DE3234917A1

DE3234917A1 - Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch),9-disubstituierten adeninen

Info

Publication number: DE3234917A1
Application number: DE19823234917
Authority: DE
Inventors: Hideo Isozaki; Yoshiro Nagatsu; Tooru Shiroshita; Jiro Yatsushiro Kumamoto Suzuki
Original assignee: Kohjin Holdings Co Ltd; Kohjin Co
Current assignee: Kohjin Holdings Co Ltd; Kohjin Co
Priority date: 1981-09-24
Filing date: 1982-09-21
Publication date: 1983-04-07
Also published as: DK423282A; NL8203718A; CH655113A5; GB2109370B; FR2513254B1; ES8403486A1; FR2513254A1; DK151259C; ES515903A0; DK151259B; DE3234917C2; US4900826A; GB2109370A

Description

Verfahren zur Herstellung von N ,9-disubstituierten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N ,9-disubstituierten Adeninen, sie betrifft insbesong

dere ein Verfahren zur Herstellung von N ,9-disubstituierten Adeninen in hohen Ausbeuten und mit guter Selektivität durch Alkylierung von Metallsalzen von N -substituierten Adeninen mit einem substituierten Benzylhalogenid.
·

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von N ,9-disubstituierten Adeninen sind für die großtechnische Herstellung kaum anwendbar wegen der Kompliziertheit der Verfahrensstufen oder wegen der Verwendung von teuren Aus-25

gangsmaterialien. Unter diesen hat das in der US-PS

4 189 485 beschriebene Verfahren Aufmerksamkeit erregt, weil es ein einfaches Verfahren darstellt. Die Produktausbeute ist jedoch gering und beträgt höchstens 60 %.

Da darüber hinaus als Nebenprodukt das unerwünschte'

3-Isomere gebildet wird, wurde angenommen, daß die Ausbeute an dem gewünschten 9-Isomeren sehr niedrig ist.

Die N ,9-disubstituierten Adenine stellen Verbindungen dar, die als Pflanzenwachstumsregulatoren, Antivirotika und Anticoccidienmittel verwendbar sind,und in den letzten Jahren war insbesondere ihre Verwendung als Anticoccidienmittel zu beobachten. Wenn sie als Anticoccidienmittel verwendet werden, muß darauf geachtet werden, daß das im

-ΧΙ allgemeinen bei der Alkylierung von Adeninderivaten in alkalischen Medien als Nebenprodukt gebildete 3-Isomere möglichst nur in Spurenmengen, d.h. in Mengen unter 1OO ppm, darin enthalten ist.
5

In der US-PS 4 171 440 ist ein Verfahren zur Reinigung von 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)adeninen beschrieben, die ähnliche Verbindungen wie N ,9-disubstituierte Adenine darstellen. In diesem Verfahren wird das unerwünschte 3-Isomere durch Behandeln des das 3-Isomere enthaltenden 9-Isomeren mit konzentrierter Schwefelsäure unter Ausnutzung der Eigenschaft des 3-Isomeren, das thermodynamisch instabil ist, entfernt. Dieses Reinigungsverfahren hat jedoch den Nachteil, daß es sehr kompliziert ist und daß die Verwendung großer Mengen konzentrierter Schwefelsäure erforderlich ist.

Es ist bekannt, daß N -substituierte Adenine, die als Zwischenprodukte in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, hergestellt werden können durch Umsetzung von 6-Hydroxypurin mit Phosphoroxychlorid und Umsetzung des dabei erhaltenen 6-Chlorpurins mit einem entsprechenden Amin, wie in den geprüften japanischen Patentanmeldungen (Tokkyo Kokoku) Nr. 3319/1968, 6222/1968 und 27649/1969 und im "J. Am. Chem. Soc", Band 79, 2251 (1957), beschrieben. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß sie für die industrielle Herstellung ungeeignet sind, da- die Reaktionen in zwei Stufen durchgeführt werden und die Ausgangsmaterialien teuer sind. So wird beispiels-

QQ weise bei der Herstellung von 6-Chlorpurin aus 6-Hydroxypurin teures Phosphoroxychlorid als Chlorierungsmittel verwendet und außerdem ist auch seine Ausbeute nicht sehr hoch, d.h. sie beträgt nur 50 bis 60 %. Auch ist die Nachbehandlung des Reaktionsprodukts und die Abtrennung des

gg Produkts schwierig. Da Anticoccidienmittel im Vergleich zu Pharmazeutika sehr billig sind, müssen auch die für die Herstellung der Anticoccidienmittel verwendeten Zwischenprodukte sehr billig sein.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von N ,9-disubstituierten Adeninen in hohen Ausbeuten und mit hohen Reinheiten zu schaffen. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von N ,9-disubstituierten Adeninen in hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten durch Umsetzung von Nrsubstituierten Adeninen mit Benzylhalogenid-Verbindungen zu schaffen. Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren zur Herstellung von N ,9-disubstituierten Adeninen aus Adenin über N -substituierte Adenine zu schaffen. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht schließlich darin, ein Verfahren zur Herstellung von reinen N ,9-disubstituierten Adeninen mit einem geringen Gehalt an Verunreinigungen, N⁶,3-disubstituierten Adeninen,zu schaffen.

Es wurde nun gefunden, daß N ,9-disubstituierte Adenine in hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten hergestellt werden können durch Umsetzung von Metallsalzen von N -substituierten Adeninen mit Benzylhalogenid-Verbindungen, insbesonde^re in Gegenwart eines Phasenumwandlungskatalysators.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines N ,9-disubstituierten Adenins der allgemeinen Formel

w^y

worin bedeuten:

R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine

Furfurylgruppe, 2

R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Furfurylgruppe,

y und Z, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Metallsalz eines N-substituierten Adenins der allgemeinen Formel

T 2

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen habuu,

M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall

20 ^und

η die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten,

mit einer Benzylhalogenid-Verbindung der allgemeinen Formel

worin Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Chlor oder Brom bedeutet,

vorzugsweise in Gegenwart eines Phasenumwandlungskataiysators umsetzt.

Es wurde auch gefunden, daß ein N -substituiertes Adenin der allgemeinen Formel

IV)

worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das als Zwischenprodukt für die Herstellung der N ,9-disubstituierten Adenine der allgemeinen Formel (I) verwendet wird, in hoher Reinheit auf wirtschaftliche Weise hergestellt werden kann durch Umsetzung von Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel

_R4

3 4
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. eines Halogenwasserstoffs, einer Mineralsäure, einer organischen Sulfonsäure, einer Lewis-Säure oder eines Metalls oder eines Metallsal2es, das mit dem aliphatischen Amin ein Komplexion bilden kann. Dementsprechend werden die gewünschten N ,9-disubstituierten Adenine auf wirtschaftliche Weise in hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten hergestellt unter Verwendung von Adenin als Ausgangsmaterial.

Das in dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Reaktionsprodukt stellt ein Gemisch aus einer größeren Menge an N ,9-disubstituierten Adeninen und einer kleineren Menge an N ,3-disubstituierten Adeninen dar. Es wurde nun gefunden, daß dann, wenn das Reaktionsprodukt in Eisessig bei erhöhten Temperaturen gelöst wird und der Lösung

■*-

heißes Wasser zugesetzt wird, das gewünschte 9-Isomere selektiv ausgefällt wird. Die gewünschten N ,9-disubstituierten Adenine mit hoher Reinheit werden unter Anwendung dieses Reinigungsverfahrens aus dem Reaktionsprodukt erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines N ,9-disubstituierten Adenins der allgemeinen Formel (I) ist durch die folgenden Merkmale gekennzeichnet: 1.) Ein N -substituiertes Adenin wird in Form seines Metallsalzes mit einer Benzylhalogenid-Verbindung umgesetzt; 2.) die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches das Metallsalz des N -substituierten Adenins praktisch nicht löst, die Benzylhalogenid-Verbindung jedoch leicht löst, in Gegenwart eines Phasenumwandlungskatalysators .

Das heißt,, es ist möglich, die Bildung des nachstehend angegebenen 3-Isomeren zu unterdrücken und die Selektivität für das 9-Isomere, d.h. die gewünschte Verbindung (I),

zu erhöhen durch Verwendung des Metallsalzes von N -substituiertem Adenin der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsmaterial. Es ist auch möglich, die Hauptreaktion unter Verhinderung von Nebenreaktionen zu beschleunigen, um die Umwandlung zu erhöhen und dadurch die Selektivität für das 9-Isomere stark zu verbessern durch die gleichzeitige Anwesenheit des Phasenumwandlungskatalysators in dem Reaktionssystem.

N_n

OC

3-Isomeres

4L

-a-

Die bisher allgemein als Phasenumwandlungskatalysatoren

verwendeten Verbindungen sind ein quaternäres Ammoniumsalz, Phosphoniumsalz und ein Kronenäther, die alle teuer sind und kaum für die Wiederverwendung zurückgewonnen werden können. Insbesondere das quaternäre Ammoniumsalζ ist instabil und kann niemals zurückgewonnen werden. Auf der Suche nach anderen Phasenumwandlungskatalysatoren, welche diese Katalysatoren ersetzen können, wurde gefunden, daß Polyäthylenglykol, Diäthylenglykol oder ihr Alkyläther für die obige Reaktion besonders wirksam sind.

Eine ähnliche Reaktion ist in der US-PS 4 100 159 beschrieben. Darin ist ein Verfahren zur Herstellung von 9-(Dihalogenbenzyl)adenin durch Umsetzung eines Metallsalzes von Adenin mit einem Dihalogenbenzylhalogenid in einem Lösungsmittel, welches das Metallsalz des Adenins praktisch nicht löst, das Dihalogenbenzylhalogenid jedoch löst, in Gegenwart eines Phasenumwandlungskatalysators beschrieben. Das quaternäre Ammoniumsalz und das Phosphoniumsalz sind die einzigen in der obengenannten Patentschrift erwähnten Phasenumwandlungskatalysatoren und darin sind keine Katalysatoren vom Polyäthylenglykol-Typ oder Diäthylenglykol-Typ beschrieben.

Das Metallsalz von N -substituiertem Adenin, das durch die obengenannte allgemeine Formel (II) wiedergegeben ist, umfaßt die Metallsalze von N^-substituierten Adeninen, wie N⁶-Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Benzyl-, Furfuryl-, Dimethyl- und Diäthyladeninen. Die Metallsalze

QQ sind Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, und Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium-, Calcium- und Bariumsalze.

Das Metallsalz von N^-substituiertem Adenin der allgemeinen Formel (II) kann hergestellt werden durch Umsetzung eines N^-substituierten Adenins der allgemeinen Formel

1ί

(II¹)

1 2

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer stark basischen Verbindung eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls.

Es besteht keine spezielle Beschränkung in Bezug auf das Verfahren zur Umwandlung des N -substituierten Adenins der allgemeinen Formel (II¹) in sein Metallsalz, das einfachste Verfahren besteht jedoch darin, das N -substituierte Adenin in einer wäßrigen Lösung, die ein Metallhydroxid in einer Menge äquivalent zu dem N^-substituierten Adenin enthält, aufzulösen und anschließend das Wasser unter vermindertem Druck zu verdampfen. Ein weiteres einfaches Verfahren besteht darin, das Nö-substituierte Adenin mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Metallhydroxids in einem Reaktionslösungsmittel vor der Umsetzung zu mischen und die dabei erhaltene Mischung so wie sie vorliegt bei der Umsetzung zu verwenden. Im Rahmen eines weiteren Verfahrens ist es auch möglich, ein Metallhydrid, wie z.B. Natriumhydrid, ein Metallalkoholat, wie z.B.

QQ Natriummethylat, und ein Metallamid, wie z.B. Natriumamid, zu verwenden.

Die durch die obengenannte allgemeine Formel (III) wiedergegebene Benzylhalogenidverbindung umfaßt Benzylchlorid, _₅ Benzylbromid, 2_r6-Dichlorbenzylchlorid, 2,6-Dichlorbenzylbromid, 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid und 2-Chlor-6-fluorbenzylbroraid, sie ist jedoch nicht auf diese Verbindungen beschränkt. Was die Menge der verwendeten Benzy!halogenid-

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verbindung angeht, so reicht eine dem N^-substituierten Adenin äquivalente Menge aus und sie muß nicht im Überschuß verwendet werden. Wenn die Reaktion behindert ist, ist jedoch auch eine Verwendung im Überschuß akzeptabel.

Es ist ratsam, dem Reaktionssystem einen Phasenumwandlungs katalysator zuzusetzen, um die Reaktionsgeschwindigkeit, die Umwandlung und die Selektivität für das 9-Isomere zu erhöhen. Bei den verwendeten Phasenumwandlungskatalysatoren handelt es sich um quaternäre Ammoniumsalze der allgemeinen Formel

R⁵

R^S-lß-R³

15 ! τ

5 6 7

worin R , R und R gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, R⁸ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und X eine Hydroxylgruppe oder Halogen bedeuten; Polyäthylenglykole oder ihre Alkyläther der allgemeinen Formel

R⁹O(CH₂CH₂O)_1nR⁹ (VII)

worin R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von nicht weniger als 3 bedeuten; und
Diäthylenglykol oder seineAlkyläther der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Es können auch Phosphoniumsalze und Kronenäther, die allge mein als Phasenumwandlungskatalysatoren verwendet werden,

eingesetzt werden. Vom industriellen Standpunkt aus betrachtet sind jedoch die obengenannten drei Arten von Katalysatoren und insbesondere die Polyäthylenglykole, bevorzugt. Bevorzugte Beispiele für den Phasenumwandlungskatalysator unter den obengenannten quaternären Ammoniumsalzen sind Trioctylmethylammoniumchlorid CIn-CgH₁₇)₃N®CH₃C1) und Polyäthylenglykole oder ihre Alkyläther mit einem Molekulargewicht von 500 bis 2000 unter den obengenannten PoIyäthylenglykolen.

Die Menge des verwendeten Phasenumwandlungskatalysators variiert in Abhängigkeit von der Art des für die Umsetzung verwendeten N^-substituierten Adenins und der verwendeten Benzylhalogenidverbindung. Allgemein liegt jedoch die Menge innerhalb des Bereiches von 1 bis 20 Mol-%, vorzugsweise von 5 bis 15 Mol-%, derjenigen des verwendeten N^-substituierten Adenins.

Unabhängig von der Art des Phasenumwandlungskatalysators kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, sofern es das Metallsalz des N -substituierten Adenins praktisch nicht löst und die Benzylhalogenid-Verbindung leicht löst. Geeignet sind insbesondere z.B. η-Hexen, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Hexamethylphosphoramid und Toluol. Das Polyäthylenglykol oder sein Alkyläther der allgemeinen Formel (VII) und das Diäthylenglykol oder sein Alkyläther der allgemeinen Formel (VIII) kann nicht nur als Phasenumwandlungskatalysator, sondern auch als Lösungsmittel verwendet werden. Es gibt nahezu keine anderen _or. Substanzen, die als Phasenumwandlungskatalysator und auch als Lösungsmittel dienen können.

Die Verwendung des Polyäthylenglykols oder Diäthylenglykols oder ihrer Alkyläther als Phasenumwandlungskatalysator und

als Lösungsmittel bietet den Vorteil, da© die Reaktions-3b

temperatur frei eingestellt werden kann. Es ist nicht möglich, das Polyäthylenglykol oder das Diäthylenglykol durch Verdampfen nach der Reaktion aus den dabei erhaltenen di-

-vf-

*· substituierten Adeninen abzutrennen. Daher wird die Reaktionsmisc'.mng in eine große Menge Wasser eingeführt, um das gewünschte Produkt, das in Wasser unlöslich ist, in Form von Kristallen auszufällen.

Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Lösungsmittels und des verwendeten Phasenumwandlungskatalysators, sie liegt jedoch in der Regel innerhalb des Bereiches von 20 bis 150°C. Insbesondere ist es bevorzugt, die Reaktion unter Rückfluß durchzuführen. Es besteht keine spezielle Beschränkung in Bezug auf die Reaktionszeit. Vorzugsweise wird die Reaktionszeit so festgelegt, daß das Ausgangsmaterial, das N^-substituierte Adenin, so vollständig wie möglich ausgeschöpft wird, well es im allgemeinen sehr schwierig ist, das Reaktionsprodukt von dem unveränderten Ausgangsmaterial N -substituiertes Adenin, zu trennen. Die Reaktionszeit beträgt in der Regel 2 bis 50 Stunden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten N6-substituierten Adenine können leicht nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von 6-Chlorpurin oder 6-Methylmercaptopurin mit dem entsprechenden Amin.

Es wurde jedoch gefunden, daß ein N -substituiertes Adenin der allgemeinen Formel (IV) in hoher Ausbeute auch hergestellt werden kann durch Umsetzung von Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V). Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) bei einer Temperatur von 100 bis 200°C umsetzt.

Bei diesem Verfahren wird das Adenin, das heutzutage in 3g großer Menge und zu einem geringen Preis verfügbar ist, wegen des zunehmenden "Bedarfs auf verschiedenen Gebieten und der in den letzten Jahren weiterentwickelten Herstellungstechnik, als Ausgangsmaterial verwendet und die N-

-yi-

substituierten Adenine der allgemeinen Formel (IV) werden in einem 1-Stufen-Vetrfahren erhalten, bei dein dieses Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt wird.
5

Ein Verfahren zur Herstellung von N^-substituierten Adeninen durch umsetzung von Adenin mit primären Aminen ist in der geprüften japanischen Patentpublikation 7 955/1968 beschrieben. Diese betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Substanzen, welche die Zellteilung von Pflanzen und Tieren und auch ihr Wachstum fördern. Die darin angegebenen Ausführungsbeispiele sind beschränkt auf die Verwendung von Aralkylaminen, wie z.B. Benzylamin und Furfurylamin, und höheren Alkylaminen, wie z.B. n-Hexylamin, als primärem Amin und sie umfassen nicht die Verwendung von niederen aliphatischen Aminen der angegebenen allgemeinen Formel (V). Außer in der obengenannten japanischen Patentpublikation sind auch in "J. Am. Chern. Soc", Band 82, 3971 (1960), und in der geprüften japanischen Patentpublikation 6954/1968 Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Aminen über eine Aminaustauschreaktion dieses Typs beschrieben. In keiner dieser Literaturstellen wird jedoch von der Verwendung von niederen Alkylaminen berichtet.

Der wesentliche Punkt in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von N^-substituierten Adeninen ist die Reaktionstemperatur, die innerhalb des Bereiches von bis 200 C, vorzugsweise von 150 bis 180⁰C, gehalten werden muß. Natürlich läuft die Reaktion bis zu einem gewissen Grade auch unter 1OQ C oder über 200⁰C ab, die Ausbeute nimmt dann jedoch stark ab, so daß das Ziel der vorliegenden Erfindung nicht erreicht wird.

Darüber hinaus ist es erwünscht, zur Beschleunigung der

Reaktion einen Säurekatalysator zu verwenden. Zu Beispielen 35

für verwendbare Säurekatalysatoren gehören Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, Mineralsauren, wie Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure und SaI-

=..-.::. 3234.817

pe borsäure, organische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, und Lewis-Säuren, wie wasserfreies Aluminiumchlorid und Zinkchlorid. Es können auch die Salze des aliphatischen Amins mit Mineralsäure als eines der Ausgangsmaterialien verwendet werden. Als Katalysator sind anstelle dieser Säurekatalysatoren auch Metalle und Metallionen verwendbar, die mit dem aliphatischen Amin in situ in dem Reaktionssystem ein Komplexsalz bilden können, wie z.B. Raney-Nlckel und Raney-iobalt. Der Katalysator wird in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol Adenin verwendet.

Vorzugsweise wird zur Erzielung einer glatten Reaktion ein Lösungsmittel verwendet, da das aliphatische Amin der allgemeinen Formel (V) unter Normaltemperatur gasförmig ist oder niedrig siedet, wenn es flüssig ist. Wasser und niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden allgemein als Lösungsmittel verwendet, es können aber auch andere Lösungsmittel, die in der Lage sind, das Amin der allgemeinen Formel (V) zu lösen, ohne spezielle Beschränkung verwendet werden. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels unterliegt keinen Beschränkungen, wenn sie ausreicht, um eine volle Durchrührung bei der Reaktion zu gewährleisten.

Die Umsetzung wird in einem verschlossenen Behälter durchgeführt. Das aliphatische Amin, dessen Menge 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 5 bis 10 Mol, pro Mol Adenin beträgt, wird von dem verwendeten Lösungsmittel absorbiert oder direkt in den verschlossenen Behälter eingeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 2 bis 50 Stunden, obgleich sie in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art des verwendeten Lösungsmittels und des verwendeten Katalysators variiert.

gc Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung aus dem verschlossenen Behälter herausgenommen und das überschüssige aliphatische Amin und das überschüssige Lösungsmittel werden durch Destillation unter vermindertem Druck

-κ-

abgetrennt (zurückgewonnen). Dem Rückstand wird Wasser in einer Menge zugesetzt, die etwa dem 10-fachen des Volumens des Rückstandes entspricht, wobei man eine Suspension erhält. Die Suspension wird mit einem Alkali auf einen pH-Wert von nicht weniger als 11 eingestellt, um das suspendierte Material zu lösen, und das zurückbleibende unlösliche Material wird abfiltriert. Dann wird das freigesetzte aliphatische Amin durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt (zurückgewonnen). Wenn eine Säure der erhaltenen Lösung zugesetzt wird, um sie zu neutralisieren, fällt ein N -substituiertes Adenin aus. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man fast vollständig reines N -substituiertes Adenin erhält.

Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene rohe N ,9-disubstituierte Adenin enthält etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% eines N ,3-disubstituierten Adenins, was jedoch mehr oder weniger von den angewendeten Herstellungsbedingungen abhängt. Ein solches rohes N ,9-disubstituiertes Adenin wird mit Eisessig gemischt, dessen Menge dem 1,5- bis 2,0-fachen des Gewichtes des rohen N ,9-disubstituierten Adenins entspricht, und die Mischung wird durch Erhitzen auf eine Temperatur von 90 bis 95°C gelöst. Unlösliche Materialien, wie z.B. Staub, werden, falls solche vorhanden sind, durch Filtrieren entfernt. Dann wird heißes Wasser in einer Menge zugegeben, die dem 5- bis 10-fachen des Volumens der Lösung entspricht, wobei Kristalle ausfallen. Nach dem Abkühlen wird der kristalline Niederschlag abfiltriert und zuerst mit einer etwa 20 gew.-%ige Lösung von Essigsäure

QQ in Wasser und dann mit Wasser gewaschen. Da die erhaltenen Kristalle in Form eines Salzes mit Essigsäure vorliegen, ist es erforderlich, die Essigsäure auf geeignete Weise zu entfernen. Ein bequemes Verfahren zur Entfernung der Essigsäure ist die Vakuumtrocknung bei einer Temperatur von 100 bis 15O°C.

Das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren ist viel leichter durchführbar als die konventionellen Zersetzungsverfahren,

in denen Schwefelsäure verwendet wird, und der Grad der Entfernung des 3-Isomeren ist hoch. Es ist möglich, den Gehalt an dem 3-Isomeren in den erhaltenen Kristallen durch eine einzige Reinigung auf unter 1 Gew.-% herabzusetzen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs darauf beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

In den Beispielen wurden die Reinheit des Zwischenproduktes und des Endproduktes und auch der Gehalt an dem 3-Isomeren in dem Endprodukt durch hochempfindliche Flüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung einer Kationenaustauscherkolonne gemessen.

Beispiel 1

In 350 ml Äthanol wurden 89 g (2,85 Mol) Methylamin absorbiert. In weiteren 350 ml Äthanol wurden 25,5 g (0,7 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff absorbiert. Die dabei erhaltenen beiden Lösungen wurden zusammen mit 67,5 g (0,5 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion

wurde 24 Stunden lang bei 160°C durchgeführt. Der Innendruck

2
betrug 18 kg/cm . Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und dann wurden 700 ml Wasser und danach 140 g (0,7 Mol) einer 20 gew.-%igeh gg wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und dann wurde das freigesetzte Methylamin durch Destillation unter vermindertem Druck bei 50°C für 1 Stunde entfernt. Das dabei erhaltene Produkt wurde mit Schwefelsäure neutralisiert und der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und 15 Stunden lang bei 70 C getrocknet, wobei man 73 g

6 '

N -Methyladenin erhielt. Seine Reinheit betrug 96,0 Gew.-%

und die Ausbeute betrug 94 %.

-re-

Ein Teil des rohen N -Methyladenins wurde aus einer großen Menge Äthanol umkristallisiert zur Herstellung einer Analysenprobe, F. 313 bis 315°C.
Elementaranalyse für CgH₇N₅:
Ber. {%): C 48,31, H 4,73, N 46,96
Gef. (%): C 48,27, H 4,71, N 46,99
UV-Absorptionsspektrum: λ ^H : 267 nm.

ICId. X

Das Infrarotabsorptionsspektrum stimiri't mit dem Spektrum der Probe N -Methyladenin, die aus 6-Chlorpurin und Methylamin nach einem bekannten Verfahren hergestellt wurde. , vollständig überein.

Beispiel 2 15

In 100 ml Äthanol wurden 31,8 g (1,02 Mol) Methylamin absorbiert. In weiteren 100 ml Äthanol wurden 9,1g(0,25 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff absorbiert. Die dabei erhaltenen Lösungen wurden zusammen mit 13,5 g (0,1 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde unter Rühren 4,5 h lang bei 200⁰C durchgeführt. Der Innen-

druck betrug 38 kg/cm . Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und es wurden 140 ml Wasser und dann 50 g (0,25 Mol) einer 20 gew.-%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Das dabei erhaltene Produkt wurde dann auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 12,0 g N -Methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 94,7 Gew.-% und die Ausbeute

betrug 76 %. SO

Beispiel 3

Es wurden die gleichen Verfahren wie Beispiel 2 angewendet, wobei diesmal jedoch 16,5 g (0,53 Mol) Methylamin und 6 g (0,16 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff verwendet wurden, wobei man 7 g N -Methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 91,0 Gew.-% und die Ausbeute betrug 43 %.

w # ■ *

-ΤΨ-

Beispiel 4-6

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 durchgeführt, wobei diesmal die Reaktionstemperatur und die Re-5

aktionszeit so geändert wurden, wie sie in der folgenden Tabelle I angegeben sind, wobei man N -Methyladenin erhielt. Die erzielten Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle I zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 3 angegeben.

Tabelle I

	Reaktionsbedingungen	Zeit (h)	Menge (g)	Ergebnis	Ausbeute (%)
	Temp. (°C)	4,5 4,5 20 30	7 5,6 11,6 10,6	Rein heit (Gew.-%)	43 29 75 34
Beisp.Nr.	200 150 150 130			91,0 76,1 95,8 47,6
3 4 5 6
Beispiel 7

In 100 ml Wasser wurden 20,8 g (0,67 Mol) Methylamin absorbiert. Zu 14,2 g (0,14 Mol) einer 36 gew.-%-igen Chlorwasserstoff säure wurden 91 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltenen beiden Lösungen wurden zusammen mit 13,5 g (0,1 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die

Reaktion wurde 7 h lang bei 150⁰C durchgeführt. Der Innen-

2
druck betrug 3 kg/cm . Nach Beendigung der Reaktion wurden 28 g (0,14 Mol) einer 20 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und das freigesetzte Methylamin wurde durch Destillation unter vermindertem Druck bei 50⁰C für 1 h entfernt. Das dabei erhaltene Produkt wurde dann auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 9,6 g N -Methyladenin erhielt. Die Reinheit b< trug 30,0 Gew.-% und die Ausbeute betrug 19 %.

Beispiel 8-12

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 angewendet, wobei diesmal jedoch die in der folgenden Tabelle II angegebenen verschiedenen Arten von Säurekatalysatoren anstelle von wasserfreiem Chlorwasserstoff verwendet wurden zur Herstellung von N -Methyladenin. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle II zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 4 angegeben.

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•H UP 0) I

SST

•H ·

(Tv	Γ0	in	in	(Ti	O
Ol		CN		CN	Ol

γ

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CS

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QO

OO CTi

(Tl

(Τι

CN

σι

oo η

CO

(Tv

O T-

-ψ-

1 Beispiele 13 und 14

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei diesmal jedoch die Reaktionstemperatur wie in der folgenden Tabelle III angegeben geändert wurde zur Herstellung ν*N -Methyladenin. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle III zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 8 angegeben.

	Reaktions temperatur (°C)	Tabelle	III	Ausbeute (%)
	150 175 200			3 32 21
		Ergebnisse
Beisp. Nr.	Menge (g)	Reinheit (Gew.-%)
8 13 14	3,0 14,5 3,7	13,6 33,2 82,7

20 Beispiel 15

Eine durch Absorbieren von 18,9 g (0,61 Mol) Methylamin in 100 ml Äthanol hergestellte Lösung, ein durch Entwikkeln von 1,35 g Raney-Nickel mit 48 Gew.-% Nickel hergestellter Katalysator, 100 ml Äthanol und 13,5 g (0,1 Mol) Adenin wurden in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde 4,5 h lang bei 150⁰C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und es wurden 600 ml Wasser und dann 15g einer 20 gew.-%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Das erhaltene Produkt wurde unter Rückfluß erhitzt, um das Reaktionsprodukt zu lösen und das unlösliche Material wurde unter Erhitzen abfiltriert. Nach dem Abkühlen wurde das Filtrat mit Schwefelsäure neutralisiert, wobei Kristalle ausfielen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 15 h lang bei 70 C

getrocknet, wobei man 14,2 g N -Methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 15,5 Gew.-& und die Ausbeute betrug 15 %.

Beispiel 16 5

Zu 350 ml Äthanol wurden 147,8 g (2,5 Mol)n-Propylamin zugegeben. In weiteren 350 ml Äthanol wurden 25,5 g (0,7 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff absorbiert. Die erhaltenen beiden Lösungen wurden zusammen mit 67,5 g (0,5 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde 24 h lang bei 160⁰C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurden das überschüssige n-Propylamin und das Äthanol durch Destillation entfernt und es wurden 700 ml Wasser und dann 140 g (0,7 Mol) einer 20 gew.-%igen

!5 wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zu dem Rückstand zugegeben und das freigesetzte n-Propylamin wurde unter vermindertem Druck bei 50°C verdampft. Die zurückbleibende Lösung wurde mit 49 gew.-%iger Schwefelsäure neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und 15 h lang bei 70 C getrocknet, wobei man 85,7 g rohes N -n-Propyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 97,5 Gew.-% und die Ausbeute betrug 94,3 %. Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes stimmte mit dem Spektrum einer Probe von N -n-Propyladenin, die aus 6-Chlorpurin und n-Propylamin nach einem bekannten Verfahren hergestellt worden waren, überein.

Beispiel 17

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei diesmal jedoch 121,7 g (2,7 Mol) Dimethylamin anstelle von Methylamin verwendet wurden zur Herstellung von 75,9 g rohem N -Dimethyladenin. Die Reinheit betrug 96,8 Gew.-% und die Ausbeute betrug 95,9 %. Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes stimmte mit dem Spektrum einer Probe von N -Dimethyladenin, die aus 6-

Chlorpurin und Dimethylarain nach einem bekannten Verfahren hergestellt worden waren, vollständig überein.

Beispiel 18

⁵ 6

Zu 100 ml Aceton wurden 6,5 g (0,0435 Mol) N -Methyladenin, das eine Reinheit von 99,8 Gew.-% hatte und durch Umkristallisieren des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts aus Äthanol hergestellt worden war, sowie 3,5 g (0,0435 Mol} einer 50 gew.-%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung, hergestellt durch Auflösung von

7,8 g (0,0435 Mol) 2-Chlor-6-fluo_robenzylchlorid und 1,17 g (0,0226 Mol) 90 gew.-%igern Trioctylmethylanmoniumchlorid als Phasenumwandlungskatalysator in 17 ml Aceton, wurde zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Aceton durch Destillation entfernt und der dabei erhaltene pulverförmige Rückstand wurde entnommen und 15 h lang bei 70 C getrocknet, wobei man 12,4 g rohes g

9-(2-Chlor-6-fLuorbenzyl)-N -methyladenin in kristalliner Form erhielt. Die Reinheit betrug 79,4 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-1 sortieren betrug 20,6 Gew.-%.

Beispiele 19 - 21 25

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 18 durchgeführt, wobei diesmal jedoch die in der folgenden Tabelle IV angegebenen verschiedenen quaternären Ammoniumsalze als Phasenumwandlungskatalysator verwendet wurden, zur Herg

stellung von 9-(2-Chlor-6-"f lporobenzyl)-N -methyladenin.

Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle IV zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 18 angegeben.

(J> Tabelle IV

ST Produkt

CM ^!

Beisp. Quaternäres Rohausbeute Reinheit Gehalt an dem Nr. Ammoniumsalz (g) (Gew.-%) 3-Isomeren

(Gew.-%)

18 ("-C₈H₁₇ )₃^CH

19 (n-C₄H_g)₄f^Br®

11	,6	46	,5	30	,9
12	,5	27	,9	31	,4
13	,3	34	,8	35	,1

to ο ίο ο to

Beispiel 22

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 18
durchgeführt, wobei diesmal jedoch 8,5 g (0,0435 Mol)
2,6-Dichlorbenzylchlorid anstelle von 2-Chlor-6-fluo.robenzylchlorid verwendet warden, wobei man 16,07 g rohes 9-(2,6-Dichlorbenzyl)-N -methyladenin in Form von Kristallen erhielt. Die Reinheit betrug 61,7 Gew.-% und der

Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 32,2 Gew.-%. 10

Beispiel 23

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 18
durchgeführt, wobei diesmal jedoch 5,5 g (0,04 35 Mol)
Benzylchlorid anstelle von 2-ChIOr-O^IuOrObCnZyIChIOrId verwendet warden, wobei man 11,86 g rohes 9-Benzyl-N .methyladenin in Form von Kristallen erhielt. Die Reinheit betrug 41,7 Gew.-%.

²⁰ Beispiel 24 - .26

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 18 durchgeführt, wobei verschiedene Arten von N -substituierten Adeninen, wie sie in der folgenden Tabelle V angegeben
worden sind, anstelle von N -Methyladenin verwendet wurden, wobei man N ,9-disubstituierte Adenine erhielt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle V zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 18 angegeben.

ω co to μ ι-¹ »-·

οι ο οι ο οι ο cn

Tabelle V

Produkt

Beisp.Nr. N -substituiertes Rohausbeute Reinheit Gehalt an dem Adenin (g) (Gew.-%) 3-Isomeren

(Gew.-%)

18	N⁶-Methyladenin	12,4	79,4	20,6
24	N -n-Propyladenin	17,4	63,9	24,5
25	N -Benzyladenin	16,7	19,5	1,7
26	N ,N -Dimethyladenin	14,6	58,6	10,8

Beispiel 27

Zu 100 ml Aceton wurden 6,5 g (0,0435 Mol) N -Methyladenin

und 3/5 g (0,0435 Mol) einer 50 gew.-%igen Lösung von Na-5

triumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Suspension wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 7,8 g (0,0435 Mol) 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid und 2,61 g (0,00435 Mol) Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 600) in 20 ml Aceton, zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des dabei erhaltenen Acetons wurde der pulverförmige Rückstand entnommen und 20 h lang bei 70°c getrocknet, wobei man 15,79 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N -methyladenin in Form von Kristallen erhielt. Die Reinheit betrug 67,5 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 6,7 Gew.-%.

Beispiel 28 - 33

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 27 wiederholt, wobei diesmal jedoch Polyäthylenglykole mit verschiedenen Molekulargewichten,ihre Dialkyläther und Diäthylenglykoldialkylather, wie in der folgenden Tabelle VI angegeben, als Phasenumwandlungskatalysator verwendet wwrden,

25 g

wobei man 9-(2-Chlor-6-f luo.robenzyl)-N -m sthy ladenin erhielt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle VI zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 27 angegeben.

co Oi	ω ο	to to Ol O	15,79	Ol	Produkt	Η-· O Ol
		Tabelle	14,88		Reinheit (Gew.-%)
			15,93
	Beisp.		15,25	67,5	Gehalt an dem 3-Isomeren
		: VI	15,04	60,2	(Gew.-%)
	27		12,86	66,8	6,7
	28	Nr. Phasenumwandlungs- Rohausbeute katalysator (g)	13,25	60,3	8,5
	29		61 ,3	6,8
	30	Polyäthylen-glycol-600	62,8	9,2
	31	Polyäthylen-glycol-400	52,6	9,5
	32	Polyäthylen-glycol-1000	8,2
	33	Polyäthylen-glycol-600- diäthyl-äther	8,4
Polyäthylen-glycol-600- dipropyl-äther
Polyäthylen-glycol-400- dibutyl-äther
Diäthylen-glycol- diäthyl-äther

Beispiel 34

Zu 40 ml Wasser wurden 4OgN -Methyladeηin (Reinheit

92,6 Gew.-%) und dann 20,8 g einer 48 gew.-%igen wäss-5

rigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die Kristalle von N -Methyladenin wurden durch Erhitzen gelöst. Nach dem Eindampfen des Wasser unter vermindertem Druck wurde der Rückstand 16 h lang einer Vakuumtrocknung bei 75 C unterworfen, wobei man N -Methyladenin-natriumsalz er-6

hielt. Der Feuchtigkeitsgehalt des dabei erhaltenen N Methyladenin-natriumsalzes betrug 6,14 Gew-% {nach dem Verfahren von Karl Fisher).

In 120 ml Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekular-6

gewicht 600) wurden 7,4 g des obengenannten N -Methyladenin-natriumsalzes suspendiert. Zu der Suspension wurden 7,8 g 2-Chlor-6-flourobenzy!chlorid zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang auf 60 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser gegossen und die dabei erhaltene Mischung wurde vollständig durchgerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und 15 h lang bei 70⁰C getrocknet, wobei man 12,4 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N -roe thy laden in erhielt. Die

Reinheit betrug 86,9 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Iso-25

meren betrug 11,4 Gew.-%.

Beispiel 35

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 34 angewendet, wobei diesmal jedoch Diäthylenglykoldimethyläther als Lösungsmittel und Phasenumwandlungskatalysator anstelle von Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 600) verwendet wurde:', wobei man 12,1 g

rohes 9-(2-Chlor-6-flourobenzyl)-N -methyladenin erhielt. 35

Die Reinheit betrug 51,1 Gew.-% und der Gehalt an dem

3-Isomeren betrug 8,7 Gew.-%.

Beispiel 36

In 100 ml Aceton wurden 7,4 g N -Methyladenin-natrium-

salz, wie es in Beispiel 34 hergestellt worden war, sus-5

pendiert. Die Suspension wurde mit einer Mischung aus 7,8 g 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid, 2,61 g Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 1000) und 20 ml Aceton gemischt und 6 h lang unter Rückfluß erhitzt.

Nachdem das Aceton eingedampft worden war, wurde der ο

Rückstand entnommen und 15 h lang bei 70 C getrocknet, wobei man 15,5 g rohes 9-(2-Chlor~6-fluorobenzyl)-N methyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 75,1 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 6,0 Gew.-%.

15

Beispiel 37

Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 27 angewendet, wobei diesmal jedoch eine 50 gew.-%ige Lösung von Ka1iumhydroxid anstelle der 50 %igen wässrigen Lösung

20

von Natriumhydroxid verwendet wurde, wobei man 18,2 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N -mathyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 55,9 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 8,3 Gew.-%.

25

Beispiel 38

Zu 100 ml Wasser wurden 6,5 g N -Methyladenin (Reinheit 99,8 Gew.-%) und 7,46 g Bariumhydroxidoctahydrat zugegeben. Die Mischung wurde erhitzt, um die Feststoffe auf-30

zulösen, und die dabei erhaltene Lösung wurde zur Trockne

eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde 16 h bei 80⁰C getrocknet, wobei man 14,97 g N -Methyladeninbariumsalz erhielt.

6

In 120 ml Aceton wurden 14,97 g des obengenannten N Methyladenin-bariumsalzes, 7,8 g 2-Chlor-6-f luo.robenzylchlorid und 2,61 g Polyäthylenglykol (durchschnittliches

Molekulargewicht 1000) gegeben. Die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Acetons wurde der Rückstand 15 h lang bei 70°C getrocknet, wobei man 22,6 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N -mathyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 50,2 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 4,6 Gew.-%.

Beispiel 39

(1) Alkylierung

Zu 744 ml Aceton wurden 5OgN -Methyladenin (Reinheit 92,6 Gew.-%) und 24,9 g einer 50 gew.-%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Mischung wurde

eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 55,9 g 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid und 8,4 g Tri-n-octylmethylammoniumchlorid (90 gew.-%ige wässrige Lösung) in 124 ml Aceton, zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wur-

de das Aceton durch Destillation entfernt und zu dem Rückstand wurden 750 ml 0,1n-Natriumhydroxid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde etwa 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser wiederholt gewaschen, bis das FiI-trat neutral war. Die erhaltenen Kristalle wurden in einem Heißlufttrockner 20 h lang bei 70⁰C getrocknet, wobei man 88,3 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N -methyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug 98 % und die Reinheit betrug 76,6 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren be-

trug 23,4 Gew.-%.

(2) Reinigung

88,3 g des Rohprodukts wurden zu 160 ml Eisessig zugegeben

und auf 90 bis 95°C erhitzt, um die Kristalle zu lösen.

Dann wurde eine geringe Menge an Verunreinigungen unter Erhitzen abfiltriert und zu dem Filtrat wurden 720 ml heißes Wasser (von etwa 90⁰C) zugegeben, um Kristalle

auszufällen. Nach 5 min langem Rühren bei 90 bis 9 5°C wurde die Mischung gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt. Die Kristalle wurden mit 90 ml einer 20 gew.~%igen Lösung von Essigsäure in Wasser und dann mit 140 ml-Portionen Wasser dreimal gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden 10 h lang bei 130°C/2mmHg getrocknet, wobei man 61,4 g reines 9-(2-Chlor~6~fluo.robenzyl)~N -methyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug 68 % (aus N -Methyladenin) und die Reinheit betrug 99,83 Gew,-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 0,17 Gew.-%, Die Ausbeute in der Reinigungsstufe, bezogen auf das 9-Isomere, betrug 90,6 %.

, Um den Gehalt an dem 3-Isomeren auf weniger als 100 ppm Io

zu senken, wurde das gleiche Reinigungsverfahren wie oben wiederholt. In dem dabei erhaltenen Produkt wurde durch HPLC kein 3-Isomeres mehr nachgewiesen.

Beispiel 40

(1) Alkylierung

Unter Verwendung von N ,N -Dimethyladenin, hergestellt in Beispiel 17, und 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 30 (1) durchgeg

führt, wobei man rohes 9-(2-Chlor-6-.fluorobenzyl)-N , N -dimethyladenin erhielt, dessen Reinheit 73,1 Gew.-% betrug und dessen Gehalt an dem 3-Isomeren 26,9 Gew.-% betrug,

(2) Reinigung

Zu 21 ml Eisessig wurden 10,9 g des obigen Rohprodukts zugegeben und die Mischung wurde auf 90 bis 95°C erhitzt, um die Kristalle zu lösen, danach wurden 90 ml heißes __ Wasser zugegeben, um Kristalle auszufällen. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert, mit 20 ml einer 20 gew.-%igen Lösung von Essigsäure in Wasser und dann mit 20 ml-Portionen Wasser dreimal gewaschen und

ob

-YT-

20 h lang bei 130 C/Smm Hg im Vakuum getrocknet, wobei man 5,2 g reines 9- (2-Chlor-6-f lucsrobenzyl) -N ,N -dimethyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug 48 % {aus N ," N -Dimethyladenin) und die Reinheit betrug 99,5 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 0,5 Gew.-%. Die Ausbeute in der Reinigungsstufe, bezogen auf das 9-Isoraere₍ betrug 64,9%.

Beispiel 41

(1) Alkylierung

Unter Verwendung des in Beispiel 16 hergestellten N -n-Propyladenin und 2,6 Dichlorbenzylchlorid wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 39 (1) durchgeführt,

¹⁵ 6

wobei man rohes 9-(2,6-Dichlorbenzyl)-N -h-propyladenin erhielt, dessen Reinheit 72,6 Gew.-% betrug und dessen Gehalt an dem 3-Isomeren 27,4 Gew.-% betrug.

(2) Reinigung

Zu 8 ml Eisessig wurden 4,0 g des obigen Rohprodukts zugegeben und die Mischung wurde auf 90 bis 95 C erhitzt, um die Kristalle zu lösen, dann wurden 32 ml heißes Wasser zugegeben, um Kristalle auszufällen. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert, mit 4 ml einer 20

gew-%igen Lösung von Eisessig in Wasser und dann mit 6 ml-Portionen Wasser dreimal gewaschen und 20 h lang bei 130°C/5mm Hg im Vakuum getrocknet, wobei man 1,7 g reines 9-(2,6-Dichlorbenzyl)-N -n-p ropyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug 42 % {aus N -n-Propyladenin) und die Reinheit 30

betrug 94,4 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 5,6 Gew.-%. Die Ausbeute in der Reinigungsstufe, bezogen auf das 9-Isomere,betrug 55,3 %.

__ Beispiel 42

35

(1) Alkylierung
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 39 (1)

. if

durchgeführt, wobei diesmal jedoch 18,6 g Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 1000) anstelle von 8,4 g Tri-n-octylmethylammoniumchlorid verwendet wurden, wobei man 89,0 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-N -piethyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug
98,3 % und die Reinheit betrug 81,0 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 19,0 Gew.-%.

(2) Reinigung

unter Verwendung von 89,0 g des obigen Rohprodukts wurde die Reinigung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 39 (2) durchgeführt, wobei man 70,2 g reines 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-N -methyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug 77,5 % (aus N -Methyladenin) und die Reinheit betrug 99,97 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 0,03 Gew.-%. Die Ausbeute in der Reinigungsstufe, bezogen auf das 9-Isomere,betrug 9 7,3 %.

Claims

• ·=·■·■·■ -■ ■··'·"· 3134917

T 53 577 Anmelder: Kohjin Co., Ltd.

No. 1-1, Shinbashi 1-chome, Minato-ku Tokyo- to, Japan

PATENTANSPRÜCHE 10

M.j Verfahren zur Herstellung eines N ,9-disubstituierten Adenins der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome, eine Benzylgruppe oder eine Furfuryl gruppe ,
2

R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Furfury!gruppe, «ο Yu.Z die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Metallsalz von N -substituiertem Adenin der allgemeinen Formel

3134117

(ID

1

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und η die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten, mit einer Benzylhalogenidverbindung der allgemeinen Formel

X^CH,

(III)

worin Y und Z die oben angegebenen Bedeutung haben und X Chlor oder Brom bedeuten, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Metallsalz der allgemeinen Formel (II) herstellt durch Umsetzung eines N -substituierten Adenins der allgemeinen Formel

Jr

1

worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer stark basischen Verbindung eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls in einem Lösungsmittel und, ohne das gebildete Metallsalz aus der Reaktionsmischung zu isolieren, das Metallsalz mit der Benzylhalogenidverbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Metallsalzes der allgemeinen Formel (II) mit der Benzylhalogenidverbindung der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines Phasenumwandlungskatalysators durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasenumwandlungskatalysator ein quaternäres

Ammoniumsalz der allgemeinen Formel (VI) verwendet: 10

R⁵
•R⁶-^-R⁸ £> <^VI>

A⁷

worin bedeuten:

R , R und R die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ,

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder

eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und

X eine Hydroxylgruppe oder Halogen.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasenumwandlungskatalysator Polyäthylenglykol oder seinen Alkyläther der allgemeinen Formel (VII) verwendet:

worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von nicht weni ger als 3 bedeuten.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasenumwandlungskatalysator Di-ä thylenglykol oder seinen Alkyläther der allgemeinen Formel {VIII) verwendet:

5 _lfl

(R OCH₂CH₂ )₂0 _miI)

worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch

gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart des Polyäthylenglykols oder seines Alkyläthers der allgemeinen Formel (VII), das als Phasenumwandlungskatalysator IQ und als Reaktionslösungsmittel dient, durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die umsetzung in Gegenwart von Diäthylenglykol oder seines Alkyläthers der allgemeinen Formel (VIII), das als Phasenumwandlungskatalysator und als Reaktionslösungsmittel dient, durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Metallsalz der allgemeinen Formel (II) um ein Metallsalz handelt, das abgeleitet ist von einem N -substituierten Adenin der allgemeinen Formel (IV)

worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit

4
1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome bedeuten, das hergestellt worden ist durch Umsetzung von Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel

3 4
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

bei einer Temperatur von 100 bis 200⁰C.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von Adenin mit dem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, der ausgewählt wird aus der Gruppe Wasserstoffhalogenid, Mineralsäure, organische Sulfonsäure, Lewis-Säure und Metall oder Metallsalz, das

in der Lage ist, mit dem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) in der Reaktion in situ ein Komplexion zu bilden.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das in der Lage ist, das aliphatische Amin der allgemeinen Formel (V) zu lösen.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser oder ein niederer Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Reaktionsprodukt unter Erhitzen in Eisessig gelöst wird und daß der dabei erhaltenen Lösung heißes Wasser zugesetztwird, um das N ,9-disubstituierte Adenin der allgemeinen Formel (I) selektiv auszufällen.