JPS5857381A - Ｎ６，９−ジ置換アデニン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （但し式中Ｒは水素、炭素数が１−４の低級アルキル基
、及び炭素数が５〜７のアラアルキル基を。

（但し式中Ｘは埴素、臭素を、Ｙ、Ｚは水素、繊素、臭
素、フッ素を示す）で示されるハロゲン化ベンジルを反
応させることによって、高収率でかつ選択性良（Ｎ’、
９−ジ直侯アデニ／を製造する方法に関する。

Ｎ、９−ジ置換アデニンは植物成畏調整剤、抗ビールス
剤及び抗コクシジウム剤として有用な仕合物膵である。

特に最近抗コクシジウム剤としての効果が注目さｎて米
でいる。この用途に使用すの混入を極ｇ１量扶体的には
ｌ　００　ｐｐｌＩｌ以下におさえる必要があるとされ
ている。

Ｎ、９−ジ置換アデニンの公知の製造法は工程が非常に
復雑であったり、　ｉｅ用原料が非常に高価テアったり
して工業的に採用し難い□その中で特開昭５４−８ｆ１
２９２号及び特開昭５４−１８２５９５号に記載されて
いる方法が工程の簡便さの点で注目さルる。しかし収率
がいずれも６０％程度で低位であり、また当然−生する
はずの３位置換体につイテノ記載が全くなく８位置換体
の分離工程を含めると恐らくか−なり収率は低下してし
まうことが予想さｎる。かかる背景から発明者はＮ′、
９−ジＵＩｔｐＡアデニンの製造方法について鋭意検討
した結米水発明に到達することが出来た。

本発明の骨子は （１）　　Ｎ’−１を換アデニンの金属塩と・・ロゲン
化ベンジルとを反応させること ω）　実質的にＮ’−４８アデニンの金＠塩を醇かさす
ハロゲン化ベンジルを良く溶かす溶媒中で。

一般的に相間移動触媒と呼ばれる触媒を共存させて反応
させること である。すなわち一般式［１） （式中Ｒ，ｆＬ’、Ｍ、及びｎは前記と同、を義）で示
されるＮ６−置換アデニンの金属塩を出発原料にするこ
とに依って８位置換体の生成を抑え９位ｔｉｌｉ換体の
選択性を増し、相聞移動触媒を反応に共存させることＫ
よって、主反応の反応速１＃を速め副反応を防止し反応
率を向上させかつ９位置換体の選択性をも向上させるこ
とが出来る。

９位置換体　　　　　　　　８位置換体はこれらに代る
相間移動触媒を探票しポリエチレングリコール及びジエ
チレングリコールそれ自体あるいはそｎらのアルキルエ
ーテルがこの反応に有効であることを見い出した。

類似の反応として米国特許４，１００，１５９号に記載
されている反応がある。該特許はアデニンの金属基トν
ハロベンジルハライドを軍く質的にアデニンの金属塩を
溶解せずジハロベンジルハライドは溶解する溶媒を用い
て相間移動触媒の存在下反応させる９−（ジハロベンジ
ル）アデニンの製造法を開示したものである。ここに用
いられている相間移動触媒は四級アンモニウム塩及びホ
スホニウム聰のみでポリエチレングリコール及びジエチ
レングリコール系の触媒は何ら記載されていない。

本発明を更に詳しく説明する。前記一般式（１’）で示
されるＮ６−直換アデニンの金属塩でＮ’−［ｆ遺アデ
ニンとしては具体的にＮ６−メチル、エチル。

）ごＪ バ、金属としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属及びマグネシウム、カルシウム、バリウム
等のアルカリ土類金属が挙げられる・Ｎ　−＠侠アデニ
ンを金属塩にする方法は特に限定する必要はないがＮ６
−ｔＩＩＬ侠アデニンを当量の金属水酸化物の水浴液に
溶解し減圧下水を蒸発させて調製する方法が最も簡便で
ある。史に簡便な方法は反応の前にＮ６−置換アデニン
と金属水酸化物の濃水溶液を反応溶媒中で混合しそのま
ま反応に供する方法である。その他の調製法として水素
化ナトリウム等の金属水素化物、ナトリウムメチラート
等の金椙アルコラード、ナトリウムアミド等の金網アミ
ドを用いることも出来る。前記一般式（ｎ）で示される
ハロゲン化ベンジルとしては、ベンジルクロリド、ペン
ジルプロミ）”、　　２．６−シクロルベンジルクロリ
ド、２，６−シクロルペンジルブロミ）’、２−１０ル
ー６−フルオルベンジルクロリド、及Ｕ２−クロル−６
−フルオルベンジルプロに用いる必要はないが、目的の
反応を阻害しない限抄過剰に用いてもかまわない。

反応速度１反応率、及び９−１百僕体の！因択率を向上
させる目的で２反応に触媒として相間移動触媒を添加す
ることが好ましい。使用さｎる相間移動触媒は一般式［
ＩＶ］ 警 Ｒ８ （式中Ｒ１，Ｒ２＋及びＲ８は炭素数、が１−１８のア
ルキル基、抄。は炭素数１〜１０のアルキル基及びアラ
アルキル基を、Ｘは水酸基及びハロゲン基を示す）で示
ざｎる四級アンモニウム塙、一般式〔Ｖ〕Ｒ，０（ＣＨ
２ＣＨ，０）ｎＲ，（Ｖ〕（式中Ｒ５は水素及び炭素数
が１〜４のアルキル基を、ｎはＯ以外の整数を示す）で
示されるポリエチレングリコール及びそのアルキルエー
テル、及−１ｑ←般式〔ｖ１〕 一１ｊ÷７　　（Ｒａ　ＯＣＨｔ　ＣＨｔ）ｔ　Ｏ［％
’ｌ）（式中Ｒ１１は水素及び炭素数が１一番のアルキ
ル基を示す）で示されるジエチレングリコール及びその
アルキルエーテルが挙げられる。また一般的に相聞移動
触媒として用いらｎるホスホニウム塩及びクラウンエー
テルも勿論便用出来るが工業的見地からすれば８Ｕ　８
　ｍ特にそのうちでもポリエチレングリコール糸が好ま
しい□ 相間移動触媒の使用量は反応に供せられるＮ６−置換ア
デニン及びハロゲン化ベンジルの種類に依って異なるが
概ねＮ４　ｖ換アデニンに対して１〜２０モル係好まし
くは５〜１５モルチである。

相間移動触媒として特に好ましい種は四級アンモニウム
塩では次式のトリオクチルメチルアンモニウムクロリド
、　　　（ｎ−Ｃ８Ｈ，、）、ＮＣＨ，Ｃ＋”またポリ
エチレングリコールではその分子量が５００〜２０００
のものである。

溶媒は聞甲される相間移動触媒の種類と余り関係なく実
質的にＮ６−置換アデニンの金属を溶解せレハロゲン化
ベンジルは溶解する溶媒であれば良く、具体的にはｎ−
ヘキサン、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチル
ケトン、ヘキサメチルホスホリルアミド、トルエン等が
挙げられる。また一般式〔Ｖ〕のポリエチレングリコー
ルａ及び一般式〔Ｖθのジエチレングリコール類は相間
移動触媒としてだけでなく溶媒としても使うことが出来
る。このように相間移動触媒と溶媒の両方の役目を果す
例はほとんど仰られていない。

ポリエチレングリコール類反びジエチレングリコール類
を用いた場合は反応温度の設定が自由であることに特徴
がある。

反応で生成したＮ６，９−ジ置換アデニンは例えばポリ
エチレングリコール（平均分子量６００）を用いた場合
、他のケトン系あるいは無極性の溶媒を使用した場合と
異なりポリエチレングリコールにかなり溶解し反応の進
行を観察することが出来る。

反応後ポリエチレングリコール類及びジエチレングリコ
ール類は蒸発に依って生成したジＩＩ！１侯アｆ＼ ≧ゲニンと分離することが出来ない。そのため大量・止 °の水の中に反応物を注入し水に難溶性の目的物を結晶
として析出させ分離することが出来る。

反応温度は使用する溶媒及び相間移動触媒の種類に依っ
て異なるが室温から１５０°Ｃの間で選択される。特に
溶媒の沸点が５０〜１５０℃の間にあれば還流下で反応
を行うのが好ましい。反応時間は特に限定する必要はな
いが生成物と未反応物Ｎ６−置換アデニンとの分離は一
般にかなり内鑵であるため出来る限り未反応物を残さな
い時間が設定される。通常は２〜５０時間程度である。

原料となるＮ６−置換アデニンは公仰の方法例えば６−
クロルプリンあるい＃ｉ６−メチルメルカプトプリン等
と相当するアミンとの反応で容易に製造することが出来
る。また本発明者等はアデニンを相当するアミンと反応
させることによって高収率でＮ６−置換アデニンを製造
する方法を見い出し特許出願中である。

次に実施例を示し本発明を具体的に説明する。

尚、９位及び８位Ｉｔ換体の組成比の決定はカチオ実施
例　ｌ Ｎ６−メチルアデニン６．５　Ｆ　（０，０４８５モル
）と５０％水酸什ナトリウム８．５９　（０，０４８５
モル）をアセトン１００−に加え１．５時間加熱還流し
た０その後２−クロル−６−フルオルベンジルクロリド
？、８ｆ（０，０４８５モル）及び相間移動触媒として
９０　％　）　ＩＪオクチルメチルアンモニウムクロリ
ド１．１７　？　（０，００２６モル）をアセトン１７
１１１！に溶解した液を添加し６時間加熱速流した。反
応後アセトンを留去し、粉末状残渣を取り出し７０℃で
１５時間乾燥して９−（２−クロル−６−フルオルベン
ジル）−Ｎ′−メチルアデニンの粗結晶１２．４１を得
た０ＨＰＬＣによる純度は７９．４％であった。８位置
換体の含有率は２０．６係であった。

実施例　２．８．４ 実施例１のうち相間移動触媒として、各種の四−アンモ
ニウム塩を用いた場合の結果をまとめて表１に示す。

表１ 実施例　５ 実施例１のうち２−クロル−６−フルオルベンジルクロ
リドの代りに２．６−シクロルペンジルクロリド８．５
ｆ（０，０４８５モル）を用い次以外は実施例１と同様
に操作して９−　（２，６−ジクロルベンジル）−Ｎ６
−メチルアデニンの粗結晶を１１６゜０７２得た。

ＨＰ　Ｌ　Ｃによる純度は６１．７％であった。８位置
換体含有率は８２２％。

実施例　６ 実ｍ例１のうち２−クロル−６−フルオルペン−モル）
を用いた以外は実施例１と同様に操作して９−ベンジル
−Ｎ６−メチルアデニ／の粗結晶を１１．８ｔｌ得た。

Ｆ（ＰＬＯによる細骨は４１．７係であった０ 実施例　７．８．９ Ｎ−メチルアデニンの代りに各種のＮ４　ａ換アデニン
を用いて実施例１と同様に操作して得られた結果を表２
に示す。

表２ 実施例　１Ｏ Ｎ６−メチルアデニン６．５ｆ（０，０４８５モル）そ
のＭ濁ＱＫ２−クロル−６−フルオルベンジルクロリド
７．８　ｆ　（０，０４８５モル）とポリエチレングリ
コール（平均分子量６００）　２．ＱＢ　（０００４８
５モル）をアセトン２０−に溶かした溶液を加え６時間
加熱した。アセトンを蒸発し粉末状残渣を取り出し７０
℃で２０時間乾燥して９−（２−クロル−６−フルオル
ベンジル）−Ｎ６−メチルアデニンの粗結晶１５．？　
９　ｔを得た。ＨＰＬＣによる純度は６７．５チであっ
た。３位置換体含有率は６．７％であった。

実施例　１１−１６ 平均分子量の異なるポリエチレングリコール及びそのジ
アルキルエーテルを用いた場合及びジエチレングリコー
ル系を用いた場合で実施例ＩＯと同様に操作した場合の
結果を１とめて表８に示す。

表３ 実施例　１７ Ｎ６−メチルアデニン４ｏｆ（純度９２．６％）を水４
０−に加え次いで４８チ水酸化ナトリウム２ｏ、Ｂｙを
加え、Ｎ６−メチルアデニンの結晶を加熱溶解させた。

減圧下水を蒸発させ残渣を７５℃で１６時間真空乾燥し
た。

得られたＮ６−メチルアデニンナトリウム塩の水分率Ｆ
ｉ６．１４％（カール・フィシャー法）であった。

このＮ６−メチルアデニンナトリウム塩ｑ、＋ｙをポリ
エチレングリコール（平均分子［６００）１２０−に懸
濁し２−クロル−６−フルオルベンシルクし十分分散さ
せた後沈殿物をＰ取した。

７０℃で１５時間乾燥させて粗製の９−（２−クロル−
６−フルオルベンジル）−Ｎ６−メチルアデニン１２．
．４ｔを得た。ＨＰＬＣによる純度は８６．９優であ′
つたｏ８位置換体の含有率に１１．４優であった。

実施例　１８ 溶媒にポリエチレングリコール（平均分子［６００）の
代りにジエチレングリコールジメチルエ。

−チルを使った以外は実施例１７と同様に操作し一’Ｃ
ｍ？Ｊの９−　Ｃ２−クロル−６−フルオルベンジル）
−Ｎ６−メチルアデニン１２．ｌｆを得た。純度は５１
．１％であり、８位ｖＩＩｔ、遺体の含有率は８．７％
であった。

実施例　１９ Ｎ６−メチルアデニンナトリウム７．４２をアセトン１
００−に懸濁させ、２−クロル−６−フルオルベンジル
クロリド７．８Ｆ、ポリエチレンクＩＪコ後アセトンを
蒸発し残渣を取り出し７０℃で１５時間乾燥し、粗製の
９−（２−クロル−６−フルオルベンジル）−Ｎ６−メ
チ−ルアゲニン１５．５ｆｌ得た０純度は７５．１チ、
３位置換体の含有率は６．０俤であった。

実施例　２０ ５０係水酸化ナトリウムの代りに５０％水酸化カリウム
を使った以外は実施例１Ｏと同様に操作して粗製０９−
（２−１０ルー６−フルオルベンジル）ｒ、ｉ４−メチ
ルアデニン１８．２Ｆを得た。

純度は５５．９％であり、８位置換体の含有率は８．８
係であった。

実施例　２１ Ｎ６−メチルアデニン６．５ｆ及び水酸化バリウム８水
塩７．４６ｆを水１００５ｍ／に加熱して溶解後濃縮乾
固した。得られた残渣を８０℃で１６時間乾燥した。こ
のＮ６−メチルアデニンバリウム項、２−クロル−６−
フルオルベンジルクロリド？、８２流した。後アセトン
を蒸発し残渣を７０℃で１５時間乾燥した〇 粗製＋７）９−（２−クロル−６−フルオルベンジル＞
　−Ｎ４−メチルアデニン２２．６ｆを得た０純度は５
０．２優であり、８位置換体の含有率Ｆ１４．６％であ
った。

特許出願人　　株式会社　興人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式〔１〕 （但し式中には水素、炭素数が１−４の低級アルキル基
   、及び炭素数が５〜７のアラアルキル基を、Ｒ′は炭素
   数が１−４の低級アルキル基、及び炭素数が５〜７のア
   ラアルキル基を、Ｍはアルカリ金礪、アルカリ土類金属
   等の金属、ｎは０以外の１ｉ数を示す）で示されるＮ６
   −置換アデニンの金属塩と一般式〔１ｌ）（但し式中Ｘ
   は塩素、臭素を、Ｙ、Ｚは水素。 塩素、臭素、フッ素を示す）で示されるハロゲン化ベン
   ジルを反応させることを特徴とするＮ６，９−ジ置換ア
   デニンの製造法。 １ （但し式中Ｒは水素、炭素数が１−４の低級アルキル基
   、及び炭素数が５〜７のアラアルキル基を、Ｒは炭素数
   が１−４の低級アルキル基、及び炭素数が５〜７のアラ
   アルキル基を示す）で示されるＮ４　を換アデニンと水
   酸化アルカリ等の強アルカリ溶液を反応させて−Ｅ式〔
   Ｉ〕で示さｎるＮ’−４％アデニンの金ｍＷを生成させ
   、その金！ｆ４＝を単離することなく一般式（Ｉｔ）で
   示さｎるハロゲン化ベンジル誘導体と反応させることを
   特徴とするＮ４゜９−ジ直懐アデニンの製造法。 （３）　　相間ｓ＃ｊＪＪ触媒を反応系に俺加すること
   を特１、２微とする特許請求範囲第１項または第２項の
   Ｎ′、９−ジ置換アデニンの製造法〇 （４）相関移動触媒が一般式（ＩＶＩ Ｒ。 ル。 （但し式中Ｒ，、Ｒ２，及びＲ５は炭素数が１−１８の
   アルキル基、Ｒ４ｑ炭素数が１−１０のアルキル基及び
   アラアルキル基を、Ｘは水酸基及びハロゲノ基を示す）
   で示される四級アンモニウム塩である特許請求の範囲第
   ８項のＮ′。 （但し式中Ｒ１は水素及び炭素数が１−４のアルキル基
   を、ｎは０以外のｅ数を示す）で示されるポリエチレン
   グリコールである特許請求の範囲第８項のＮ′、９−ジ
   ｉｉ１僕アデニノの製造法。 （６）相関移動触媒が一般式〔ｖ１〕 （Ｒ６０ＣＨ，ＣＨ，）ｔＯ（ＶＤ （但し式中ＦＬ６は水素及び炭素数が１−４のアルキル
   基を示す）で示されるジエチレングリコール及ヒそのア
   ルキルエーテルである特許請求の範囲第８項のＮ、９−
   ジ置換アデニンの製造法。 （７）一般式〔■〕 Ｒ，０（ＣＨ，ＣＨ，Ｏ）ｒ＋Ｒ，［Ｖ］（式甲鴫は前
   記と同意義）で示されるポリエチレングリコール及びそ
   のアルキルエーテルを相間移動触媒ならびに反応浴媒と
   して用いることを特徴とする特許請求の範囲第１項また
   は第２頃のＮ′、９−ジ置換アデニンの製造法０ （８）一般式〔ν１〕 （）ｔａＯｅＨ，ＣＪ’ｈ）ｉｏ［：ＶＩ］（式中Ｒ６
   は前記の同意義）で示されるジエチレングリコール及び
   そのアルキルエーテルを相間移動ＰＩＩ１１媒ならびに
   反応爵媒として用いることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項またけ第２項のＮ、９〜ジ置換アデニンの製造法
   。