CH655113A5

CH655113A5 - Verfahren zur herstellung von n6,9-disubstituierten adeninen.

Info

Publication number: CH655113A5
Application number: CH5636/82A
Authority: CH
Inventors: Yoshiro Nagatsu; Hideo Isozaki; Tooru Shiroshita; Jiro Suzuki
Original assignee: Kohjin Co
Priority date: 1981-09-24
Filing date: 1982-09-23
Publication date: 1986-03-27
Also published as: US4900826A; DE3234917A1; GB2109370B; ES515903A0; FR2513254B1; FR2513254A1; DE3234917C2; GB2109370A; DK423282A; DK151259C; NL8203718A; DK151259B; ES8403486A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N\9-disubstituierten Adenin, welches diese Verbindungen in hohen Ausbeuten und mit guter Selektivität durch Alkylie-rung von Metallsalzen von N'-substituierten Adeninen mit einen substituierten Benzylhalogenid liefert.

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von N6,9-disub-stituierten Adeninen sind für die grosstechnische Herstellung kaum anwendbar wegen der Kompliziertheit der Verfahrensstufen oder wegen der Verwendung von teuren Ausgangsmaterialien. Unter diesen hat das in der US-PS 4 189 485 beschriebene Verfahren Aufmerksamkeit erregt, weil es ein einfaches Verfahren darstellt. Die Produktausbeute ist jedoch gering und beträgt höchstens 60%. Da darüber hinaus als Nebenprodukt das unerwünschte 3-Isomere gebildet wird, wurde angenommen, dass die Ausbeute an dem gewünschten 9-Isomeren sehr niedrig ist.

Die N6,9-disubstituierten Adenine stellen Verbindungen dar, die als Pflanzenwachstumsregulatoren, Antivirotika und Anticoccidienmittel verwendbar sind, und in den letzten Jahren war insbesondere ihre Verwendung als Anticoccidienmittel zu beobachten. Wenn sie als Anticoccidienmittel verwendet werden, muss darauf geachtet werden, dass das im allgemeinen bei der Alkylierung von Adeninderivaten in alkalischen Medien als Nebenprodukt gebildete 3-Isomere möglichst nur in Spurenmengen, d.h. in Mengen unter 100 ppm, darin enthalten ist.

In der US-PS 4 171 440 ist ein Verfahren zur Reinigung von 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)adeninen beschrieben, die ähnliche Verbindungen wie N6,9-disubstituierte Adenine darstellen. In diesem Verfahren wird das unerwünschte 3-Isomere durch Behandeln des das 3-Isomere enthaltenden 9-Isomeren mit konzentrierter Schwefelsäure unter Ausnutzung der Eigenschaft des 3-Isomeren, das thermodynamisch instabil ist, entfernt. Dieses Reinigungsverfahren hat jedoch den Nachteil, dass es sehr kompliziert ist und dass die Verwendung grosser Mengen konzentrierter Schwefelsäure erforderlich ist.

Es ist bekannt, dass N6-substituierte Adenine, die als Zwischenprodukt in dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden, hergestellt werden können durch Umsetzung von 6-Hydroxypurin mit Phosphoroxychlorid und Umsetzung des dabei erhaltenen 6-Chlorpurins mit einem entsprechenden Amin, wie in den geprüften japanischen Patentanmeldungen (Tokkyo Kokoku) Nr. 3319/1968, 6222/1968 und 27 649/1969 und im «J. Am. Chem. Soc.», Band 79, 2251 (1957), beschrieben. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, dass sie für die industrielle Herstellung ungeeignet sind, da die Reaktionen in zwei Stufen durchgeführt werden und die Ausgangsmaterialien teuer sind. So wird beispielsweise bei der Herstellung von 6-Chlorpurin aus 6-Hydroxypurin teures Phosphoroxychlorid als Chlorierungsmittel verwendet und ausserdem ist auch seine Ausbeute nicht sehr hoch, d.h. sie beträgt nur 50 bis 60%. Auch ist die Nachbehandlung des Reaktionsprodukts und die Abtrennung des Produkts schwierig. Da Anticoccidienmittel im Vergleich zu Pharmazeutika sehr billig sind, müssen auch die für die Herstellung der Anticoccidienmittel verwendeten Zwischenprodukte sehr billig sein.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von N6,9-disubstituierten Adeninen in hohen Ausbeuten und mit hohen Reinheiten zu schaffen. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von N\9-disubstituierten Adeninen in hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten durch Umsetzung von N"-substituierten Adeninen mit Benzylhalogenid-Verbindun-gen zu schaffen. Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren zur Herstellung von N",9-disubstituierten Adeninen aus Adenin über N6-substituierte Adenine zu schaffen. Ein weite5

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res Ziel der Erfindung besteht schliesslich darin, ein Verfahren zur Herstellung von reinen N6,9-disubstituierten Adeninen mit einem geringen Gehalt an Verunreinigungen, N6,3-disubstituierten Adeninen, zu schaffen.

Es wurde nun gefunden, dass N6,9-disubstituierte Adenine der nachfolgenden Formel (I) in hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten hergestellt werden können durch Umsetzung gewisser Metallsalze von N6-substituierten Adeninen mit Benzylhalogenid-Verbindungen in Gegenwart eines Pha-sentransferkatalysators.

Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Her-

worin bedeuten: R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Furfurylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Furfurylgruppe, Y und Z, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Metallsalz eines N-substitu-ierten Adenins der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, M ein Alkalimetall oder ein Erdkalimetall und n die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten, mit einem Benzylhalogenid der allgemeinen Formel worin Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und X' Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines Pha-sentransferkatalysator, wie weiter unten definiert, umsetzt. Es wurde auch gefunden, dass ein N6-substituiertes Ade-

worin R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das als Zwischenprodukt für die Herstellung der N",9-disubstituierten Adenine der a!l-5 gemeinen Formel (I) verwendet wird, in hoher Reinheit auf wirtschaftliche Weise hergestellt werden kann durch Umsetzung von Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel

R3

10 ,>NH (V)

R

worin R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise in Gegenwart eines 15 Katalysators, wie z.B. eines Halogenwasserstoffes, einer Mineralsäure, einer organischen Sulfonsäure, einer Lewis-Säure oder eines Metalls oder eines Metallsalzes, das mit dem aliphatischen Amin ein Komplexion bilden kann. Dementsprechend werden die gewünschten N\9-disubstituierten 20 Adenine auf wirtschaftliche Weise in hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten hergestellt unter Verwendung von Adenin als Ausgangsmaterial.

Das in dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Reaktionsprodukt stellt ein Gemisch aus einer grösseren 25 Menge an N\9-disubstituierten Adeninen und einer kleineren Menge an N",3-disubstituierten Adeninen dar. Es wurde nun gefunden, dass man, wenn das Reaktionsprodukt in Eisessig bei erhöhten Temperaturen gelöst wird und der Lösung heis-ses Wasser zugesetzt wird, das gewünschte 9-Isomere selektiv 30 ausgefällt wird. Die gewünschten N6,9-disubstituierten Adenine mit hoher Reinheit werden unter Anwendung dieses Reinigungsverfahrens aus dem Reaktionsprodukt erhalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines N6,9-disubstituierten Adenins der allgemeinen Formel (I) ist 35 durch die folgenden Merkmale gekennzeichnet:

1. Ein N6-substituiertes Adenin wird in Form seines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes mit dem Benzylhalogenid der Formel (III) umgesetzt:

2. die Umsetzung wird, vorzugsweise in einem Lösungs-« mittel, welches das Metallsalz des N6-substituierten Adenins praktisch nicht löst, das Benzylhalogenid jedoch leicht löst, in Gegenwart eines Phasentransferkatalysator durchgeführt.

Das heisst, es ist möglich, die Bildung des nachstehend angegebenen 3-Isomeren zu unterdrücken und die Selektivität « für das 9-Isomere, d.h. die gewünsche Verbindung (I), zu erhöhen durch Verwendung des Metallsalzes von ^-substituiertem Adenin der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsmaterial. Es ist auch möglich, die Hauptreaktion unter Verhinderung von Nebenreaktionen zu beschleunigen, um die 5o Umwandlung zu erhöhen und dadurch die Selektivität für das 9-Isomere stark zu verbessern durch die gleichzeitige Anwesenheit des Phasentransferkatalysators in dem Reaktionssystem.

„1

3-Isomeres

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Die bisher allgemein als Phasentransferkatalysatoren verwendeten Verbindungen sind ein quaternäres Ammoniumsalz, Phosphoniumsalz und ein Kronenäther, die alle teuer sind und kaum für die Wiederverwendung zurückgewonnen werden können. Insbesondere das quaternäre Ammoniumsalz ist instabil und kann niemals zurückgewonnen werden. Auf der Suche nach anderen Phasentransferkatalysatoren, welche diese Katalysatoren ersetzen können, wurde gefunden, dass Polyäthylenglykol, Diäthylenglykol oder ihr Aikyläther für die obige Reaktion besonders wirksam sind.

Eine ähnliche Reaktion ist in der US-PS 4 100 159 beschrieben. Darin ist ein Verfahren zur Herstellung von 9-(Dihalogenbenzyl)adenin durch Umsetzung eines Metallsalzes von Adenin mit einem Dihalogenbenzylhalogenid in einem Lösungsmittel, welches das Metallsalz des Adenins praktisch nicht löst, das Dihalogenbenzylhalogenid jedoch löst, in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators beschrieben. Das quaternäre Ammoniumsalz und das Phosphoniumsalz sind die einzigen in der obengenannten Patentschrift erwähnten Phasentransferkatalysatoren und darin sind keine Katalysatoren vom Polyäthylenglykol-Typ oder Diäthylengly-koI-Typ beschrieben.

Das Metallsalz von N6-substituiertem Adenin, das durch die obengenannte allgemeine Formel (II) wiedergegeben ist, umfasst die Metallsalze von N6-substituierten Adeninen, wie N6-Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Benzyl-, Furfuryl-, Dimethyl-und Diäthyladeninen. Die Metallsalze sind Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, und Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium-, Calcium- und Bariumsalze.

Das Metallsalz von N6-substituiertem Adenin der allgemeinen Formel (II) kann hergestellt werden durch Umsetzung eines N6-substiutierten Adenins der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer stark basischen Verbindung eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls.

Es besteht keine spezielle Beschränkung in Bezug auf das Verfahren zur Umwandlung des N6-substituierten Adenins der allgemeinen Formel (II') in sein Metallsalz, das einfachste Verfahren besteht jedoch darin, das N6-substituierte Adenin in einer wässrigen Lösung, die ein Metallhydroxid in einer Menge äquivalent zu dem N6-substituierten Adenin enthält, aufzulösen und anschliessend das Wasser unter vermindertem Druck zu verdampfen. Ein weiteres einfaches Verfahren besteht darin, das N6-substituierte Adenin mit einer konzentrierten wässrigen Lösung eines Metallhydroxids in einem Lösungsmittel vor der Umsetzung zu mischen und die dabei erhaltene Mischung so wie sie vorliegt bei der Umsetzung zu verwenden. Im Rahmen eines weiteren Verfahrens ist es auch möglich, ein Metallhydrid, wie z.B. Natriumhydrid, ein Metallalkoholat, wie z.B. Natriummethylat, und ein Metall-amid, wie z.B. Natriumamid, zu verwenden.

Das durch die obengenannte allgemeine Formel (III) wiedergegebene Benzylhalogenid umfasst Benzylchlorid, Benzyl-bromid, 2,6-Dichlorbenzylchlorid, 2,6-Dichlorbenzylbromid, 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid und 2-Chlor-6-fluorbenzylbro-mid, es ist jedoch nicht auf diese Verbindungen beschränkt. Was die Menge des verwendeten Benzylhalogenids angeht, so reicht eine dem N6-substituierten Adenin äquivalente Menge aus und es muss kein Überschuss verwendet werden. Wenn die Reaktion behindert ist, ist jedoch auch eine Verbindung im Überschuss akzeptabel.

Dem Reaktionssystem wird ein Phasentransferkatalysator zugesetzt, um die Reaktionsgeschwindigkeit, die Umwandlung und die Selektivität für das 9-Isomere zu erhöhen. Bei den verwendeten Phasentransferkatalysatoren handelt es sich um Polyäthylenglykole oder ihre Aikyläther der allgemeinen Formel

R90(CH2CH20)mR9 (VII)

worin R" Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von nicht weniger als 3 bedeuten, und des Diäthylenglykols oder seiner Aikyläther der allgemeinen Formel

(R10OCH2CH2)2O (VIII)

worin R'° Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Es könnten auch Phosphoniumsalze und Kronenäther, die allgemein als Phasentransferkatalysatoren verwendet werden, eingesetzt werden. Vom industriellen Standpunkt aus betrachtet sind jedoch die obengenannten zwei Arten von Katalysatoren und insbesondere die Polyäthylenglykole, bevorzugt. Bevorzugte Beispiele für den Phasentransferkatalysator sind Polyäthylenglykole oder ihre Aikyläther mit einem Molekulargewicht von 500 bis 2000.

Die Menge des verwendeten Phasentransferkatalysators variiert in Abhängigkeit von der Art des für die Umsetzung verwendeten N6-substituierten Adenins und des verwendeten Benzylhalogenids. Allgemein liegt jedoch die Menge innerhalb des Bereiches von 1 bis 20 Mol-%, vorzugsweise von 5 bis 15 Mol-%, derjenigen des verwendeten N6-substituierten Adenins.

Unabhängig von der Art des Phasentransferkatalysators kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, sofern es das Metallsalz des N6-substituierten Adenins praktisch nicht löst und das Benzylhalogenid leicht löst. Geeignet sind insbesondere z.B. n-Hexen, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Hexamethylphosphoramid und Toluol. Das Polyäthylenglykol oder sein Aikyläther der allgemeinen Formel (VII) und das Diäthylenglykol oder sein Aikyläther der allgemeinen Formel (VIII) kann nicht nur als Phasentransferkatalysator, sondern auch als Lösungsmittel verwendet werden. Es gibt nahezu keine anderen Substanzen, die als Phasentransferkatalysator und auch als Lösungsmittel dienen können.

Die Verwendung des Polyäthylenglykols oder Diäthylenglykols oder ihrer Aikyläther als Phasentransferkatalysator und als Lösungsmittel bietet den Vorteil, dass die Reaktionstemperatur frei eingestellt werden kann. Es ist nicht möglich, das Polyäthylenglykol oder das Diäthylenglykol durch Verdampfen nach der Reaktion aus den dabei erhaltenen disub-stituierten Adeninen abzutrennen. Daher wird die Reaktionsmischung in eine grosse Menge Wasser eingeführt, um das gewünschte Produkt, das in Wasser unlöslich ist, in Form von Kristallen auszufällen.

Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Lösungsmittels und des verwendeten Phasentransferkatalysators, sie liegt jedoch in der Regel innerhalb des Bereiches von 20 bis 150°C. Insbesondere ist es bevorzugt, die Reaktion unter Rückfluss durchzuführen. Es besteht keine spezielle Beschränkung in Bezug auf die Reaktionszeit. Vorzugsweise wird die Reaktionszeit so festgelegt, dass das Ausgangsmaterial, das N6-substituierte Adenin, so

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vollständig wie möglich ausgeschöpft wird, weil es im allgemeinen sehr schwierig ist, das Reaktionsprodukt von dem unveränderten Ausgangsmaterial N6-substituiertes Adenin, zu trennen. Die Reaktionszeit beträgt in der Regel 2 bis 50 Stunden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten N6-substituierten Adenine können leicht nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von 6-Chlorpurin oder 6-Methylmercaptopurin mit dem entsprechenden Amin.

Es wurde jedoch gefunden, dass ein N6-substituiertes Adenin der allgemeinen Formel (IV) in hoher Ausbeute auch hergestellt werden kann durch Umsetzung von Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V). Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) bei einer Temperatur von 100 bis 200 °C umsetzt.

Bei diesem Verfahren wird das Adenin, das heutzutage in grosser Menge und zu einem geringen Preis verfügbar ist, wegen des zunehmenden Bedarfs auf verschiedenen Gebieten und der in den letzten Jahren weiterentwickelten Herstellungstechnik, als Ausgangsmaterial verwendet und die N6-substituierten Adenine der allgemeinen Formel (IV) werden in einem 1-Stufen-Verfahren erhalten, bei dem dieses Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt wird.

Ein Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adeninen durch Umsetzung von Adenin mit primären Aminen ist in der geprüften japanischen Patentpublikation 7 955/1968 beschrieben. Diese betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Substanzen, welche die Zellteilung von Pflanzen und Tieren und auch ihr Wachstum fördern. Die darin angegebenen Ausführungsbeispiele sind beschränkt auf die Verwendung von Aralkylaminen, wie z.B. Benzylamin und Furfurylamin, und höheren Alkylaminen, wie z.B. n-Hexylamin, als primärem Amin und sie umfassen nicht die Verwendung von niederen aliphatischen Aminen der angegebenen allgemeinen Formel (V). Ausser in der obengenannten japanischen Patentpublikation sind auch in «J. Am. Chem. Soc.», Band 82,3971 (1960), und in der geprüften japanischen Patentpublikation 6954/1968 Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Aminen über eine Aminaustauschreaktion dieses Typs beschrieben. In keiner dieser Literaturstellen wird jedoch von der Verwendung von niederen Alkylaminen berichtet.

Der wesentliche Punkt in dem Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Adeninen ist die Reaktionstemperatur, die innerhalb des Bereiches von 100 bis 200 °C, vorzugsweise von 150 bis 180°C, gehalten werden musss. Natürlich läuft die Reaktion bis zu einem gewissen Grade auch unter 100°C oder über 200 °C ab, die Ausbeute nimmt dann jedoch stark ab, so dass das Ziel nicht erreicht wird.

Darüber hinaus ist es erwünscht, zur Beschleunigung der Reaktion einen sauren Katalysator zu verwenden. Zu Beispielen für verwendbare saure Katalysatoren gehören Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, organische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsul-fonsäure, und Lewis-Säuren, wie wasserfreies Aluminiumchlorid und Zinkchlorid. Es können auch die Salze des aliphatischen Amins mit Mineralsäure als eines der Ausgangsmaterialien verwendet werden. Als Katalysator sind anstelle dieser sauren Katalysatoren auch Metalle und Metallionen verwendbar, die mit dem aliphatischen Amin in situ in dem Reaktionssystem ein Komplexsalz bilden können, wie z.B. Raney-Nickel und Raney-Kobalt. Der Katalysator wird in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol Adenin verwendet.

Vorzugsweise wird zur Erzielung einer glatten Reaktion ein Lösungsmittel verwendet, da das aliphatische Amin der allgemeinen Formel (V) unter Normaltemperatur gasförmig ist oder niedrig siedet, wenn es flüssig ist. Wasser und niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden allgemein als Lösungsmittel verwendet, es können aber auch andere Lösungsmittel, die in der Lage sind, das Amin der allgemeinen Formel (V) zu lösen, ohne spezielle Beschränkung verwendet werden. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels unterliegt keinen Beschränkungen, wenn sie ausreicht, um eine volle Durchrührung bei der Reaktion zu gewährleisten.

Die Umsetzung wird mit Vorteil in einem verschlossenen Behälter durchgeführt. Das aliphatische Amin, dessen Menge 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 5 bis 10 Mol, pro Mol Adenin beträgt, wird von dem verwendeten Lösungsmittel absorbiert oder direkt in den verschlossenen Behälter eingeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 2 bis 50 Stunden, obgleich sie in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art des verwendeten Lösungsmittels und des verwendeten Katalysators variiert.

Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung aus dem verschlossenen Behälter herausgenommen und das überschüssige aliphatische Amin und das überschüssige Lösungsmittel werden durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt (zurückgewonnen). Dem Rückstand wird Wasser in einer Menge zugesetzt, die etwa dem lOfachen des Volumens des Rückstandes entspricht, wobei man eine Suspension erhält. Die Suspension wird mit einem Alkali auf einen pH-Wert von nicht weniger als 11 eingestellt, um das suspendierte Material zu lösen, und das zurückbleibende unlösliche Material wird abfiltriert. Dann wird das freigesetzte aliphatische Amin durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt (zurückgewonnen). Wenn eine Säure der erhaltenen Lösung zugesetzt wird, um sie zu neutralisieren, fällt ein N6-substituiertes Adenin aus. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man fast vollständig reines N6-substituiertes Adenin erhält.

Das in dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene rohe N6,9-disubstituierte Adenin enthält etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% eines N'',3-disubstituierten Adenins, was jedoch mehr oder weniger von den angewendeten Herstellungsbedingungen abhängt. Ein solches rohes N",9-disubstituiertes Adenin wird mit Eisessig gemischt, dessen Menge dem 1,5- bis 2,0fachen des Gewichtes des rohen N6,9-disubstituierten Adenins entspricht, und die Mischung wird durch Erhitzen auf eine Temperatur von 90 bis 95 °C gelöst. Unlösliche Materialien, wie z.B. Staub, werden, falls solche vorhanden sind, durch Filtrieren entfernt. Dann wird heisses Wasser in einer Menge zugegeben, die dem 5- bis lOfachen des Volumens der Lösung entspricht, wobei Kristalle ausfallen. Nach dem Abkühlen wird der kristalline Niederschlag abfiltriert und zuerst mit einer etwa 20 gew.-%igen Lösung von Essigsäure in Wasser und dann mit Wasser gewaschen. Da die erhaltenen Kristalle in Form eines Salzes mit Essigsäure vorliegen, ist es erforderlich, die Essigsäure auf geeignete Weise zu entfernen. Ein bequemes Verfahren zur Entfernung der Essigsäure ist die Vakuumtrocknung bei einer Temperatur von 100 bis 150°C.

Das erfindungsgemässe Reinigungsverfahren ist viel leichter durchführbar als die konventionellen Zersetzungsverfahren, in denen Schwefelsäure verwendet wird, und der Grad der Entfernung des 3-Isomeren ist hoch. Es ist möglich, den Gehalt an dem 3-Isomeren in den erhaltenen Kristallen durch eine einzige Reinigung auf unter 1 Gew.-% herabzusetzen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass die Erfindung keineswegs darauf beschränkt ist, sondern dass diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne dass dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

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In den Beispielen wurden die Reinheit des Zwischenproduktes und des Endproduktes und auch der Gehalt an dem 3-Isomeren in dem Endprodukt durch hochempfindliche Flüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung einer Kationenaustauscherkolonne gemessen.

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel 1

Im 350 ml Äthanol wurden 89 g (2,85 Mol) Methylamin absorbiert. In weiteren 350 ml Äthanol wurden 25,5 g (0,7 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff absorbiert. Die dabei erhaltenen beiden Lösungen wurden zusammen mit 67,5 g (0,5 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde 24 Stunden lang bei 160°C durchgeführt. Der Innendruck betrug 18 kg/cm2. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und dann wurden 700 ml Wasser und danach 140 g (0,7 Mol) einer 20 gew.-°/oigen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und dann wurde das freigesetzte Methylamin durch Destillation unter vermindertem Druck bei 50°C für 1 Stunde entfernt. Das dabei erhaltene Produkt wurde mit Schwefelsäure neutralisiert und der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und 15 Stunden lang bei 70 °C getrocknet, wobei man 73 g N6-Methyladenin erhielt. Seine Reinheit betrug 96,0 Gew.-% und die Ausbeute betrug 94%.

Ein Teil des rohen N6-Methyladenins wurde aus einer grossen Menge Äthanol umkristallisiert zur Herstellung einer Analysenprobe, F. 313 bis 315 °C.

Elementaranalyse für CöH-Ns:

Berechnet (%): C 48,31 H 4,73 N 46,96 Gefunden (%): C 48,27 H 4,71 N 46,99

UV-Absorptionsspektrum: Htl: 267 nm.

Das Infrarotabsorptionsspektrum stimmt mit dem Spektrum der Probe N6-Methyladenin, die aus 6-Chlorpurin und Methylamin nach einem bekannten Verfahren hergestellt wurde, vollständig überein.

Beispiel 2

In 100 ml Äthanol wurden 31,8 g (1,02 Mol) Methylamin absorbiert. In weiteren 100 ml Äthanol wurden 9,1 g (0,25 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff absorbiert. Die dabei erhaltenen Lösungen wurden zusammen mit 13,5 g (0,1 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde unter Rühren 4,5 h lang bei 200 °C durchgeführt. Der Innendruck betrug 38 kg/cm2. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und es wurden 140 ml Wasser und dann 50 g (0,25 Mol) einer 20 gew.-%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Das dabei erhaltene Produkt wurde dann auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 12,0 g N6-Methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 94,7 Gew.-% und die Ausbeute betrug 76%.

Beispiel 3

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel angewendet, wobei diesmal jedoch 16,5 g (0,53 Mol) Methylamin und 6 g (0,16 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff verwendet wurden, wobei man 7 g N6-Methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 91,0 Gew.-% und die Ausbeute betrug 43%.

Beispiel 4-6

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 durchgeführt, wobei diesmal die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit so geändert wurden, wie sie in der folgenden Tabelle I angegeben sind, wobei man N6-Methyladenin erhielt. Die erzielten Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle I zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 3 angegeben.

Tabelle I

Reaktionsbedingungen Ergebnis

Beisp. Temp. Zeit Reinheit Ausbeute Nr. CC) (h) (Gew.-0'«) (%)

3

200

4,5

7

91,0

43

4

150

4,5

5,6

76,1

29

5

150

20

11,6

95,8

75

6

130

30

10,6

47,6

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Beispiel 7

In 100 ml Wasser wurden 20,8 g (0,67 Mol) Methylamin absorbiert. Zu 14,2 g (0,14 Mol) einer 36 gew.-%igen Chlorwasserstoffsäure wurden 91 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltenen beiden Lösungen wurden zusammen mit 13,5 g (0,1 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde 7 h lang bei 150°C durchgeführt. Der Innendruck betrug 3 kg/cm2. Nach Beendigung der Reaktion wurden 28 g (0,14 Mol) einer 20%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und das freigesetzte Methylamin wurde durch Destillation unter vermindertem Druck bei 50 "C für 1 h entfernt. Das dabei erhaltene Produkt wurde dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 9,6 g N6-Methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 30,0 Gew.-% und die Ausbeute betrug 19%.

Beispiel 8-12

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 angewendet, wobei diesmal jedoch die in der folgenden Tabelle II angegebenen verschiedenen Arten von Säurekatalysatoren anstelle von wasserfreiem Chlorwasserstoff verwendet wurden zur Herstellung von N6-Methyladenin. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle II zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 4 angegeben.

Tabelle II

Ergebnisse

Beisp. Säure-

Konz, der

Menge

Reinheit

Ausbeute

Nr. katalysator verw. Säure

(g)

(Gew.-%) (%)

(Gew.-%)

4 Chlorwasser

5,6

76,1

29

stoff

8 Schwefelsäure

97

3,0

13,6

3

9 Salpetersäure

60

9,8

38,2

25

10 p-ToluolsuI-

-

9,2

39,9

25

fonsäure

11 wasserfreies

-

11,3

38,4

29

Aluminium

chlorid

12 Zinkchlorid

-

10,5

28,6

20

Beispiele 13 und 14

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei diesmal jedoch die Reaktionstemperatur wie in der folgenden Tabelle III angegeben geändert wurde zur Herstellung von N"-Methyladenin. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle III zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 8 angegeben.

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Tabelle III

Ergebnisse

Beisp.

Reaktions

Menge

Reinheit

Ausbeute

Nr.

temperatur

(g)

(Gew.-11 u)

(°'0)

(°C)

8

150

3,0

13,6

3

13

175

14,5

33,2

32

14

200

3,7 .

82,7

21

Beispiel 15

Eine durch Absorbieren von 18,9 g (0,61 Mol) Methylamin in 100 ml Äthanol hergestellte Lösung, ein durch Entwickeln von 1,35 g Raney-Nickel mit 48 Gew.-% Nickel hergestellter Katalysator, 100 ml Äthanol und 13,5 g (0,1 Mol) Adenin wurden in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde 4,5 h lang bei 150°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und es wurden 600 ml Wasser und dann 15 g einer 20 gew.-%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Das erhaltene Produkt wurde unter Rückfluss erhitzt, um das Reaktionsprodukt zu lösen und das unlösliche Material wurde unter Erhitzen abfiltriert. Nach dem Abkühlen wurde das Filtrat mit Schwefelsäure neutralisiert, wobei Kristalle ausfielen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 15 h lang bei 70 °C getrocknet, wobei man 14,2 g N6-Methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 15,5 Gew.-°/o und die Ausbeute betrug 15%.

Beispiel 16

Zu 350 ml Äthanol wurden 147,8 g (2,5 Mol) n-Propyla-min zugegeben. In weiteren 350 ml Äthanol wurden 25,5 g (0,7 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff absorbiert. Die erhaltenen beiden Lösungen wurden zusammen mit 67,5 g (0,5 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde 24 h lang bei 160°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurden das überschüssige n-Propylamin und das Äthanol durch Destillation entfernt und es wurden 700 ml Wasser und dann 140 g (0,7 Mol) einer 20 gew.-%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zu dem Rückstand zugegeben und das freigesetzte n-Propylamin wurde unter vermindertem Druck bei 50 °C verdampft. Die zurückbleibende Lösung wurde mit 49 gew.-"'oiger Schwefelsäure neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und 15 h lang bei 70 °C getrocknet, wobei man 85,7 g rohes N6-n-Propyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 97,5 Gew.-IJ'o und die Ausbeute betrug 94,3%. Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes stimmte mit dem Spektrum einer Probe von N6-n-Propyladenin, die aus 6-Chlorpurin und n-Propylamin nach einem bekannten Verfahren hergestellt worden waren, überein.

Beispiel 17

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei diesmal jedoch 121,7 g (2,7 Mol) Dimethyl-amin anstelle von Methylamin verwendet wurden zur Herstellung von 75,9 g rohem N6-Dimethyladenin. Die Reinheit betrug 96,8 Gew.-% und die Ausbeute betrug 95,9%. Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes stimmte mit dem Spektrum einer Probe von N6-Dimethyladenin, die aus 6-Chlorpurin und Dimethylamin nach einem bekannten Verfahren hergestellt worden waren, vollständig überein.

Beispiele des erfindungsgemässen Verfahrens Beispiel 18

Zu 100 ml Aceton wurden 6,5 g (0,0435 Mol) N6-Methyl-adenin und 3,5 g (0,0435 Mol) einer 50 gew.-%igen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Zu der Suspension wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 7,8 g (0,0435 Mol) 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid und 2,61 g (0,00435 Mol) Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 600) in 20 ml Aceton, zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des dabei erhaltenen Acetons wurde der pulverförmige Rückstand entnommen und 20 h lang bei 70 "C getrocknet, wobei man 15,79 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N6-methyladenin in Form von Kristallen erhielt. Die Rejnheit betrug 67,5 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 6,7 Gew.-%.

Beispiel 19-24

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 18 wiederholt, wobei diesmal jedoch Polyäthylenglykole mit verschiedenen Molekulargewichten, ihre Dialkyläther und Diäthylenglykoldialkyläther, wie in der folgenden Tabelle VI angegeben, als Phasenumwandlungskatalysator verwendet wurden, wobei man 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N6-methyl-adenin erhielt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle VI zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 18 angegeben.

Tabelle VI Produkt

Beisp. Phasenumwandlungs- Rohaus- Reinheit Gehalt an Nr. katalysator beute (Gew.-'i) dem

(g) 3-Isomeren

(Gew.-0 o)

18

Polyäthylen-glycol-600

15,79

67,5

6,7

19

Polyäthylen-glycol-400

14,88

60,2

8,5

20

Polyäthylen-glycol-1000 15,93

66,8

6,8

21

Polyäthylen-glycol-

15,25

60,3

9,2

600-diäthyl-äther

22

Polyäthylen-glycol-

15,04

61,3

9,5

600-diäthyl-äther

23

Polyäthylen-glycol-

12,86

62,8

8,2

400-diäthyl-äther

24

Diäthylen-glycol-

13,25

52,6

8,4

diäthyl-äther

Beispiel 25

Zu 40 ml Wasser wurden 40 g N6-Methyladenin (Reinheit 92,6 Gew.-'!«) und dann 20,8 g einer 48 gew.-%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die Kristalle von N6-Methyladenin wurden durch Erhitzen gelöst. Nach dem Eindampfen des Wassers unter vermindertem Druck wurde der Rückstand 16 h lang einer Vakuumtrocknung bei 75° C unterworfen, wobei man Nö-Methyladenin-natriumsaIz erhielt. Der Feuchtigkeitsgehalt des dabei erhaltenen N(,-Methyladenin-natriumsalzes betrug 6,14 Gew-% (nach dem Verfahren von Karl Fisher).

In 120 ml Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 600) wurden 7,4 g des obengenannten N6-Methyl-adenin-natriumsalzes suspendiert. Zu der Suspension wurden 7,8 g 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang auf 60 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser gegossen und die dabei erhaltene Mischung wurde vollständig durchgerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und 15 h lang bei 70 °C getrocknet, wobei man 12,4 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N6-methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 86,9 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isome-ren betrug 11,4 Gew.-%.

Beispiel 26

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 25 angewendet, wobei diesmal jedoch Diäthylenglykoldimethyläther

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

655 113

als Lösungsmittel und Phasenumwandlungskatalysator anstelle von Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 600) verwendet wurde, wobei man 12,1 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N(,-methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 51,1 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isome-ren betrug 8,7 Gew.-%.

Beispiel 27

In 100 ml Aceton wurden 7,4 g N6-Methyladenin-natriumsalz, wie es in Beispiel 25 hergestellt worden war, suspendiert. Die Suspension wurde mit einer Mischung aus 7,8 g 2-Chlor-6-fluorobenzyIchlorid, 2,61 g Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 1000) und 20 ml Aceton gemischt und 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Aceton eingedampft worden war, wurde der Rückstand entnommen und 15 h lang bei 70 °C getrocknet, wobei man 15,5 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N6-methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 75,1 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 6,0 Gew.-%.

Beispiel 28

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 18 angewendet, wobei diesmal jedoch eine 50 gew.-%ige Lösung von Kaliumhydroxid anstelle der 50%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid verwendet wurde, wobei man 18,2 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N6-methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 55,9 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 8,3 Gew.-%.

Beispiel 29

Zu 100 ml Wasser wurden 6,5 g N6-Methyladenin (Reinheit 99,8 Gew.-%) und 7,46 g Bariumhydroxidoctahydrat zugegeben. Die Mischung wurde erhitzt, um die Feststoffe aufzulösen, und die dabei erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde 16 h bei 80 °C getrocknet, wobei man 14,97 g N6-Methyladeninba-riumsalz erhielt.

In 120 ml Aceton wurden 14,97 g des obengenannten N6-Methyladenin-bariumsalzes, 7,8 g 2-Chlor-6-fluorobenzyl-chlorid und 2,61 g Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 1000) gegeben. Die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen des Acetons wurde der Rückstand 15 h lang bei 70 °C getrocknet, wobei man 22,6 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N6-me-thyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 50,2 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 4,6 Gew.-%.

Beispiel 30 (1) Alkylierung

Zu 744 ml Aceton wurden 50 g N6-Methyladenin (Reinheit 92,6 Gew.-%) und 24,9 g einer 50 gew.-%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. Zu der Mischung wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 55,9 g 2-Chlor-6-fluorobenzyIchlorid und 18,6 g Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 1000) in 124 ml Aceton, zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Aceton durch Destillation entfernt und zu dem Rückstand wurden 750 ml 0,ln-Natriumhydroxid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde etwa 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser wiederholt gewaschen, bis das Filtrat neutral war. Die erhaltenen Kristalle wurden in einem Heiss-Iufttrockner 20 h lang bei 70°C getrocknet, wobei man 89,0 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N"-methyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug 98,3% und die Reinheit betrug 81,0 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 19,0 Gew.-%.

(2) Reinigung

89,0 g des Rohprodukts wurden zu 160 ml Eisessig zugegeben und auf 90 bis 95 °C erhitzt, um die Kristalle zu lösen. Dann wurde eine geringe Menge an Verunreinigungen unter 5 Erhitzen abfiltriert und zu dem Filtrat wurden 720 ml heisses Wasser (von etwa 90°C) zugegeben, um Kristalle auszufällen. Nach 5 min langem Rühren bei 90 bis 95 °C wurde die Mischung gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt. Die Kristalle wurden mit 90 ml io einer 20 gew.%igen Lösung von Essigsäure in Wasser und dann mit 140-ml-Portionen Wasser dreimal gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden 10 h lang bei 130°C/2 mm Hg getrocknet, wobei man 70,2 g reines 9-(2-Chlor-6-fluoroben-zyl)-N6-methyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug 77,5% (aus 15 N6-Methyladenin) und die Reinheit betrug 99,83 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 0,03 Gew.-%. Die Ausbeute in der Reinigungsstufe, bezogen auf das 9-Isomere, betrug 97,3%.

Beispiel 31 (1) Alkylierung

Unter Verwendung von N6,N6-Dimethyladenin, herge-25 stellt in Beispiel 17, und 2-Chlor-6-fluorobenzylchIorid wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 30 (1) durchgeführt, wobei man rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N6,N6-dimethyladenin erhielt, dessen Reinheit 73,1 Gew.-% und dessen Gehalt an dem 3-Isomeren 26,9 Gew.-% betrug.

30 (2) Reinigung

Zu 21 ml Eisessig wurden 10,9 g des obigen Rohprodukts zugegeben und die Mischung wurde auf 90 bis 95 °C erhitzt, um die Kristalle zu lösen, danach wurden 90 ml heisses Was-35 ser zugegeben, um Kristalle auszufällen. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert, mit 20 ml einer 20 gew.-%igen Lösung von Essigsäure in Wasser und dann mit 20-ml-Portio-nen Wasser dreimal gewaschen und 20 h lang bei 130°C/5 mm Hg im Vakuum getrocknet, wobei man 5,2 g reines 40 9-(2-Chlor-6-fIuorobenzyl)-N6,N6-dimethyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug 48% (aus N6,N6-Dimethyladenin) und die Reinheit betrug 99,5 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isome-ren betrug 0,5 Gew.-%. Die Ausbeute in der Reinigungsstufe, bezogen auf das 9-Isomere, betrug 64,9%.

Beispiel 32

(1) Alkylierung

Unter Verwendung des in Beispiel 16 hergestellten N6-n-5o Propyladenin und 2,6 Dichlorbenzylchlorid wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 30 (1) durchgeführt, wobei man rohes 9-(2,6-Dichlorbenzyl)-N6-n-propyladenin erhielt, dessen Reinheit 72,6 Gew.-% betrug und dessen Gehalt an dem 3-Isomeren 27,4 Gew.-% betrug.

55

(2) Reinigung

Zu 8 ml Eisessig wurden 4,0 g des obigen Rohprodukts zugegeben und die Mischung wurde auf 90 bis 95 °C erhitzt, um die Kristalle zu lösen, dann wurden 32 ml heisses Wasser 60 zugegeben, um Kristalle auszufällen. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert, mit 4 ml einer 20 gew-%igen Lösung von Eisessig in Wasser und dann mit 6-ml-Portionen Wasser dreimal gewaschen und 20 h lang bei 130°C/5 mm Hg im Vakuum getrocknet, wobei man 1,7 g reines 65 9-(2,6-Dichlorbenzyl)-N6-n-propyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug 42% (aus N6-n-Propyladenin) und die Reinheit betrug 94,4 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 5,6 Gew.-%. Die Ausbeute in der Reinigungsstufe, bezogen auf das 9-Isomere, betrug 55,3%.

G

Claims

655 113
2. Verfahren zur Herstellung eines N6,9-disubstituierten Adenins der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man N6-substituiertes Adenin der allgemeinen Formel worin R' und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer stark basischen Verbindung eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls in einem Lösungsmittel umsetzt und, ohne das gebildete Metallsalz aus der Reaktionsmischung zu isolieren, das Metallsalz mit einem Benzylhalogenid der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators aus der Gruppe der Polyäthylenglykole oder ihrer Aikyläther der allgemeinen Formen

R"0(CH2CH20)mRg (VII)

worin R9 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von nicht weniger als 3 bedeuten, und des Diäthylenglykols oder seiner Aikyläther der allgemeinen Formel

(R10OCH2CH2)2O (VIII)

worin R10 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines N6,9-disubstituierten Adenins der allgemeinen Formel

CH

worin bedeuten:

R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Furfurylgruppe,

R2 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Furfurylgruppe,

Y und Z, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallsalz von N6-substituiertem Adenin der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, M ein Alkalimetall oder ein Erdkalimetall und n die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten, mit einem Benzylhalogenid der allgemeinen Formel worin Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines Pha-sentransferkatalysators aus der Gruppe der Polyäthylengly-kole oder ihrer Aikyläther der allgemeinen Formel

R9O(CH2CH2O)mR0 (VII)

worin R9 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von nicht weniger als 3 bedeuten, und des Diäthylenglykols oder seiner Aikyläther der allgemeinen Formel

(R10OCH2CH2)2O (VIII)

worin R10 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt.
3

655 113

worin R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur von 100 bis 200 °C umsetzt, das erhaltene N6-substituierte Adenin der allgemeinen Formel (IV)

-R3 (IV)

N< A

"ÓC>

N N

H

mit einer stark basischen Verbindung eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls in einem Lösungsmittel umsetzt und, ohne das gebildete Metallsalz aus der Reaktionsmischung zu isolieren, das Metallsalz mit einem Benzylhalogenid der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators aus der Gruppe der Polyäthylenglykole oder ihrer Aikyläther der allgemeinen Formel

R9O(CH2CH2O)mR0 (VII)

worin R9 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von nicht weniger als 3 bedeuten, und Diäthylenglykols oder seiner Aikyläther der allgemeinen Formel

(R"'0CH2CH2):0 (VIII)

worin R10 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Benzylhalogenid der Formel III in Gegenwart des Polyäthylenglykols oder seines Alkyläthers der allgemeinen Formel (VII), die als Phasen-transferkatalysator und als Reaktionsmittellösungsmittel dienen, durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Benzylhalogenid der Formel III in Gegenwart von Diäthylenglykol oder seines Alkyläthers der allgemeinen Formel (VIII), die als Phasen-transferkatalysator und als Reaktionslösungsmittel dienen, durchgeführt wird.
5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5. Verfahren zur Herstellung eines N\9-disubstituierten Adenins der allgemeinen Formel

CH

worin bedeuten

R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R4 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Adenin mit dem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, der ausgewählt wird aus der Gruppe Halogenwasserstoff, Mineralsäure, organische Sulfonsäure, Lewis-Säure und Metall oder Metallsalze, das in der Lage ist, mit dem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) in der Reaktion in situ ein Komplexion zu bilden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Adenin mit dem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das in der Lage ist, besagtes Amin zu lösen.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel für die Umsetzung von Adenin mit dem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) Wasser oder ein niederer Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Reaktionsprodukt unter Erhitzen in Eisessig gelöst wird und dass der dabei erhaltenen Lösung heisses Wasser zugesetzt wird, um das N6,9-disubstituierte Adenin der allgemeinen Formel (I) selektiv auszufällen.
10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Reaktionsprodukt unter Erhitzen in Eisessig gelöst wird und dass der dabei erhaltenen Lösung heisses Wasser zugesetzt wird, um das N6,9-disubstituierte Adenin der allgemeinen Formel (I') selektiv auszufällen.