgår ved sam-35 menligning af omstående tabeller 1 og 2.

Ifølge opfindelsen foretrækkes det at bruge en poly-ætylenglykol eller en alkylæter deraf med formel Vil som 151259 4 som faseoverføringskatalysator og reaktionsopløsningsmiddel.

Det specielle ved den foreliggende fremgangsmåde er altså: g 5 1) Et N -substitueret adenin omsættes i form af et metal salt II med en benzylhalogenidforbindelse III.

2) Reaktionen, der fortrinsvis gennemføres i et opløsningsmiddel som i det væsentlige ikke opløser metalsaltet af g N -substitueret adenin og som let opløser benzylhalogenid- 10 forbindelsen, sker i nærværelse af et nærmerede defineret glykolderivat som faseoverføringskatalysator.

Herved er det muligt at undetrykke dannelsen af 1 2 3-isomeren med den nedenfor viste formel IV, hvor R , R , X og Y har de foran angivne betydninger og selektivt at 15 forøge dannelsen af 9-isomeren, dvs. den ønskede forbindelse med formel I.

20

CO

25 3-isomer

Faseoverføringskatalysatorer som generelt hidtil har været anvendt er kvaternære ammoniumsalte, fosfoniumsalte og kroneætere, som alle er kostbare og som vanskeligt kan genudvindes til genanvendelse. Specielt er kvaternære ammo-30 niumsalte ustabile og kan aldrig genudvindes.

Metalsalte af N6-substituerede adeniner med den g ovennævnte almene formel II indbefatter metalsalte af N - g substituerede adeniner som fx N -metyl-, ætyl-, n-propyl-, n-butyl-, benzyl-, furfuryl-, dimetyl- og diætyl-adeniner.

35 Metalsaltene er alkalimetalsalte såsom litium-, natrium- og kaliumsalte og jordalkalimetalsalte såsom magnium-, kalcium- og bariumsalte.

151259 5 g

Metalsalte af N -substituerede adeniner med formel 6 II kan fremstilles ved at man omsætter et N -substitueret adenin med den almene formel II' 5 f*2 T ) II'

H

10 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en kraftig basisk forbindelse af et alkalimetal eller et jord-alkalimetal.

Der er ikke nogen særlig begrænsning med hensyn til g 15 fremgangsmåden til omdannelse af N -substituerede adeniner med den almene formel II' til metalsaltet deraf, men den lette- g ste metode er at opløse det N -substituerede adenin i en g vandig opløsning som indeholder en med den N -substituerede adenin ækvivalent mængde metalhydroxyd efterfulgt af afdamp-20 ning af vandet under nedsat tryk. En anden simpel metode g er at blande det N -substituerede adenin med en koncentreret vandig opløsning af et metalhydroxyd i et reaktionsopløsningsmiddel før omsætningen og at anvende den vundne blanding som den er i omsætningen.

22 Man kan også anvende et metalhydrid såsom natriumhy- drid, et metalalkoholat såsom natriummetylat eller et metalamid såsom natriumamid.

Benzylhalogenidforbindelsen med den almene formel III er fx benzylklorid, benzylbromid, 2,6-diklorbenzylklorid, 2Q 2,6-diklorbenzylbromid, 2-klor-6-fluorbenzylklorid og 2- klor-6-fluorbenzylbromid. Benzylhalogenidforbindelsen kan 6 anvendes i en mængde der er ækvivalent med mængden af N -substitueret adenin, og der er ikke noget behov for at anvende forbindelsen i overskud. Med mindre reaktionen hæmmes 35 er det imidlertid acceptabelt at anvende overskud.

151259 6

Den anvendte mængde af faseoverføringskatalysator varierer i afhængighed af den til reaktionen anvendte type af N^-substitueret adenin og benzylhalogenidforbindelse.

I almindelighed ligger mængden imidlertid inden for området g 5 fra 1-20 mol% i forhold til den anvendte N -substituerede adenin, fortrinsvis fra 5-15 mol%.

Der kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel uden hensyntagen til typen af faseoverføringskatalysator, når opløsningsmidlet ikke i væsentlig grad opløser metalsal- g 1 q tet af N -substitueret adenin og let opløser benzylhaloge-nidforbindelsen. Nærmere bestemt indbefatter opløsningsmidlerne n-hexen, acetone, metylætylketon, metylisobutylketon, hexametylfosforamid og toluen. Polyætylenglykol eller alkyl-ætere deraf med den almene formel VII og diætylenglykol-15 alkylætere deraf med den almene formel VIII kan anvendes ikke blot som faseoverføringskatlaysatoren men også som opløsningsmidlet. Der findes næsten ingen andre stoffer der kan tjene som faseoverføringskatalysatoren og også som opløsningsmidlet.

2q Anvendelsen af polyætyleng lykol eller di- eller polyætylen- glykol-alkylætere deraf som faseoverføringskatalysator og opløsningsmiddel har den fordel at reaktionstemperaturen kan indstilles frit. Det er ikke muligt at adskille polyæty-lenglykolen fra de resulterende di-25 substituerede adeniner ved inddampning efter reaktionen.

Derfor anbringes reaktionsblandingen i en stor mængde vand for at udfælde det ønskede produkt som er uopløselig i vand i krystalform.

Reaktionstemperaturen er i reglen 20-150°C. Det er særligt fordelagtigt at gennemføre reaktionen under tilbagesvaling. Der er ikke nogen særlige begrænsninger med hensyn til reaktionstiden. Fortrinsvis fastlægges reaktionsti-den på en sådan måde at det anvendte N -substituerede ade-nin-metalsalt opbruges så fuldstændigt som muligt, eftersom 25 det sædvanligvis er temmelig vanskeligt at adskille reaktionsproduktet fra udgangsmaterialet. Reaktionstiden er sædvanligvis fra 2 til 50 timer.

151259 7 g

Det rå N,9-disubstituerede adenin vundet ved frem- 6 gangsirtåden ifølge opfindelsen indeholder små mængder N , 3- 6 disubstitueret adenin. Til rensning kan det rå N,9-disubstituerede adenin blandes med iseddieksyre i en mængde på g 5 1/5 til 2,0 gange værdien af det rå N ,9-disubstituerede ade- non, og blandingen opløses ved opvarmning til en temperatur på 90-95°C. HVis der er uopløselige materialer såsom støv eller pulvere til stede fjernes disse ved filtrering. Derpå tilsættes der varmt vand i en mængde på 5 til 10 gange opløsningens 10 rumfang for.at udfælde krystaller. Efter afkøling filtreres det krystallinske bundfald og vaskes først med en ca. 20 vægt%s opløsning af eddikesyre i vand og derpå med vand.

Da de vundne krystaller er i form af et salt med eddikesyre er det nødvendigt at fjerne eddikesyren ved en passende me-15 tode. Vakuumtørring ved en temperatur på 100-150°C er en praktisk metode til fjernelse af eddikesyren.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler og sammenligningseksempler .

20 1 eksemplerne måltes renheden af mellemproduktet og slutproduktet og indholdet af 3-isomeren i slutproduktet ved højtydende væskekromatografi (HPLC) under anvendelse af en kationbytterkolonne.

25 Sammenligningseksempel A

6 I· Fremstilling_af_N_-alkyladenin I 350 ml ætanol absorberedes 89 g (2,85 mol) metyl-amin. I andre 350 ml ætanol absorberedes 25,5 g (0,7 mol) 20 vandfrit hydrogenklorid. De resulterende to opløsninger anbragtes i en autoklav sammen med 67,5 g (0,5 mol) adenin og reaktionen gennemførtes ved 160°C i 24 timer. Det indre tryk var 18 kg/cm . Efter at reaktionen var tilendebragt fjernedes ætanolen ved destillation og der tilsattes 700 __ ml vand og derpå 140 g (0,7 mol) af en 20 vægt%s vandig op-Jo løsning af natriumhydroxyd og derpå fjernedes det dannede metylamin ved destillation under nedsat tryk ved 50°C i 1 151259 8 time. Det tilbageværende materiale neutraliseredes med svovlsyre og det krystallinske bundfald filtreredes og tørredes ved 70°C i 15 timer hvorved der vandtes 73 g N -metyladenin. Renheden var 96r0 vægt% og udbyttet var 94%.

5 En del af den rå N6-metyladenin omkrystalliseredes fra en stor mængde ætanol for at give en analyseprøve. Smeltepunkt 313-315°C.

Beregnet for CgH^N^: C 48,31 H 4,73 N 46,96 Fundet: C 48,27 H 4,71 N 46,99%.

10 Ultraviolet absorptionsspektrum: HC1. 267 nm.

Det infrarøde absorptionsspektrum var fuldstændigt g sammenfaldende med spektret for en prøve af N -metyladenin fremstillet ud fra 6-klorpurin og metylamin ved en kendt fremgangsmåde.

15 g II. 0mdannelse_til_9-substitueret_N_-alkyladenin g

Til 100 ml acetone sattes der 6,5 g (0,0435 mol) N -metyladenin som havde en renhed på 99,8 vægt% og som var fremstillet ved omkrystallisation af produktet, vundet 20 som ovenfor, ud fra ætanol samt 3,5 g (0,0435 mol) af en 50 vægt%s vandig opløsning af natriumhydroxyd. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 1/2 time. En opløsning fremstillet ved at opløse 7,8 g (0,0435 mol) 2-klor-6-fluor-benzylklorid og 1,17 g (0,0026 mol) af en 90 vægt%s triok-25 tylmetylammoniumklorid som en faseoverføringskatalysator i 17 ml acetone tilsattes og den resulterende blanding opvarmedes under tilbagesvaling i 6 timer. Efter at reaktionen var tilendebragt fjernedes acetonen ved destillation og den resulterende pulverformige remanens blev optaget og 30 tørret ved 70°C i 15 timer hvorved der vandtes 12,4 g af en rå 9-(2-klor-6-fluorbenzyl)-N -metyladenin i krystalform. Renheden var 79,4 vægt% og indholdet af 3-isomeren var 20,6 vægt%.

35 151259 9

Sammenligningseksempler B-D

Samme fremgangsmåde som i sammenligningseksempel All blev gentaget, med den forskel at der anvendtes de forskel-^ lige i tabel 1 viste kvaternære ammoniumsalte som er faseoverføringskatalysator hvorved der vandtes 9-(2-klor-6- g fluorbenzyl)-N -metyladenin. Resultaterne er også vist i tabel 1 sammen med resultaterne ifølge eksempel 1.

* Λ Tabel 1 10 -

Eks. Kvaternært _Produkt_ nr* ammoniumsalt Råudbytte Renhed Indhold af (g) (vægt%) 3-isomer (vægt%) 15 A (n-CgH17)3N+CH3Cl” 12,4 79,4 20,6 B (n-C4H9)4N+Br~ 11,6 46,5 30,9 C (C2H5)3N+CH2C6H5Cr 12,5 27,9 31,4 D CH3_^^\+C12H25Cl“ 13,3 34,8 35,1 -—--- "Φ

Sammenligningseksempel E

25 De samme fremgangsmåder som beskrevet i eksempel All blev gentaget med den undtagelse at der anvendtes 8,5 g (0,0435 mol) 2,6-diklorbenzylklorid i stedet for 2-klor-6-fluorbenzylklorid hvorved der vandtes 16,07 g af en rå 9- g (2,6-diklorbenzyl)-N -metyladenin i krystalform. Renheden 1 35 var 61,7 vægt% og indholdet af 3-isomeren var 32,2 vægt%.

Eksempel 1 151259 10 g

Til 100 ml acetone sattes der 6,5 g (0,0435 mol) N -metyladenin og 3,5 g (0,0435 mol) af en 50%s vandig natri-umhydroxydopløsning. Blandingen opvarmedes under tilbage-5 svaling i 1 1/2 time. Til suspensionen sattes der en opløsning fremstillet ved at opløse 7,8 g (0,0435 mol) 2-klor- 6-fluorbenzylklorid og 2,61 g (0,00435 mol) polyætylengly-kol (gennemsnitlig molekylvægt: 600) i 20 ml acetone. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 6 timer. Efter af-10 dampning af den resulterende acetone blev den pulverformige remanens optaget og tørret ved 70°C i 20 timer hvorved der vandtes 15,79 g rå 9-(2-klor-6-fluorbenzyl)-N -metyladenin i krystalform. Renheden var 67,5 vægts og indholdet af 3-, isomeren var.6,7 vægt%.

15

Eksempler 2-7

De samme fremgangsmåder som beskrevet i eksempel 1 bortset fra at polyætylenglykoler med andre molekylvægte, dialkylætere deraf og diætylenglykoldialkylæter som angivet

Λ» U

1 tabel 6 anvendtes som faseoverføringskatalysator til dan- g nelse af 9-(2-klor-6-fluorbenzyl)-N -metyladenin. Resultaterne er også vist i tabel 2 sammen med resultatet ifølge eksempel 1.

25

Tabel 2

Eks. Faseoverføringskatalysator _Produkt_ nr. Råud- Renhed Indhold af bytte 3-isomer (g) (vægt%) (vægt%) 30 1 polyætylenglykol-600 15,79 67,5 6,7 2 polyætylenglykol-400 14,88 60,2 8,5 3 polyætylenglykol-1000 15,93 66,8 6,8 4 polyætylenglykol-600-di- ætylæter 15,25 60,3 9,2 5 polyætylenglykol-600-di- 35 propylæter 15,04 61,3 9,5 6 polyætylenglykol-400-di- butylæter 12,86 62,8 8,2 7 diætylenglykoldiætylæter_13,25 52,6_8,4_ 151259 11

Eksempel 8

Til 40 ml vand sattes der 40 g (renhed: 92,6 vægt%) 6 N -metyladenin og derpå 20,8 g af en 48 vægt%s vandig na- 6

triumhydroxydopløsning. Krystallerne af N -metyladenin op-5 løstes ved opvarmning. Efter afdampning af vandet under nedsat tryk underkastedes remanensen vakuumtørring ved 75°C

6 i 16 timer hvorved der vandtes N -metyladenin-natriumsalt.

g

Fugtighedsindholdet-af det vundne N -metyladenin-natriumsalt var 6,14 vægt% (bestemt ved Karl Fisher's metode).

10 I 120 ml polyætylenglykol (gennemsnitlig molekylvægt: g 600) suspenderedes 7,4 g af det ovennævnte N -metyladenin-natriumsalt. Til suspensionen sattes der 7,8 g 2-klor-6-fluor-benzylklorid. Blandingen opvarmedes til 60°C i 6 timer. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i 1000 ml vand 15 og den resulterende blanding omrørtes fuldstændigt. Det resulterende bundfald filtreredes og tørredes ved 70°C i 15 timer hvorved der vandtes 12,4 g rå 9-(2-klor-6-fluorbenzyl)- g N -metyladenin. Renheden var 86,9 vægt% og indholdet af 3-isomeren var 11,4 vægt%.

20

Eksempel 9

Den samme fremgangsmåde som angivet i eksempel 8 blev gentaget med den forskel at der anvendtes diætylenglykol-dimetylæter som opløsningsmidlet og faseoverføringskatalysator i stedet for polyætylenglykol (gennemsnitlig molekylvægt: 600) hvorved der vandtes 12,1 g af en rå 9-(2-klor- g 6-fluorbenzyl)-N -metyladenin. Renheden var 51,1 vægt% og indholdet af 3-isomeren var 8,7 vægt%.

30

Eksempel 10 g

Til 100 ml acetone suspenderedes 7,4 g N -metyladenin-natriumsalt fremstillet ifølge eksempel 8. Suspensionen blandedes med en blanding af 7,8 g 2-klor-6-fluorbenzylklo-35 rid, 2,61 g polyætylenglykol (gennemsnitlig molekylvægt: 1000) og 20 ml acetone og opvarmedes under tilbagesvaling i 6 timer. Efter at acetonen var afdampet opsamledes remanen- 151259 12 sen og tørredes ved 70°C i 15 timer hvorved der vandtes /r 15,5 g rå 9-(2-klor-6-fluorbenzyl)-N -metyladenin. Renheden var 75,1 vægt% og indholdet af 3-isomeren var 6,0 vægt%.

5 Eksempel 11

Den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 blev gentaget bortset fra at der anvendtes en 50 vægt%s vandig kaliumhydroxydopløsning i stedet for den 50 vægt%s vandige opløsning af natriumhydroxyd,hvorved der vandtes 18,2 10 o 6 g ra 9-(2-klor-6-fluorbenzyl)-N -metyladenin. Renheden var 55,9 vægt% og indholdet af 3-isomeren var 8,3 vægt%.

Eksempel 12 15 Til 100 ml vand sattes der 6,5 g -metyladenin (ren hed: 99,8 vægt%) og 7,46 g bariumhydroxyd-8-hydrat. Blandingen opvarmedes til at opløse de faste stoffer og den resulterende opløsning koncentreredes til tørhed. Den vundne remanens tørredes ved 80°C i 16 timer hvorved der vandtes 14,97 20 g N-metyladenin-bariumsalt.

Til 120 ml acetone sattes der 14,97 g af det ovenfor g vundne N -metyladenin-bariumsalt, 7,8 g 2-klor-6-fluorbenzyl-klorid og 2,61 g polyætylenglykol (gennemsnitlig molekylvægt: 1000). Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 6 timer.

25 Efter afdampning af acetonen tørredes remanensen ved 70°C i 15 timer hvorved der vandtes 22,6 g rå 9-(2-klor-6-fluor- g benzyl)-N -metyladenin. Renheden var 50,2 vægt% og indholdet af 3-isomeren var 4,6 vægt%. 1 35

Claims (2)

151259 g

1. Fremgangsmåde til fremstilling af N°, 9-disubstitue-... rede adeniner med den almene formel 5 hk tty i “ hvor R er hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, 2 en benzylgruppe eller en furfurylgruppe, R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en benzylgruppe eller en furfurylgruppe, Y og Z er ens eller forskellige og hver er hydrogen, 15 klor, brom eller fluor, kendetegnet ved at man g omsætter et metalsalt af et N -substitueret adenin med den almene formel <*;

20. R N 11 HQ 1/n 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, M er et 25 alkalimetal eller et jordalkalimetal og n er et helt tal 1 eller 2, med en benzylhalogenidforbindelse med den almene formel 1X1 hvor Z og Y har de ovenfor angivne betydninger og X er klor eller brom, i nærværelse af en faseoverføringskatalysator i form af 35 polyætylenglykol eller en alkylæter deraf med den almene formel 151259 R90(CHoCHo0) r9 VII 2 2m 9 hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer og m er et helt tal på ikke mindre end 3, eller en 5 diætylenglykolalkylæter med den almene formel (r10och2ch2)2o VIII hvor R10 er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at reaktionen gennemføres i nærværelse af polyætylen-glykol eller en alkylæter deraf med den almene formel VII, der tjener som faseoverføringskatalysator og reaktionsopløsningsmiddel. t