NL8203718A - Werkwijze voor het bereiden van n6,9-digesubstitueerde adeninen. - Google Patents

Description

* 4 i ' vp 376τ 6

Werkvijze τοογ het bereiden van ΪΓ ,9-digesubstitueerde adeninen.

6

De uitvinding betreft een werkvijze voor bet bereiden van..Ir ,9- digesubstitueerde adeninen en meer in bet bijzonder een werkvijze voor = het bereiden van ,9-digesubstitueerde adeninen in een boge opbrengst en een goede selectiviteit door een alkylering van metaalzouten van 6 5 N-gesubstitueerde,adeninen met gesubstitueerde benzylhalogeniden.

6

Bekende verkvijzen voor bet bereiden van IT ,9-digesubstitueerde adeninen zijn moeilijk toepasbaar voor een produktie op techniscbe schaal, vanvege de ingewikkeldheid van de werkvijze of de toepassing van dure uitgangsmaterialen. Welisvaar bescbrijft bet Amerikaanse oc-10 trooiscbrift Ij·. 189. ^8'5 een betrekkelijk eenvoudig procede, maar de opbrengst aan produkt is laag en ten hoogste 60%. Bovendien vordt onge-wenst 3-isomeer als bijprodukt verkregen, zodat vervacht mag worden dat de opbrengst aan gevenst 9-isomeer bijzonder laag is.

DeN^,9-digesubstitueerde adeninen zijn bruikbaar als regulato-15 ren voor de plantengroei, antivirusmiddelen en anticoccidiosismiddelen, terwijl in de laatste tijd bun toepassing als anticoccidiosismiddelen van groot belang is gevorden. Indien ze als anticoccidiosismiddelen vor-den gebruikt is bet nodig de aanvezigheid van 3-isomeer-nevenprodukt 3 dat gevoonlijk bij alkylering van adeninederivaten in een alkalisch me-20 dium optreedt, zo laag mogelijk te houden, liefst beneden 100 mg/kg.

Amerikaans octrooiscbrift U.rjfl.^O beschrijft een werkvijze voor het zuiveren van 9-(2,6-dihalobenzyl)adeninen die vergelijkbaar zijn met de ,9-digesubstitueerde adeninen. Bij deze werkvijze vordt het ongewenste 3-isomeer verwijderd door het 9-isomeer met daarin 3-isomeer 25 te behandelen met geconcentreerd zvavelzuur waarbij gebruik vordt ge-maakt van de thermodynamische instabiliteit van het 3-isomeer. Dit zui-veringsprocede heeft bet nadeel dat de werkvijze bijzonder gecompliceerd is en grote hoeveelbeden geconcentreerd zvavelzuur nodig zijn.

6

Het is bekend, dat H-gesubstitueerde adeninen die gebruikt wor-30 den als tussenprodukten bij de werkvijze volgens de uitvinding, kunnen 8203718 - 2 - 4 * worden bereid door een omzetting van 6-hydroxypurine met fos for oxychloride en een omzetting van het verkregen 6-chloorpurine met een passend amine, zoals beschreven in de Japanse octrooipublikaties No.3319/1968, , No.6222/1968 en No.276^9/1969 alsmede J, Am. Cbem. Soc., 72., 2251 5 (1957). Deze werkwijzen hebben het nadeel dat ze ongeschikt zijn voor toepassing op industriele schaal, omdat de reacties worden uitgevoerd in twee trappen en de uitgangs mat erialen duur zijn. B.v. wordt bij de bereiding van 6-chloorpurine uit 6-hydroxypurine het· dure fos for oxychloride als chloreringsmiddel gebruikt,terwijl tevens de opbrengst niet 10 al te hoog is d.w.z. 50 - 60%. Voorts zijn de nabehandeling van het reactiemengsel en de opwerking van het produkt omslachtig. Aangezien anticoccidiosismiddelen vergeleken met andere farmaceuticalzeer goed-koop zijn^is het nodig dat 00k de tussenprodukten die gebruikt worden , voor de bereiding van 'anticoccidiosismiddelen eveneens zeer goedkoop 15 zijn.

De uitvinding betreft nu een verkwijze voor het bereiden van g N ,9-digesubstitueerde adeninen in hoge opbrengsten en hoge zuiverheden. Daartoe worden N^-gesubstitueerde adeninen met benzylhalogeniden omge-zet. Het resultaat daarvan is dat de verkregen zuivere N^,9-digesubstitu- g 20 eerde adeninen een zeer laag gehalte aan N ,3-digesubstitueerde adeninen bezitten.

g

Als gezegd werd gevonden, dat N ,9-digesubstitueerde adeninen . .

in hoge opbrengsten en met hoge zuiverheden kunnen worden verkregen 6 door een omzetting van metaalzouten van N -gesubstitueerde adeninen met 25 benzylhalogenideverbindingen, in het bijzonder bij aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator.

Volgens de uitvinding worden N^,9-digesubstitueerde adeninen met de formule 1 van het formuleblad bereid, waarin R^ waterstof, alkyl met p 1 - 1; koolstofatomen, benzyl of furfuryl, R^ alkyl met 1 - h koolstof-30 atomen, benzyl of furfuryl, I en Z gelijk of verschillend. zijn en waterstof, chloor, broom of fluor voorstellen, door omzetting van een metaal- g zout van N -gesubstitueerde adeninen met de formule 2 van het formule- 12 . .

blad, waarin R en R de boven weergegeven betekenis bezitten, en M een alkalimetaal of een aardalkalimetaal en n 1 of 2 voorstellen, met een 35 benzylhalogenideverbinding met de formule 3, waarin Y en Z de boven weer- ~ 8203718 . : - 3 - * 1 gegeven betekenissen bezitten, en x"* chloor of broom voorstelt, bij voorkeur bij aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator.

'6

Tevens ward gevonden, dat een K -gesubstitueerd adenine met de formule U, vaarin r3 waterstof of alkyl met 1 - b koolstofatomen en Ϊ: 5 R alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstellen, dat als tussenprodukt 6 · voor de onderhavige N ,9-digesubstitueerde adeninen wordt gebruikt, ; op een goedkope wijze en in een hoge zuiverheid kan worden verkregen door omzetting van adenine met een alifatisch amine met de formule 5 R3 10 (5) y o Jl , ..

waarxn R° en R de boven veergegeven betekenis bezitten, en vel bij verboogde temperaturen, bij voorkeur bij aanwezigheid van een katalysa- tor zoals een vaterstofhalogenide, een anorganisch zuur, een organisch 15 sulfonzuur, een lewiszuur of een metaal of metaalzout dat een complex- 6 ion met bet alifatiscbe amine kan vormen. De onderhavige gewenste IΓ ,9-digesubstitueerde adeninen worden dus op een goedkope wijze in hoge op-brengsten en met hoge zuiverheden verkregen door toepassing van adenine als uitgangsmateriaal.

20 Het onderhavig verkregen reactieprodukt is een mengsel van een 6 grote hoeveelheid van N ,9-digesubstitueerde adeninen en een geringe 6 hoeveelheid van N°,3-digesubstitueerde adeninen. Gevonden werd voorts, dat vanneer dit reactieprodukt wordt opgelost in ijsazijn bij verhoogde temperaturen en aan deze oplossing heet water wordt toegevoegd, het ge- 6 25 wenste 9-isomeer selectief wordt neergeslagen. De gewenste N ,9-digesubstitueerde adeninen worden aldus in een hoge zuiverheid verkregen.

6

De onderhavig te "bereiden N ,9-digesubstitu eerde adeninen met de formule 1 worden dus volgens de uitvinding speci-flek verkregen door 30 (1) een j^-gesubstitueerd adenine in de vorm van zijn metaalzout met een benzylhalogenideverbiuding om te zetten; (2j deze reactie bij voorkeur uit te voeren in een oplosmiddel dat na- 6 genoeg niet het metaalzout van het if -gesubstitueerde adenine oplost maar de benzylhalogenideverbinding wel goed oplost, en dit bij aanwezig-35 heid van een fas eoverdracht skat alys at or.

82 0171¾ i % . - 4 - /

Het is hierbij mogelijk de vorming van het genoemde 3-isomeer met de formule 1a te onderdrukkeh en de selectiviteit voor het 9-isomeer te verhogen,..en vel door ('t)'.een metaalzout van het Ir-gesubstitueerde adenine toe te passen. Het is tevens mogelijk gebleken de hoofdreactie 5 te versnellen onder tegengaan van nevenreacties vaardoor de selectiviteit vat betreft het 9-isomeer nog vordt verbeterd^door tevens een fase-o verdracht skat alys at or in het reactiesysteem toe te passen.

Faseoverdrachtskatalysatoren die tot dusver algemeen zijn toege-past zijn quaternaire ammoniumzouten, fosfoniumzouten en kroonethers, 10 die alle bijzonder duur zijn en bijzonder moeilijk kunnen vorden terug-gevonnen voor hernieuvd gebruil;. De quaternaire ammoniumzouten zijn in het bijzonder instabiel en kunnen nooit vorden teruggevonnen. Bij een poging andere faseoverdrachtskatalysatoren toe te passen, velke de bo-vengenoemde kunnen vervangen, verd gevonden, dat polyethyleenglycol, 15 diethyleenglycol of hun alkylethers bijzonder effectief zijn bij de boven veergegeven reactie.

Een vergelijkbare reactie is veergegeven in Amerikaans octrooi-schrift Ij·.100.159· Dit octrooischrift geeft een werkwijze veer voor het bereiden van 9-(dihalobenzyl)adenine door een omzetting van een 20 metaalzout van adenine met een dihalobenzylhalogenide en vel in een op-losmiddel dat het adeninemetaalzout nagenoeg niet oplost maar vel het dihalobenzylhalogenide en vaarbij eveneens een faseoverdrachtskatalysa-tor vordt toegepast. Als enige faseoverdrachtskatalysatoren vorden even-vel de quaternaire ammoniumzouten en fosfoniumzouten genoemd tervijl 25 nergens sprake is van katalysatoren van het polyethyleenglycol·· of diethyleenglycol type .

g

Het metaalzout van de N-gesubstitueerde adeninen met de alge- g mene formule 2 omvat de metaalzouten van N -gesubstitueerde adeninen, g zoals H -methyl-, -ethyl-, -η-propyl-, -n-butyl-, -benzyl-, -furfuryl-, 30 -dimethyl- en -diethyladenine . De metaalzouten zijn liefst de alkali-metaalzouten zoals lithium^ natrium-en kaliumzouten alsmede de aardalka-limetaalzouten zoals de magnesium-, calcium- en bariumzouten.

g

Het metaalzout van N -gesubstitueerde adeninen met de formule 2 g kan vorden verkregen door een reactie van een H -gesubstitueerd adenine 1 2 35 met de formule 2’, vaarin R en R de boven veergegeven betekenis bezit-^ 8 20 3 7 1 8.....................

0 i / . - 5 - t ., ten, met een sterk basische verbinding van een alkalimetaal · of een aardalkalimetaal·;

Er bestaat geen specifieke beperking vat betreft de · verkvijze '6 bij het omzetten van de H-gesubstitueerde adeninen met de formule 2* 5 in btin metaalzouten, maar de gemakkelijkste metbode is bet oplossen van bet R^-gesubstitueerde adenine in een vaterige oplossing met daarin g een boeveelbeid metaalhydroxyde die equivalent is met het W -gesubstitu- : eerde adenine, gevolgd door verdsmpen van het vater onder verminderde 6 druk. Een verdere eenvoudige methpde is mengen van het N-gesubstitueer-10 de adenine met een geconcentreerde vaterige oplossing van een metaal- hydroxyde in een reactieoplosmiddel.alvorens verder om te zetten en ver-vervolgens het verkregenmengsel bij de hoofdreactiete gebruiken. Een verdere methode bestaat uit de toepassing van een metaalhydride zoals natriumhydride, een metaalalcoholaat, zoals natriummethylaat en een metaalamide, zoals 15 natriumamide.

De benzylhalogeniden met de algemene formule 3 omvatten benzyl- r chloride, benzylbromide, 2,6-dicbloorbenzylcbloride, 2,6-dichloorben- zylbromide, 2-cbloor-6-fluorbenzylchloride en 2-cbloor-6-fluorbenzy lbro- mide, maar zijn niet tot deze verbindingen beperkt. Wat betreft de toe 20 te passen boeveelbeid benzylbalogenideverbinding is een boeveelbeid 6 equivalent met bet N -gesubstitueerde adenine voldoende en er is geen beboefte aan een overmaat. Alleen indien de reactie met equivalente boeveelbeden langzaam verloopt, kan een overmaat vorden toegepast.

Het is gevenst aan het reactiesysteem een faseoverdrachtskataly- 25 sator toe te voegen om de reactiesnelheid te verbogen en de omzetting en de selectiviteit van het 9-isameer te verbeteren. Als overdrachtska- talysatoren kunnen vorden genoemd: quaternaire ammoniumzouten met de formule 6, vaarin R , R en R gelijk of verschillend zijn en alkyl- 8 groepen met 1 -.18 koolstofatomen voorstellen, R een alkylgroep is met 30 1-10 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7-12 koolstofatomen .

en X een hydroxylgroep of balogeen voorstelt; voorts polyethyleenglyco- . o len of bun alkyletbers met de formule 7, vaarin R' vaterstof of alkyl met 1 - b koolstofatomen en m een geheel getal van terminate 3 is; verder dietbyleengly col of zijn alkyletbers met de formule 8, vaarin R10 35 vaterstof of alkyl met 1 - ^ koolstofatomen voorstelt. Fosfoniumzouten 8203718 - - 6 - * * en kroonethers die gevoonlijk als fas e o ver dr acht skat aly s at or en kunnen worden gebruikt, kunnen bier eveneens worden toegepast.. Van technisch standpunt gezien evenvel verdienen de drie eerder weergegeven soorten katalysatoren en in het bijzonder de polyethyleenglycolen, de voorkeur.

5 Voorkeursvoorbeelden van fas eoverdracht skat alys at oren zijn trioctylme-thylammoniumchloride (n-CgH^.)gN ® CH^Cl ® ) bij de quaternaire ammoni-umzouten en bijde polyethyleenglycolen of bun alkylethers die met een mdecuulgewicht van 500 - 2000.

De toe te passen hoeveelheid faseoverdracbtskatalysator varieert g 10 afhankelijk van bet H-gesubstitueerde adenine en bet gebruikte benzyl-halogenide. Gevoonlijk evenvel bedraagt deze boeveelbeid tussen 1 - 20 mol--% van bet gebruikte N -gesubstitueerde adenine, liefst 5-15 mol-^.

Elk oplosmiddel kan vorden toegepast onverscbiliig de aard van de faseoverdracbtskatalysator alleen moet het oplosmiddel het metaalzout 6 · * 15 van het li -gesubstitueerde adenine liefst zo veinig mogelijk en het benzylbalogenide liefst zo goed mogelijk oplossen. Meer in bet bijzonder worden n-hexeen, aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, hexamethylfosforamide en tolueen toegepast. Het polyethyleenglycol of de alkylethers daarvan en bet diethyleenglycol en zijn alkylethers kun-20 nen niet slecbts als faseoverdracbtskatalysator maar ook als oplosmiddel worden toegepast. Er zijn nagenoeg geen andere verbindingen die zowel als faseoverdracbtskatalysator als als oplosmiddel kunnen fungeren.

De toepassing van een polyethyleenglycol of diethyleenglycol of bun alkylethers als faseoverdracbtskatalysator en als oplosmiddel heeft 25 bovendien tot gevolg dat de reactietemperatuur vrij kan worden gekozen.

Het is niet mogelijk het polyethyleenglycol of het diethyleenglycol van de verkregen digesubstitueerde adeninen te scheiden door ze af te destil-leren. Daarom vordt in dit geval het reactiemengsel in een grote hoe-veelbeid water gebracht waardoor bet gewenste produkt dat in water on-30 oplosbaar is, in kristallijne vorm neerslaat.

De reactietenroeratuur varieert afhankelijk van de aard van het oplosmiddel en de faseoverdracbtskatalysator maar ligt gevoonlijk tus-sen 20 en 150°C. In het bijzonder is het gewenst de reactie onder koken uit te voeren. Er bestaat geen specifieke beperking wat betre ft de reac-35 tieduur. Bij voorkeur wordt de reactietijd gekozen tot het uitgangsmate- 8203718 ' . - 7 - * * ' · 6 .

riaal, het H-gesubstitueerde adenine, zo volledig mogelijk is omgezet, : ^ omdat het gewoonlijk bijzander moeilijk is het reactieprodukt van on- gewijzigd uitgangsmateriaal (H6 -gesubstitueerd adenine) te scheiden.

De reactiedunr bedraagt gewoonlijk 2-50 uren.

5 De uitgangs-H^-gesubstitueerde adeninen kunnen gemakkelijk wor den verkregen volgens een op zichzelf bekende methode b.v. door omzet-ting van 6-chloorpurine of 6-methylmercapt0purine met een. passend amine.

< g

Evenwel werd volgens de uitvinding gevonden dat een ΪΓ-gesubsti-tueerd adenine met de formule b in een hoge opbrengst kan worden verkre-10 gen door omzetting van adenine met een alifatisch amine met de formule 5. Bij deze werkwijze wordt het adenine omgezet met een alifatisch ami- ‘ ne met de formule 5 bij een temperatuur gelegen tussen 100 en.200°C.

Bij deze werkwijze wordt het thans goedkope adenine als uit- 6 gangsmateriaal toegepast en worden de H-gesubstitueerde adeninen met 15 de formule U volgens een eentrapsprocede verkregen, door adenine met een alifatisch amine om te zetten.

Een werkwijze voor het bereiden van N^-gesubstitueerde adeninen via een reactie van adenine met primaire aminen is eerder beschreven in de Japanse octrooipublikatie 7955/1968. De in deze publikatie weer-20 gegeven uitvinding is evenwel gericht op een werkwijze voor het bereiden van stoffen die de celdeling van planten en dieren, dus hun groei, bevorderen. De voorbeelden van deze publikatie zijn beperkt tot de toepassing van aralkylaminen zoals benzylamine en furfurylamine alsmede de hogere alkylaminen zoals n-herylamine als primair amine^maar omvat-25 ten niet de toepassing van de lagere alifatische aminen zoals weergege-ven door de. onderhavige formule 5. Daarnaast beschrijven J. Am. Chem.

Soc, 82, 3971 (i960) en de Japanse octrooipublikatie 695^+/1968 werkwij-zen voor het bereiden van N^-gesubstitueerde adeninen via een amine-uitwisselingsreactie van een dergelijk type. Geen van deze geeft even-30 wel de toepassing van lagere alkylaminen weer.

Het primair belangrijkste punt bij de onderhavige bereiding van de E^-gesubstitueerde adeninen is gelegen in de reactietemperatuur die gelegen moet zijn tussen 100 en 200°C, liefst tussen 150 en l80°C. Van-zelfsprekend verloopt de reactie 00k enigszins beneden 100°C of boven 35 200°C, maar in dit geval is de opbrengst aanmerkelijk lager, waardoor 82 0 3 7 1 8 - 8 - < * • het doel van de uitvinding niet wordt bereikt.

Meer in het bijzonder is het gewenst een zure katalysator toe te passen om. deze reactie te bevorderen.. Voorbeelden van dit soort zure katalysatoren zijn waterstofhalogeniden zoals waterstofchloride en wa-. 5 terstofbromide, anorganische zuren zoals zwavelzuur en salpeterzuur alsmede organische sulfonzuren, zoals p-tolueensulfonzuren^of lewis-; znren zoals watervrij aluminiumchloride en zinkchloride. Zouten van ali- fatische aminen als een van de uitgangsmaterialen met een anorganisch zuur kunnen eveneens worden gebruikt. Ook kunnen als katalysator in 10 plaats van dit soort zure katalysatoren metalen of metaalionen worden gebruikt die complexe zouten kunnen vormen met een alifatisch amine en wel in situ in het reactiesysteem; voorbeelden hiervan zijn raneynikkel en raneykobalt. De katalysator wordt toegepast in een hoeveelheid van 1 - 10 mol per 1 mol adenine.

15 Het geniet de voorkeur een oplosmiddel toe te passen voor een vlot verloop van deze reactie omdat het alifatische amine met de formu-le 5 gewoonlijk onder normale druk gasvormig is of bij vrij lage tempe-raturen kookt. Water en lage alcoholen met 1 - U koolstofatomen worden bij voorkeur toegepast als oplosmiddel, maar ook andere oplosmiddelen 20 die het amine met de formule 5 kunnen oplossen kunnen zonder beperking worden toegepast. De hoeveelheid toe te passen oplosmiddel is niet be-perkt, zo lang het reactiemengsel maar goed kan worden geroerd.

De reactie wordt uitgevoerd in een gesloten houder. Het alifatische amine en wel in een hoeveelheid van' 1 - 15 mol, liefst 5— 10 25 mol, per 1 mol adenine wordt in het gebruikte oplosmiddel opgenomen of direct in de gesloten houder ingevoerd, De reactie duurt gewoonlijk 2 -50 uren hoewel dit kan varieren afhaukelijk van de reactietemperatuur en de aard van oplosmiddel en katalysator.

Ha afloop van de reactie wordt het reactiemengsel uit de geslo- 30. ten houder afgevoerd en de overmaat alifatisch amine en oplosmiddel "door destillatie onder verminderde druk teruggewonnen. Vervolgens wordt water aan het residu toegevoegd in een hoeveelheid van ca. 10-maal het volume van dit residu, waardoor een suspensie ontstaat. Deze suspensie wordt op een pH van niet minder dan 11 gebracht en wel met een alkali 35 waardoor het gesuspendeerde materiaal wordt opgelost, waarna het nog -820 57 1 8 ----------- .. . .- -rv . ··. - .‘·Τ- 'ϊ i ' j « I ' " ’ " —————— ...-9- ; · onopgeloste materiaal kan vorden afgefiltreerd. Hierna vordt het vrij- gekomen alifatische amine door destillatie onder verminderde druk te-ruggevonnen..Wanneer een zuur aan :de· verkregen oplos sing vordt toege-voegd ter neutralisatie, dan vordt een N^-gesubstitueerd adenine neer-: 5 geslagen. Pit neerslag vordt hierna afgefiltreerd en gedroogd tot een nagenoeg zuiver N^-gesubstitueerd adenine.

Het onzuivere H^,9-<4igesubstitueerde adenine dat verkregen vordt ; g volgens de uitvinding bevat nog ca. 10 - 30 gew.% van een N ,3-digesub- : stitneerd adenine, hoevel dit min of meer kan verschillen afhankelijk 6 10 van de toegepaste produktievoorvaarden. Een dergelijk onzuiver H ,9-digesub s ti tueerd adenine vordt vervolgens gemengd met ijsazijn in een hoeveelheid van liefst 1,5-t±2,Q-maal het gevicht van het ,9-digesub-stitueerde adenine, vaarna het mengsel vordt opgelost door op een tem-peratuur van 90 - 95°C te vervarmen. Onoplosbare materialen zoals stof, 15 indien aanvezig, vorden door filtreren vervijderd. Vervolgens vordt heet vater toegevoegd in een hoeveelheid van 5- tot 10-maal het volume van de oplossing, vaarbij kristallen neerslaan. Ha koelen vordt het kristallijne neerslag afgefiltreerd en eerst met een ca. 20 gev.^’s oplos sing van azijnzuur in vater en daarna met vater gevassen. Omdat de 20 verkregen kristallen de vorm hebben van een zout met azijnzuur is het nodig dit azijnzuur op een passende vijze te vervijderen. Vacuumdrogen bij 100 - 150°C is een handige methode voor het vervijderen van dit azijnzuur.

Pe zuiveringsmethode volgens de uitvinding is veel gemakkelijker 25 dan de bekende ontleding met zvavelzuur en de mate vaarin het 3-isomeer Vordt vervijderd is hoog. Het is mogelijk het gehalte aan 3-isomeer in de kristallen die zijn verkregen te verlagen beneden 1 gev.$ door een enkele zuiveringshandeling.

Pe uitvinding vordt nader toegelicht aan de hand van de volgende 30 voorbeelden. In deze voorbeelden is de zuiverheid van het tussenprodukt en het eindprodukt alsmede het gehalte aan 3-isomeer in het eindprodukt gemeten door sterk oplossende vloeistofchromatografie (HPLC) onder toe-passing van een kationenuitvisselaar.

Voorbeeld I

35_ In 350 cmr ethanol verd 89 g (2,85 mol) methylamine opgenomen.

" ”^?"2Ί)ΤΤΤ8 " < Γ~ . ' " I Τ - ' — ·' - 10 -

, I

ί

In een andere hoeveelheid van 350 cm ethanol werd 25,5 g (0,7 mol) watervrij waterstofchloride opgenomen. De verkregen twee oplossingen werden in een autoclaaf -samengevoegd met 67,5 g (0,5 mol) adenine en de reactie werd uitgevoerd bij l6o°C gedurende 2k uren. De inwendige

O

5 druk bedroeg 18 kg/cm . Ha afloop van de reactie werd de ethanol door destillatie verwijderd en 700 cm^ water, gevolgd door 1U0 g (0,7 mol) ! ( van een 20 gew.^’s waterige oplossing van natriumhydroxyde toegevoegd waarna het methylamine onder een verminderde druk bij 50°C gedurende 1 uur werd afgedestilleerd. Het verkregen materiaal werd met zwavelzuur 10 geneutraliseerd en het verkregen kristallijne neerslag afgefiltreerd o 6 en gedurende 15 uren bij 70 C gedroogd; opbrengst 73 g H -methyladenine. De zuiverheid hiervan bedroeg 96,0 gev.$ en de opbrengst 9k%, g

Een deel van dit onzuivere H -methyladenine werd herkristalli- seerd uit een grote hoeveelheid ethanol waarbij men een analysemonster 15 verkreeg.

Smeltpunt 313 - 315°C.

Elementairanalyse voor CgH^: berekend (%): C U8,31, H ^,73, H 1*6,96.

gevonden (%)i C 1*8,27,' H U,71, N 1*6,99.

20 UV-absorptiespectrum ^ 267 nm.

max

Het infraroodabsorptiespectrum kwarn volledig overeen met het g spectrum van een monster H -methyladenine dat was bereid uit 6-chloor-purine en methylamine volgens een bekende methode.

Voorbeeld II

n 25 In 100 cm3 ethanol werd 31,8 g (l,02 mol) methylamine opgenomen.

In een verdere hoeveelheid van 100 car ethanol werd 9,1 g (0,25 mol) watervrij waterstofchloride opgenomen. De twee verkregen oplossingen werden in een autoclaaf samengevoegd met 13,5 g (0,1 mol) adenine en de reactie uitgevoerd gedurende 1*,5 uren bij 200°C onder roeren. De in-30 wendige druk bedroeg 38 kg/cm . Ha afloop van de reactie werd de ethanol afgedestilleerd en lh-0 cm^ water gevolgd door 50 g (0,25 mol) van een 20 gew.^’s waterige oplossing van natriumhydroxyde toegevoegd. Het verkregen materiaal werd vervolgens op dezelfde wijze als bij voorbeeld g I behandeld en 12,0 g H -methyladenine verkregen. De zuiverheid hier-35 van bedroeg 9^,7 gew.$ en de opbrengst 76/2.

— 820 3 7 1 8 -......~ - - ; ; - n - i ’ \ ;

Voorbeeld HI

: Voorbeeld H werd herhaald met dit verschil dat 16,5 g (0,53 mol) methylamine en 6 g j[0,l6 mol) watervrij· waterstofchloride werden toegepast vaama 7 g N^-methyladenine werd verkregen. De zuiverheid 5 bedroeg 91,0 gev.$ en de opbrengst 43$.

Voorbeelden IV - VI

} · ; Voorbeeld III werd herhaald met dit verschil dat de reactietem-

| peratuur en de reactieduur werden gewijzigd als weergegeven in tabel A

waarbij verschillende hoeveelheden -methyladenine werden verkregen. 10 De resultaten zijn weergegeven in tabel A tezamen met de resuitaten van voorbeeld III.

Tabel A

Voor- Reactievoorwaarden Resultaat tempera- duur hoeveel- zuiver- opbrengst tuur, °C (uren) heid heid :15 (g) (gw.?) (?) III 200 U ,5 7 91,0 43 IV 150 4,5 5,6 76,1 29 V 150 20 11,6 95,8 75 20 VI 130 · 30 10,6 47,6 34

Voorbeeld VII

In 100 cm water werd 20,8 g (0,67 mol) methylamine opgenomen. Asm l4,2 g (0,l4 mol) van een 36 gew»$?s zoutzuur werd 91 cur water toegevoegd, De twee verkregen oplosahgen werden in een autoclaaf samen-25 gevoegd met 13,5 g (0,1 mol) adenine en de reactie werd J uren bij 15Q°C uitgevoerd. De inwendige druk bedroeg 3 kg/cm^. Na afloop van de reactie werd 28 g (0,l4 mol) van een 20$’s waterige oplossing van na~ tronloog toegevoegd en het vrijgekomen methylamine onder een verminder-de druk bij 50°C gedurende 1 uur afgedestilleerd. Het verkregen materi-30 aal werd vervolgens op de in voorbeeld I beschreven wijze behandeld waarbij 9,6 g N^-methyladenine werd verkregen. De zuiverheid hiervan bedroeg 30,0 gew.$ ende opbrengst 19$.

Voorbeelden VIII - XII

Voorbeeld IV werd herhaald met dit verschil dat diverse zure ka-35_ talysatoren als weergegeven in tabel B werden toegepast in plants van 8203718 -12- « ! ; het watervrije waterstofchloride, De resultaten zijn weergegeven in tabel B tezamen met de resultaten van voorbeeld IV.

Tabel B

Voor- Zure katalysator Cone. Resultaten 5 / \ hoeveel- zuiver- opbrengst heid hgid . (g) (gew.$) {%) IV waterstof chloride - 5,6 76,1 29 VIII zwavelzuur 97 3,0 13,6 3 10 IX salpeterzuur 60 9,8 38,2 25 X p-tolueensulfonzuur - 9,2 39,9 25 XI watervrij aluminium- - 11,3 38, k 29 chloride XII zinkchloride - 10,5 28,6 20

15 Voorbeelden XIII en XIV

Voorbeeld VIII werd .herhaald met dit verschil dat de reactietem-peratuur werd gewijzigd als weergegeven in tabel C. De resultaten zijn weergegeven ip tabel C tezamen met het resultant van voorbeeld VIII.

Tabel C

20 Voor- Reactie- Resultaten beeld temperatuur hoeveel- zuiverheid opbrengst heid (g) {gev.%) {%) VIII 150 3,0 13,6 3 XIII 175 1U.5 33,2 32 25 XIV 200 3,7 82,7 21

Voorbeeld XV

Een oplossing verkregen door opname van 18,9 g (0,6l mol) methyl-. . 3 amine m 100 cm ethanol, een katalysator verkregen door ontwikkelen van 1,35 g raneynikkel met daarin 1*8 gew.% nikkel, 100 cm·3 ethanol en 30 13,5 g (0,1 mol) aritan-ino verd en in een autoclaaf gebracht en de reactie k,5 uren bij 150°C uitgevoerd. Ha afloop van de reactie werd de ethanol afgedestiULeerd en 600 cm^ water alsmede 15 g van een 20 gew.%'s wate-rige oplossing van natronloog toegevoegd. Het verkregen materiaal werd onder koken en terugvloeikoelen verhit ter oplossing van het re-35 actieprodukt waarna het onoplosbare materiaal onder verwarmen werd af- Q 2 0 3 7 1 8 I ^ · . 1 “·· i i ·' ' ! ; -13 - i ; i . ' · i ! gefiltreerd. Ha afkoelen werd het filtraat geneutraliseerd met zwavel- | : zuur waarbij de gewenste kristallen neersloegen. Dit neerslag werd af- ; gefiltreerd,-met water gewassen en 15 uren bij 70°C gedroogd tot 1^,2 g N^-methyladenine. De zuiverheid bedroeg 15,5 gew.$ en de opbrengst : 5; 15^.

Voorbeeld XVI

| : Aan 350 cm^ ethanol werd 1^7,8 g (2,5 mol) n-propylamine toege-

i O

; voegd, In een verdere hoeveelheid van 350 cm ethanol werd 25,5 g (0,7 mol) watervrij waterstofchloride opgenomen. De verkregen twee op- 10 lossingen werden samengevoegd in een autoclaaf met daarbij 67,5 g (0,5 mol) adenine^waarna een reactie werd uitgevoerd bij l6o°C die 2k uren duur&e. Na afloop van deze reactie werden de overmaat n-propyl- amine en ethanol afgedestilleerd en 700 cur water alsmede lUO g (0,7 mol) van een 20 gew.^'s waterige oplossing van natronloog aan het resi- :15 du toegevoegd, waarna het vrijgestelde n-propylamine onder een vermin- derde druk bij 50°G werd afgedestilleerd. De verkregen oplossing werd geneutraliseerd met k9 gew.^’s zwavelzuur waarna de neergeslagen kris- talien werden afgefiltreerd en 15 uren bij 7Q°C gedroogd tot 85,7 g 6 onzuiver H -n-propyladenine. De zuiverheid hiervan bedroeg 97,5 gew.$ 20 en de opbrengst 9k,3%» Het infraroodabsorptiespectrum. van dit product 6

kwam overeen met het spectrum van een monster IT -n-propyladenine verkregen uit 6-chloorpurine en n-propylamine volgens een bekende methode. Voorbeeld XVII

Voorbeeld I werd herhaald met dit verschil dat 121,7 g (2,7 mol) 25 dimethylamine werd toegepast in plaats van het methylamine waarna 75,9 6 g onzuiver H -dimethyladenine werd verkregen. De zuiverheid hiervan bedroeg 9.6,8 gev.$ en de opbrengst 95,9#· Het infraroodabsorptiespec- trum van dit produkt kwam volledig overeen met het spectrum van een mon- 6 ster IT -dimethyladenine, verkregen uit 6-chloorpurine en dimethylamine 30 volgens een bekende methode,

Voorbeeld XVIII

..... ' 7^

Aan 100 car aceton werd 6,5 g (0,0^35 mol) H-methyladenine met een zuiverheid van 99,8 gew.$ toegevoegd, verkregen door een herkristal-lisatie van het produkt volgens voorbeeld I uit ethanol, alsmede 3,5 g 35 (0,0^35 mol) van een 50 gew.#'s waterige oplossing van natriumhydroxyde.

btotttv ”;· j 1" ; " - ' - —..... .......- · · -- : -14 - ί ;

Dit mengsel werd 1,5 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Een oplossing, 1 bereid door oplossen van 7,8 g (0,0435 mol) 2-chloor-6-fluorbenzylchlo-ride en 1,17·g (0,0026. mol) van een 90 gew.#’s trioctylmethylammonium-

O

chloride als faseoverdrachtskatalysator in 17 cm aceton^werd hieraan 5 toegevoegd en het verkregen materiaal 6 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na afloop van de reactie werd de aceton afgedestilleerd en

i β # * · O

| ; het verkregen poedervormige residn gexsoleerd en 15 uren bij 70 C ge- droogd tot 12,4 g onzuiver 9-(2-chloor-6-fluorhenzyl)-N^-methyladenine in een kristallijne vorm. De zuiverheid hiervan bedroeg 79,4 gew.# en 10 het gehalte aan 3-isomeer 20,6 gew.% .

Voorbeelden XIX -XXI

Voorbeeld XVIII werd herhaald maar ditmaal met diverse quater-naire ammoniumzouten die zijn weergegeven in tabel D. De resultaten zijn weergegeven in tabel D tezamen met het resultant van voorbeeld 15 XVIII.

Tabel D

Voor- Quaternair ammoniumzout Produkt onzuivere zuiverheid gehalte aan. opbrengst 3-isomeer (g) (gew.#) (gew.#) 20 __ ·_ _ ___ - XVIII (n-CgH17)3iP CH3C1<3 12,4 79,4 20,6 XIX (n-C^H^N^Br® 11,6 46,5 30,9 XX (C2H5 CHgCgH^Cl0 12,5 27,9 31,4 25 XXI CH3-<^N® 012Η2501Θ 13,3 34,8 35,1

Voorbeeld XXII

Voorbeeld XVIII werd herhaald met dit verschil dat 8,5 g (0,0435 mol) 2,6-dichloorbenzylchloride in plaats van het 2-chloor-6-fluor-benzylchloride werd toegepast. Verkregen werd 16,07 g onzuiver 9-(2,6-30 dichloorbenzyl)-u -methyladenine in ben kristallijne vorm. De zuiverheid hiervan bedroeg 61,7 gew.# en het gehalte aan 3-isomeer 32,2 gew.#. Voorbeeld XXIII

Voorbeeld XVIII werd herhaald met dit verschil dat 5,5 g (0,0435 mol) henzylchloride werd toegepast in plaats van het 2-chloor-6-fluor- 6 35 benzylchloride waarna 11,86 g onzuiver 9-benzyl-K -methyladenine in een ---------820 37 18 "T t ί ; ~ ~ • j; ! -15- j . , . j * j · i : j kristallijne vorm verd verkregen. De zuiverheid hiervan bedroeg ll,7' ! ‘ gev.$.

l '

i Voorbeelden XXIV - XXVI

I . i ' £

Voorbeeld XVIII verd herhaald met dit verschil dat diverse N -5 gesubstitueerde adeninen verden toegepast in plaats van N^-me thy lade nine. De resultaten zijn weergegeven in tahel E tezamen met het resultaat j ! van voorbeeld XVIII.

..-1 Tahel E

Voor- -gesubstitueerd adenine Product 10 onzuivere zuiver- gehalte aan opbrengst heid 3-isomeer (g) (gev.£) (gew,$) XVIII N^-methyladenine '12 ,U 79 Λ 20,6 XXIV H^-n-propyladenine 17 Λ 63,9 2^,5 15 XXV N^-benzyladenine 16,7 19,5 1,7 XXVI Η^,Η^-dimethyladenine 14,6 58,6 10,8

Voorbeeld XXVII .

......... " " A ^

Aan 100 car aceton verd toegevoegd 6,5 g (0,0^35 mol) N -methyl-adenine alsmede 3,5 g (0,0^35 mol) van een 50 gev.^'s oplossing van 20 natronloog in water. Het mengsel verd 1,5 uur gekookt. Aan deze suspen-sie verd een oplossing toegevoegd^vericregen door oplossen van 7,8 g (0,0^35 mol) 2-chloor-6-fluorbenzylchloride en 2,6l’g (0,001+35 mol) a polyethyleenglycol (gemiddeld molecuulgewicht: 6θθ) in 20 cmJ aceton.

Dit mengsel verd 6 uren gekookt. Ha afdestilleren van de aceton verd 25 het poedervormige residu geisoleerd en 20 uren bij 70°C gedroogd tot 15,79 8 onzuiv'er 9-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-N^-methyladenine in een _ kristallijne vorm. De zuiverheid bedroeg 67,5 gev.% en het gehalte aan 3~isomeer 6,7 gev.$,

Voorbeelden XXVIII - XXXIII

30 Voorbeeld XXVII verd herhaald met dit verschil dat polyethyleen- glycolen met verschillende molecuulgevichten, hun alkylethers en een di-ethyleenglycoldialkylether als veergegeven in tabel F verden toegepast is faseoverdrachtskatalysatoren. De resultaten zijn in tabel F veergegeven tezamen met de resultaten van voorbeeld XXVII.

35_ --------820 37 • ί ; -16 - ί

Tabel F

| I Voor- Fas eoverdracht skat aly s at or Produkt heeld . ’ ·.

i onzuivere zuiver- gehalte aan j ! opbrengst held 3-isomeer fg) (gew.J) (gev.%) \ 5'··_______ I i XXVII polyethyleenglycol- 600 15,79 67,5 6,7 j ! XXVIII polyethyleenglycol·-hOO lh,8$ 60,2 8,5 i , ί XXIX polyethyleenglycol-1000 15,93 66,8 6,8 XXX polyethyleenglycol-600 '^ . diethylether 15,25 60,3 9,2 XXXI polyethyleenglycol-600 dipropylether 15,Oh 61,3 9,5

XXXII polyethyleenglycol-hQO

dihutylether 12,86 62,8 8,2 XXXIII diethyleenglycoldiethylether 13,25 52,6 8,h

,15 Voorheeld XXXIV

3 ^

Aan hO cm-3 water verd hO g (zuiverheid 92,6 gev.%) N -methylade- nine alsmede 20,8 g van een h8 gev.%’s vaterige oplossing van natrium- 6 hydroxyde toegevoegd» De N -methyladeninekristallen werden door verwar- men opgelost. Na afdestilleren van het water onder verminderde druk 20 werd het residu in vacuo gedurende l6 uren hij 75°C gedroogd tot N^- methyladenine-natriumzout * Het vochtgehalte van het verkregen natrium- zout hedroeg 6,lh gev.% (Karl Fisher).

In 120 cur polyethyleenglycol (gemiddeld molecuulgewicht: 600) 6 werd 7,h g van dit H-methyladenine-natriumzout gesuspendeerd. Aan deze 25 suspensie werd 7,8 g 2-chloor-6-fluorhenzylchloride toegevoegd. Het mengsel werd 6 uren op 60°C verwarmd. Na afkoelen werd het reactiemeng-sel uitgegoten m 1000 cm water en het verkregen matenaal goed geroerd. Het resulterende neerslag werd afgefiltreerd en 15 uren hij 70°C ge-droogd tot 12,h g onzuiver 9-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-N -methyladenine.

30 De zuiverheid hiervan hedroeg 86,9 gew.$ en het gehalte aan 3-isomeer 11,h gev.%.

Voorheeld XXXV

Voorheeld XXXIV werd. herhaald met dit verschil dat diethyleengly-coldimethylether als oplosmiddel en faseoverdrachtskatalysator in plaats 35 van de polyethyleenglycol met gemiddeld molecuulgewicht 600 werd toege- 8T07TTS “ ................. ..........

]F.........., ' "7 ; ! ·.· ; Γ ~ I ‘ i :, - it - i !.

, Ϊ ; . \ ! · 6 j ' past; verkregen verd 12,1 g onzuiver 9-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-N -me- I ' thyladenine. De zuiverheid hiervan bedroeg 51,1 gev.% en bet gehalte I · [ ; aan 3-isomeer 8,T gew.#·..

I r . ·

i Voorbeeld XXXVI

| 5 Aan 100 cur aceton verd door suspenderen toegevoegd 7,4 g N - ; | methyladeninenatriumzout verkregen volgens voorbeeld XXXIV. Deze suspen- | ! sie werd. gemengd met een mengsel van 7»8 g 2-chloor-6-fluorbenzylchlori- i | de, 2,6l g polyethyleenglycol met gemiddeld molecuulgewicht 1000 en 20 cm^ acetonywaaraa 6 uren onder terugvloeikoeling verd gekookt. Hierna 10 ; verd de aceton afgedestilleerd, bet residu geisoleerd en bierna 15 uren ; " bij 70°C gedroogd tot 15,5 g onzuiver 9-(2-chloor-6-f luorbenzyl) methyladenine. De zuiverheid hiervan bedroeg 75,1 gevr.% en het gebalte aan 3-isomeer 6,0 gew.%.

Voorbeeld XXXVII

i . 15 Voorbeeld XXVII verd herbaald met dit verschil dat een 50 gew.^'s I waterige oplossing van kaliumbydroxyde verd toegepast in plaats van een ! 50 gev.%'s oplossing van natriumhydroxyde. Verkregen verd 18,2 g onzui- , £ ver 9-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-N-metbyladenine. De zuiverbeid hiervan bedroeg 55,9 gev.$ en het gebalte aan 3-isomeer 8,3 gew.$.

20 Voorbeeld XXXVIII

Aan 100 car water werden toegevoegd 6,5 g H-methyladenine met een zuiverheid van 99,8 gevr.% en 7,46 g bariumhydroxyde.8-hycLraat, Dit mengsel. verd vervarmd tot alle vaste stof was opgelostyfaarna de verkregen oplossing tot droog werd geconcentreerd. Het verkregen residu werd c 25 nog 16 uren bij 80°C gedroogd tot 14,97 g N -methyladenine-bariumzout.

3 ό

Aan 120 cur aceton werd 14,97 g van dit ΰ -metby1adeninebarium- zout, 7,8 g 2-chloor-6-fluorbenzylchloride en 2,6l g polyethyleenglycol met gemiddeld molecuulgewicht 1000 toegevoegd. Het mengsel werd 6 uren gekookt. Ha afdestilleren van de aceton werd dit mengsel nog 15 uren bij O fi 30 70 υ gedroogd tot 22,6 g onzuiver 9-(2-cbloor-6xfluorbenzyl)-HD-methyl- adenine. De zuiverbeid biervan bedroeg 50,2 gew.% en het gebalte aan 3-isomeer 4,6 gew.$.

Voorbeeld XXXIX (1) Alkylering; 3 6 35 Aan 744 cm-3 aceton werden toegevoegd 50 g ΪΓ-methyladenine met .......8 20 3TT8 ' I r“ —— —— l I ; -is- i s I i ' I l • ί | ! ; een zuiverheid van 92,6 gew.$ en 2k,9 g van een 50 gew.^'s waterage op- ! ' lossing van natriumhydroxyde. Dit mengsel werd 3 uren gekookt. Aan dit i t I ; mengsel werd-een oplossing toegevoegd, bereid door oplossen van 55,9 g j * j I - ; 2-chloor-6-fluorbenzylchloride en 8,¾. g tri-n-octylmethylaimaoniumchlo- 5 ^ ride (90 gew./S’s waterige oplossing) in 12¾ cm^ aceton. Het verkregen j i materiaal werd 6 uren gekookt. Na afloop van de reactie werd de aceton \ \ afgedestilleerd en 750 cm0 0,1 N natriumhydroxyde aan het residu toege- ) voegd. Het verkregen materiaal werd ca. 15 minutenbij .kamerteurperatuur ; geroerd. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd en enige malen met 10 water gewassen tot het filtraat neutraal reageerde. De verkregen kris-talien werden in hete lucht van 70°C gedurende 20 uren gedroogd tot 88,3 g onzuiver 9-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-N^-methyladenine. De op-brengst bedroeg 98$ en de zuiverheid 76,6 gew.$ terwijl het gehalte aan 3-isomeer 23,¾ gew.$ bedroeg.

;15 (2) Zuivering: 88,3 g van dit onzuivere produkt werd toegevoegd aan l60 cmJ ijs- azijn en dit geheel op 90 - 95°C verwarmd ter oplossing van de kristal-len. Vervolgens werd een kleine hoeveelheid onzuiver materiaal onder verwarmen afgefiltreerd en 720 cm^ heet water (ca. 90°C) aan het fil-20 traat toegevoegd om de kristalien neer te slaan. Na 5 minuten roeren bij 90 - 95°C werd het mengsel afgekoeld en de neergeslagen kristalien ... 3 afgefiltreerd .. Deze krist alien werden gewassen met 90 cm van een 20 gew.$’s oplossing van azijnzuur in water en daarna met drie porties van elk 1^ cur water. De verkregen krist alien werden bij 2 mm kwik 25 gedurende 10 uren bij 130°C gedroogd tot 61,¾ g zuiver 9-(2-chloor-6- fluorbenzyl)-N^-methyladenine. De opbrengst bedroeg 68$ (berekend op • 6 N -methyladenine) en de zuiverheid 99,83 gew.$. Het gehalte aan 3-isomeer bedroeg niet meer dan 0,17 gew.$. De opbrengst bij de zuiverings-trap berekend op 9-isomeer, bedroeg 90,6%.

30 0m het gehalte aan 3-isomeer te verlagen beneden 100 mg/kg werd deze zuiveringsbehandeling herhaald. In het verkregen produkt kon het 3-isomeer daarna niet meer door HFLC worden aangetoond.

Voorbeeld XL (1) Alkylering: 6 6 35 Onder toepassing van N ,ΪΓ-dimethyladenine, verkregen volgens ----srrrm------- -------------- ------------- . r —, :.. .......“ Ί :.: ' / * I ί - 19 - 'i ! .

| voorbeeld XHI en 2-chloor-6-fluorbenzylchloride weird voorbeeld XXXIX (1) I herhaald waarbij onzuiver 9-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-H^,N^-di:methylade-I | nine met een, zuiverheid van. 73,1 gew.$ en een gehalte aan 3-isomeer I · | ; van 26,9 geff.# werd verkregen.

; 5 ; (2) Zuivering: - ! 3

Aan 21 cm ijsazijn werd 10,9 g van het boveribeschreven ruffe J produkt toegevoegd en dit mengsel op 9° - 95°C verwarmd ter oplossing ; van de kristallen, waarna 90 cm beet water- verd toegevoegd om kristal- len neer te slaan* Na koelen werden deze kristallen afgefiltreerd, met 10 20 cm^ van een 20 gew.^'s oplossing van azijnzuur in water en daarna

: met driemaal telkens 20 cm^ water gewassen, waarna 20 uren bij 130°C

en 5 mm kwik werd gedroogd tot 5,2 g zuiver 9-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-: Ν^,Η^-dimethyladenine. De opbrengst bedroeg b8% (berekend op ,ϋί^-di- Γ methyladenine), en de zuiverheid 99,5 gew.$. Het gehalte aan 3-isomeer 15 bedroeg 0,5 gew.$, De opbrengst bij de zuiveringstrap bedroeg, berekend i op 9-isomeer, 6¥,9$.

Voorbeeld XLI

(1) Alkylering:

Onder toepassing van H^-n-propyladenine, bereid volgens voor-20 beeld XVT,en 2,6-dichloorbenzylchloride werd voorbeeld XXXIX(f) her-haald waarbij onzuiver 9-(2,6-dichloorbenzyl)-IT -n-propyladenine werd verkregen met een zuiverheid van T2,6 gew,$ en een gehalte aan 3-isomeer van 27,U gew.$.

(2) Zuivering: .

25 Aan 8 em^ ijsazijn werd U,0 g van dit onzuivere produkt toege voegd en het mengsel op 90 - 95°C verwarmd om de kristallen op te los-sen; hierna werd 32 cm heet water toegevoegd om de kristallen neer te

•O

slaan. Na afkoelen werden deze kristallen afgefiltreerd, met k cur van een 20 gev.#'s oplossing van azijnzuur in water en daarna driemaal tel- 30 kens 6 cm"3 water gewassen .waarna gedurende 20 uren bij 130--C en 5 mm 3 6 kwik werd gedroogd en 1,7 g zuiver 9-(2,6-dichloorbenzyl)-IT -n-propyl-adenine werd verkregen. De opbrengst bedroeg k2% (berekend op N^-n-pro-pyladenine) en de zuiverheid 9^-,^- gew.$; het gehalte aan 3-isomeer was 5,6 gew./ί. De opbrengst bij de zuiveringstrap bedroeg, berekend op 9-35 isomeer, 55»3%.

-- 320 371 r--—-~------------- ! : .........

I ; - 20 - i j \ I i

i ! Voorbeeld XLII

! .

| I (1) Alkylering: ! 1 I Voorbeeld XXXIX (D werd herhaald met dit verschil dat 18,6 g poly- j 1 ethyleenglycol met een gemiddeld molecuulgewicht van 1000 werd toege- i 5 ; past in plaats van de 8,^ g tri-n-octylmethylammoniumchloride; verkregen werd aldus 89,0 g onzuiver 9-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-N^-methyladenine.

J ; De opbrengst bedroeg 98,3# en de zuiverheid 8l,0 gew.#; het gebalte ! I aan 3-isomeer-was 19,0 gew.#.

I | i (2) Zuivering: 10 . Onder toepassing van 89,0 g van het boven weergegeven onzuivere produkt werd de zuivering uitgevoerd als beschreven in voorbeeld XXXIX (2), waarbij JO,2 g zuiver 9-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-IT-methyladenine j werd verkregen. De opbrengst bedroeg 77,5% (berekend op H^-methyladeni- ne) en de zuiverheid 99,97 gew.#; het gehalte aan 3-isomeer bedroeg 15 slechts 0,03 gew.#. De opbrengst bij de zuiveringstrap berekend op 9-; isomeer, bedroeg 97,3#· t _____

Claims (7)

1. 3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de reactie 20 van het metaalzout met de formule 2 met de benzylhalbgenideverbinding met de formule 3 wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een faseover- drachtskatalys ator.
2. 4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de faseover- \ drachtskatalysator een quaternair ammonxumzout met de formule 6 is, waar ' η» 25 in λ ., R en R gelijk of verschillend zijn en een alkylgroep met 1 - 8 18 koolstofatomen voorstellen, R een alkylgroep is met 1-10 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7-12 koolstofatomen en X hydroxyl of halogeen voorstelt.
3. 5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de faseover- 30 drachtskatalysator een polyethyleenglycol of een alkylether daarvan is 9 met de formule 7, vaarin R waterstof of alkyl met 1 - 1; koolstofatomen en m een getal van tenminste 3 voorstellen. " “ 8’Z 0TT1 8" " / : ir ' y } * : ; - 22 - .. j i 6» Werkvijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de faseover- ι drachtskatalysator diethyleenglycol of een alkylether daarvan met de 1 10 i formule. 8 is, vaarin R vat erst of of alkyl met 1 - h koolstofatomen I I i 1 voorstelt. \ | 5 i T- Werkvijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de reactie ι : 1 j wordt uitgevoerd bij aanvezigheid van het polyethyleenglycol of een Ii \ alkylether daarvan met de formule 7» dat gelijktijdig fungeert als fase- i I ι overdrachtskatalysator en als reactieoplosmiddel. J ' 8. Werkvijze volgens conclusie 1,. met het kenmerk, dat de reactie Ί0 ; vordt uitgevoerd bij aanvezigheid van diethyleenglycol of een alkylether daarvan met de formule 8, dat gelijktijdig fungeert als een faseover-drachtskatalysator en een reactieoplosmiddel. I »
4. 9. Werkvijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het metaal- i zout met de formule 2 een metaalzout afgeleid van een N^-gesubstitueerd •3 15 adenine met de formule U is, vaarin R^ vaterstof of alkyl met 1 - k ! Ij, . s . koolstofatomen, R alkyl met T - 4 koolstofatomen voorstellen, dat xs s bereid door omzetting van adenine met een alifatisch amine met· de for- 3 1(. . mule 5, vaarin R en R de boven veergegeven betekenxs bezitten, en vel bij een temperatuur gelegen tussen 100 en 200°C. •20 ' 10. Werkvijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de reactie van adenine met een alifatische amine met de formule 5 vordt uitgevoerd bij aanvezigheid van een katalysator in de vorm van.een vaterstofhaloge- nide, een anorganisch zuur, een organised.sulfonzuur, een leviszuur,dan vel een metaal of metaalzout dat een complexion kan vormen met het ali- '25 fatische amine met de formule 5 en vel in situ in het reactiemengsel. ·
5. 11. Werkvijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de reactie 1 vordt uitgevoerd in een oplosmiddel, dat het alifatische amine met de formule 5 kan oplossen.
6. 12. Werkvijze volgens conclusie 11, met het kenmerk,. dat als oplos-30 middel vater of een alcohol met 1 - U koolstofatomen vordt gebruikt.
7. 13. Werkvijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het verkre-gen reactieprodukt vordt opgelost in ijsazijn onder vervarming en ver-volgens heet vater aan de verkregen oplossing vordt toegevoegd, vaarbij g het N ,9-digesubstitueerde adenine met de formule 1 selectief vordt 35 neergeslagen. ' 8203718