DE19835866A1

DE19835866A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Perfluoralkyluracilderivaten

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Publication number: DE19835866A1
Application number: DE19835866A
Authority: DE
Inventors: Koji Kato; Masami Takemitsu; Hiroaki Mizumoto; Kazuhiko Tokoyoda; Shoji Arai
Original assignee: F Tech Inc
Current assignee: F Tech Inc
Priority date: 1997-08-07
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 1999-02-11
Anticipated expiration: 2018-08-08
Also published as: DE19835866B4; FR2769911A1; FR2769911B1; US6087499A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 5-Per fluoralkyluracils (nachstehend als RfU bezeichnet), das als Arzneimittelzwischenprodukt geeignet ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines 5-Perfluoralkyluracils, umfassend einen ersten Herstellungsschritt der Umsetzung einer α-Perfluoralkylacrylsäure (nachstehend als RfAA bezeichnet) mit einem Harnstoffderivat zum Erhalt eines 5-Perfluoralkyl-5,6-dihydrouracils (nachstehend als RfDHU bezeichnet) und einen zweiten Herstellungsschritt der Umsetzung von RfDHU mit Brom zur Herstellung eines 5-Perfluoralkyl-5-brom-6-hydrouracils (nachstehend als RfBrU bezeichnet). Das RfBrU ist leicht und quantitativ zu RfU thermisch zersetzbar. RfU ist die Hauptausgangssubstanz für 5-Perfluoralkyluridine und Derivate davon, die als Arzneimittel, wie Arzneimittel gegen Krebs, antivirale Arzneimittel und Antiherpesarzneimittel, wichtig sind.

Ein Verfahren zur Herstellung von RfDHU ist bekannt, das ein Perfluoralkylmethylketon verwendet (C. Heiderberger, D.G. Parrsons und D.C. Remy: J. Med. Chem. 7, 1 (1964)). Das Verfahren umfaßt jedoch eine größere Zahl von Herstellungsschritten und ergibt das Produkt mit einer geringen Gesamtausbeute von 7 bis 16%.

JP-A-58-174371 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 5-Trifluormethyl-5,6- dihydrouracil (nachstehend als TFMDHU bezeichnet), ausgehend von 2-Halogen-3,3,3- trifluorpropen. Das Verfahren ergibt TFMDHU in geringer Ausbeute, wobei es für die industrielle Herstellung nicht geeignet ist.

JP-B-61-48830 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von RfDHU, ausgehend von RfAA und einem Harnstoffderivat. Das Verfahren erfordert ein teures Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und ein kompliziertes Trennverfahren nach der Umsetzung, wobei es für industrielle Herstellung nicht geeignet ist.

JP-A-60-19771 und JP-A-8-269020 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von RfDHU durch Umsetzung von RfAA mit einem Harnstoffderivat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid mit relativ hoher Ausbeute von 65 bis 70%. Die Erfinder haben sorgfältig die offenbarten Verfahren wiederholt, um ein festes Produkt sogenanntes TFMDHU, mit einer Ausbeute von etwa 75% zu erhalten. Als Ergebnis einer genauen Analyse durch die Erfinder enthielt jedoch das erhaltene feste Produkt TFMDHU eine große Menge Acetylharnstoff als Nebenprodukt, und die tatsächliche TFMDHU-Ausbeute betrug nur 56%.

JP-A-8-269020 offenbart ein Verfahren zur Reinigung des hergestellten TFMDHU, wobei die TFMDHU-Ausbeute auf 70% im Molverhältnis von RfAA zum Harnstoffderivat von 1.0 bis 1.5 verbessert wird.

JP-A-61-254538 offenbart ein Verfahren der Umsetzung von 2-Hydroxymethyl- 3,3,3-trifluorpropionsäure mit Harnstoff in Gegenwart von Essigsäureanhydrid. Das Verfahren bezieht einen längeren Umsetzungsschritt ein, was in bezug auf die Herstellungskosten und die Gesaintausbeute nicht notwendigerweise vorteilhaft ist.

Andererseits kann als zweiter Schritt RfBrU durch Umsetzung von RfDHU und Brom hergestellt werden. Zum Beispiel wird bei einem bekannten Verfahren TFMDHU mit Brom in Essigsäure als Lösungsmittel umgesetzt (C. Heiderberger et al.: J. Med. Chem. 7, 1 (1964)). Das Verfahren erfordert eine größere Überschußmenge Brom, zwei oder mehrere Mole pro Mol TFMDHU und ergibt reizende Bromessigsäuren als Nebenprodukt während des Umsetzungsverfahrens durch Bromierung des Lösungsmittels Essigsäure.

JP-A-60-94971 offenbart ein Verfahren der Bromierung von RfDHU mit Kupfer(II)-bromid in einem Dialkylcarbonsäureamid enthaltenden Lösungsmittel. Das Verfahren ergibt eine große Menge an Abfallflüssigkeit nach der Umsetzung und bringt Probleme bei der Durchführung und Nachbehandlung mit sich.

JP-A-7-33750 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 5-Trifluormethyluracil (nachstehend als TFMU bezeichnet) durch Umsetzung von RfDHU mit einem Halogen in einem Alkylsulfoxid in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem Alkylsulfoxid zur Herstellung von 5-Trifluormethyl-5-halogen-6-hydrouracil als Zwischenprodukt und De hydrohalogenierung des Zwischenprodukts ohne Isolieren. Das Verfahren erfordert teures Jod als Ausgangssubstanz und ergibt eine große Menge an Abfallflüssigkeit, die aus dem organischen Lösungsmittel besteht, das die anorganische Säure enthält.

In jeder der vorstehend erwähnten Anmeldungen JP-A-60-94971 oder JP-A-7- 33750 ist ein Reinigungsverfahren des gebildeten RfBrU erforderlich: zum Beispiel Um kristallisation aus Ethanol oder Wasser oder Extraktion. Sogar mit einem solchen Reinigungsschritt kann ein Produkt mit hoher Reinheit nicht leicht hergestellt werden.

Die Erfinder haben das Verfahren zur Herstellung eines RfDHU als ersten Schritt durch Umsetzung von RfAA mit einem Harnstoffderivat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid untersucht. Als Folge wurde festgestellt, daß die Umsetzung eine große Menge an Umsetzungswärme erzeugt wenn die Ausgangssubstanzen auf einmal zusammengebracht werden, was die Umsetzungstemperatur industriell nicht kontrollierbar macht, was eine niedrige Ausbeute ergibt, wie nachteilig in JP-A-60-19771 und JP-A-8-269020 offenbart ist. Die Bildungswärme des Umsetzungsprodukts wird mit etwa 30 kcal/Mol aus den Daten in MOPAC (Ver. 6) PM3 und Kagaku Binran [Kisohen II] (Chemical Handbook [Basic Data Collection II]) abgeschätzt.

Weiter haben die Erfinder den zweiten Schritt des Verfahrens zur Herstellung eines RfBrU mit hoher Reinheit bei geringen Kosten untersucht.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein sicheres industrielles Verfahren zur Herstellung eines RfDHU als ersten Schritt bereitzustellen, das das gewünschte Produkt mit hoher Ausbeute bei kontrollierter Wärmeerzeugung ergibt.

Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines RfBrU als zweiten Schritt bereitzustellen, das das gewünschte Produkt mit hoher Reinheit sicher und einfach bei geringen Kosten ohne Bildung einer Abfallflüssigkeit oder eines Rückstands, der nicht leicht zu entsorgen ist, ergibt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines RfDHU der allgemeinen Formel (1):

(in der Rf ein Perfluoralkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist), umfaßt die Umsetzung einer RfAA der allgemeinen Formel (2):

CH₂ = C(Rf)-COOH (2)

mit einem Harnstoffderivat der allgemeinen Formel (3):

R¹NHCONHR² (3)

(in der R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe sind), in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, wobei die gebildete Essigsäure aus dem Umsetzungssystem entfernt wird. Die RfAA kann nacheinander zugegeben werden, und die gebildete Essigsäure kann aus dem Umsetzungssystem während der Umsetzung entfernt werden. Das Molverhältnis der Gesamtmenge des Harnstoffderivats zu RfAA beträgt vorzugsweise 1.5 bis 4.0.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines RfBrU der allgemeinen Formel (4):

(in der R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben) umfaßt die Umsetzung des vorstehend hergestellten RfDHU der allgemeinen Formel (1) mit Brom in Wasser als Lösungsmittel. Rf kann eine Trifluormethylgruppe, sein und R¹ und R² können jeweils in den allgemeinen Formeln (3) und (4) ein Wasserstoffatom sein.

Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangssubstanzen sind RfAA, ein Harnstoffderivat, Essigsäureanhydrid, Brom und Wasser.

RfAA ist bei der vorliegenden Erfindung eine α-substituierte Acrylsäure mit einem Perfluoralkylrest am α-Kohlenstoffatom, wie durch die allgemeine Formel (2) gezeigt. Der Perfluoralkylrest ist ein perfluorierter Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Die RfAA schließt insbesondere α-Trifluormethylacrylsäure (nachstehend als TFMAA bezeichnet) und α-Pentafluorethylacrylsäure ein. Die RfAA weist vorzugsweise eine Reinheit von nicht weniger als 95% auf, ist aber nicht darauf beschränkt. Die RfAA sind üblicherweise fest und können in einer Pulverform gehandhabt werden, werden aber vorzugsweise in flüssiger Form einer Lösung in Essigsäureanhydrid gehandhabt.

Das Harnstoffderivat bei der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (3), insbesondere einschließlich Harnstoff, Methylharnstoff, Ethylharnstoff, Dimethylharnstoff und Diethylharnstoff. Von diesen sind Harnstoff und Methylharnstoff bevorzugt. Die Reinheit davon ist vorzugsweise nicht geringer als 95%, aber nicht darauf beschränkt. Das Harnstoffderivat ist üblicherweise fest und kann zum Umsetzungssystem in Pulverform gegeben werden, wird aber vorzugsweise in flüssiger Form einer Lösung oder Aufschlämmung in Essigsäureanhydrid zugegeben.

Das RfDHU der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), insbesondere einschließlich TFMDHU (Formel 1-1), 1-Methyl-5-trifluor methyl-5,6-dihydrouracil (Formel 1-2) und 3-Methyl-5-trifluormethyl-5,6-dihydrouracil (Formel 1-3):

Das RFDHU enthält häufig Acetylharnstoff. Obwohl der enthaltene Acetylharnstoff keine Schwierigkeiten verursacht, ist die Reinheit des RfDHU nicht geringer als 50 Gew.-%, da das RfDHU den Bromverbrauch bei der Durchführung der Umsetzung erhöht. Die Gehalte der anderen Verunreinigungen als Acetylharnstoff sind vorzugsweise so gering wie möglich. Falls erforderlich wird das RfDHU durch Umkristallisation aus Ethanol oder einem ähnlichen Reinigungsverfahren gereinigt.

Essigsäureanhydrid und Brom als Ausgangssubstanzen sind im Handel erhältliche Produkte. Wasser als Lösungsmittel bei der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise entionisiertes Wasser, aber ist nicht darauf beschränkt.

Das RfBrU, das gewünschte Produkt der vorliegenden Erfindung, ist eine Verbindung der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (4), insbesondere einschließlich 5-Trifluormethyl-5-brom-6-hydrouracil (Formel 4-1, nachstehend als TFMBrU bezeichnet), 1-Methyl-5-trifluormethyl-5-brom-6-hydrouracil (Formel 4-2) und 3-Methyl-5-trifluormethyl-5-brom-6-hydrouracil (Formel 4-3):

Die Umsetzung wird mit diesen Ausgangssubstanzen durchgeführt.

Die Umsetzung des ersten Schritts wird zum Beispiel in einem mit einem Rührer, einer Flüssigtropfvorrichtung, einem Thermometer und einer Kühlvorrichtung ausgestatteten Reaktor durchgeführt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Entfernen der gebildeten Essigsäure aus dem System während der Umsetzung durchgeführt wird, und daß die Ausgangssubstanzen nacheinander zum Umsetzungssystem in einem bestimmten Verfahren gegeben werden, um die Wärme der Produktbildung zu kontrollieren. Im allgemeinen kann die Umsetzung mit jedem der nachstehenden Umsetzungstypen durchgeführt werden.

(1) Eine Lösung von RfAA in Essigsäureanhydrid und eine Lösung eines Harnstoffderivats in Essigsäureanhydrid werden auf einmal in ein Essigsäureanhydridlösungsmittel gegeben.
(2) Eine Lösung von RfAA in Essigsäureanhydrid und eine Lösung eines Harnstoffderivats in Essigsäureanhydrid werden gleichzeitig in ein Essigsäureanhydridlösungsmittel getropft.
(3) Eine Lösung von RfAA in Essigsäureanhydrid wird nacheinander zu einer Lösung eines Harnstoffderivats in Essigsäureanhydrid gegeben.
(4) Eine Lösung eines Harnstoffderivats in Essigsäureanhydrid wird nacheinander zu einer Lösung von RfAA in Essigsäureanhydrid gegeben.

Die Umsetzung des Typs (1) kann in kleinem Maßstab durchgeführt werden, ist aber nicht für industrielle Herstellung geeignet, da der Temperaturanstieg des Umsetzungssystems durch die Umsetzungswärme übermäßig groß ist. Die Umsetzung des Typs (4) ist nicht bevorzugt, da die Produktausbeute durch das Auftreten einer Polymerisation von PfAA und Polyaddition von PfAA mit Harnstoff geringer ist. Das bestimmte Verfahren der nacheinanderfolgenden Umsetzung der Ausgangssubstanzen bei der vorliegenden Erfindung bedeutet die Verfahren des Typs (2) und Typs (3), die ermöglichen, daß die Umsetzung mit hoher Ausbeute unter Kontrolle der Wärme der Produktbildungsumsetzung vonstatten geht. Von den zwei Arten des Verfahrens ist Typ (3) in bezug auf die Löslichkeiten und die Mengen der Ausgangssubstanzen und die leichte Handhabung bevorzugt.

Die erfindungsgemäße Umsetzung durch nacheinander erfolgende Zugabe wird üblicherweise in einer bis drei Stunden unter Kontrolle der Umsetzungswärmeerzeugung und des Kühlverhältnisses davon durchgeführt, und man läßt das Umsetzungsgemisch vorzugsweise 30 Minuten bis eine Stunde stehen. Die Geschwindigkeit des Rührens während der Umsetzung ist nicht beschränkt und wird abhängig von der Form des Reaktors und der Form des Rührerblatts gewählt und beträgt üblicherweise 200 bis 1600 Upm.

Die Atmosphäre für die erfindungsgemäße Umsetzung ist nicht beschränkt. Jedoch ist eine inerte Gasatmosphäre, wie Stickstoff und Argon, bevorzugt.

Bei der Umsetzung wird Essigsäure mit fortschreitender Umsetzung im Umsetzungssystem gebildet: 2 Mole Essigsäure werden bei der Erzeugung von einem Mol RfDHU (1) gebildet. Die gebildete Essigsäure verringert die Reaktivität des Systems der laufenden Umsetzung, bewirkt eine Erzeugung eines Additionsprodukts mit dem Harnstoffderivat oder eine Konkurrenzumsetzung mit RfAA, wobei die gewünschte Produktausbeute verringert wird.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung effektiv unter Entfernen der gebildeten Essigsäure aus dem Umsetzungssystem während der Umsetzung, zum Beispiel unter vermindertem Druck im Bereich von 50 bis 500 mmHg, durchgeführt. Mit diesem Verfahren wird der Überschuß des Harnstoffderivats bewahrt und das gewünschte RfDHU mit hoher Ausbeute erhalten. Das Molverhältnis des Harnstoffderivats beträgt üblicherweise 1.1 bis 2.0, vorzugsweise 1.1 bis 1.5, bezogen auf RfAA, abhängig von der Entfernungsgeschwindigkeit der Essigsäure.

Wenn die gebildete Essigsäure bei der vorliegenden Erfindung nicht aus dem Umsetzungssystem entfernt wird, sollte das Harnstoffderivat in einem großen Überschuß zugegeben werden, um das gewünschte Produkt mit hoher Ausbeute zu erhalten. In diesem Fall liegt die Menge im Bereich von 1.5 bis 4.0 Mol, vorzugsweise 1.5 bis 3.0 Mol, pro Mol RfAA. Wenn die Menge geringer als 1.5 Mol ist, verringert sich die Produktausbeute deutlich, während mit einer größeren Menge als 4.0 Mol das überschüssige Harnstoffderivat das Rühren oder die Produktreinigung schwierig macht, was das Verfahren industriell nicht wirtschaftlich macht.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem Temperaturbereich von 70 bis 110°C, vorzugsweise 80 bis 100°C, durchgeführt. Bei einer geringeren Umsetzungstemperatur als 70°C ist die Umsetzungsgeschwindigkeit gering, was eine niedrige Produktausbeute ergibt, während bei einer höheren Umsetzungstemperatur als 110°C die Selektivität von RfDHU geringer ist und eine Zersetzung nachteilig auftreten kann.

Die Menge des Essigsäureanhydrids liegt im Bereich des drei- bis zehnfachen, vorzugsweise drei- bis sechsfachen, des Gewichts von RfAA. Wenn die Menge des Essigsäureanhydrids größer als sechsmal die der RfAA ist, ist ein größerer Reaktor erforderlich, was nicht wirtschaftlich ist.

Nach der Umsetzung wird das Umsetzungsgemisch vakuumdestilliert, um Essigsäureanhydrid und Essigsäure zu entfernen und eine konzentrierte RfDHU-Lösung zu erhalten. Das abgetrennte Essigsäureanhydrid kann, falls erforderlich, nach Reinigung wieder verwendet werden. Die konzentrierte RfDHU-Lösung wird mit einer großen Menge an zugegebenem Ethanol erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei das gewünschte RfDHU auskristallisiert. Ethanol wird üblicherweise in einer Menge verwendet, daß eine Lösung mit einer RfDHU-Konzentration im Bereich von 15 bis 35 Gew.-% erhalten wird. Bei einer geringeren Konzentration als 15 Gew.-% ist die Ausbeute an Kristallen durch die Auflösung in der Mutterlauge geringer, während bei einer höheren Konzentration als 35 Gew.-% die Qualität der erhaltenen Kristalle durch unvollständige Auflösung der Kristalle geringer ist. Das kristallisierte RfDHU wird durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wobei das gewünschte RfDHU (primäre Kristalle) erhalten wird. Die Mutterlauge wird zum Beispiel mit einem Rotationsverdampfer konzentriert, um das RfDHU weiter auszukristallisieren (sekundäre Kristalle). So kann RfDHU durch Kombinieren der primären und sekundären Kristalle mit hoher Ausbeute erhalten werden.

Im zweiten Umsetzungsschritt wird das mit dem vorstehenden Verfahren erhaltene RfDHU mit Brom umgesetzt. Die Umsetzung wird zum Beispiel unter Herstellen einer homogenen Lösung von RfDHU in Wasser durch Mischen von Wasser und RfDHU unter Erhitzen und Rühren in einem mit einem Rührer, einem Thermometer und einer Flüssigkeitstropfvorrichtung ausgestatteten Reaktor und nacheinander Zugabe von Brom durchgeführt.

Wasser wird bei der vorliegenden Erfindung in einer erforderlichen Menge verwendet, um das RfDHU vollständig zu lösen. Üblicherweise wird Wasser in einer Menge vom 10 bis 60-fachen, vorzugsweise 14 bis 20-fachen der des Gewichts von RfDHU verwendet. Wenn die Menge an Wasser geringer als die von RfDHU ist, wird die Ausgangssubstanz nicht vollständig gelöst, während mit einer größeren Menge an Wasser die Ausbeute geringer ist.

Die Temperatur der Bromierungsumsetzung liegt bei der vorliegenden Erfindung im Bereich von 60 bis 110°C, vorzugsweise 80 bis 100°C. Bei einer geringeren Temperatur ist die Umsetzungsgeschwindigkeit geringer und nicht wirtschaftlich, während bei einer höheren Temperatur als 110°C die Ausgangssubstanz zersetzt werden kann oder die Produktausbeute unerwünscht geringer ist.

Das Brom als Ausgangssubstanz wird beim erfindungsgemaßen Verfahren nacheinander unter Rühren zum Umsetzungssystem gegeben. Das Brom wird vorzugsweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die rotbraune Farbe des Broms während der Umsetzung nicht stark wird. Die Menge des Broms liegt vorzugsweise im Bereich von 1.01 bis 3 Mol pro Mol des RfDHU. Wenn die Reinheit des RfDHU gering ist, sollte Brom in einer geeignet erhöhten Menge zugegeben werden. Die Bromzugabe benötigt eine Zeit von 3 bis 8 Stunden. Der Endpunkt der Bromierung kann während der Umsetzung leicht dadurch erkannt werden, daß die Bromfarbe nicht mehr verschwindet.

Nach der Umsetzung läßt man das Umsetzungsgemisch für eine Zeit von 8 bis 12 Stunden stehen, um die Umsetzung des RfDHU zu beenden. Bei kürzeren Zeiten kann eine unbromierte Ausgangssubstanz verbleiben, während bei längeren Zeiten die Umsetzungseffizienz unerwünscht geringer ist. Die Rührgeschwindigkeit liegt üblicherweise im Bereich von 400 bis 1500 Upm, ist aber nicht darauf beschränkt. Der Umsetzungsdruck ist nicht beschränkt: Atmosphärendruck ist verwendbar, falls erforderlich kann aber ein erhöhter Druck angewandt werden. Die Umsetzungsatmosphäre kann Luft sein, ist aber vorzugsweise eine inerte Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon.

Das Endprodukt RfBrU der allgemeinen Formel (4) kristallisiert während der Umsetzung teilweise aus. Das flüssige Umsetzungsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um die Rückgewinnung des Produkts zu erhöhen. Das Abkühlen wird 3 bis 5 Stunden, stärker bevorzugt über Nacht, für das Kristallwachstum durchgeführt, um die Abtrennung durch Filtration zu erleichtern. Vor der Filtration kann der restliche Überschuß an Brom unter Durchblasen von Stickstoff oder Zugabe von Hydrazin entfernt werden. Andernfalls kann der Überschuß an Brom und Bromwasserstoff durch Neutralisation mit einer Base entfernt werden.

Die von Wasser durch Filtration, Zentrifugation oder einem ähnlichen Verfahren abgetrennte nadelförmige kristalline Substanz ist ein RfBrU mit einer Reinheit von nicht weniger als 98%. Sie kann, falls erforderlich, durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt werden. Das so erhaltene RfBrU kann leicht durch Zersetzung unter Erhitzen in N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel in RfU umgewandelt werden.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend im einzelnen in bezug auf die Beispiele ohne Einschränkung der Erfindung beschrieben.

Beispiel 1

In einen mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einer Kühlvorrichtung ausgestatteten 300 ml-Vierhalskolben wurden 72.0 g (0.71 Mol) Essigsäureanhydrid (im Handel erhältliches Produkt, hergestellt von The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) und 17.4 g (0.29 mol) Harnstoff (im Handel erhältliches Produkt, hergestellt von Mitsui Toatsu Chemicals, Inc.) eingebracht. Das Gemisch wurde unter Rühren mit 800 Upm in einer Stickstoffatmosphäre auf 90°C erhitzt. Das harnstoffhaltige Gemisch war in Aufschlämmungsform. Dazu wurde eine Lösung von 20.0 g (0.14 Mol) TFMAA (Reinheit: 95.3%, hergestellt von F-Tech Inc.) in 28.0 g (0.27 Mol) Essigsäureanhydrid während zwei Stunden unter Halten der Umsetzungstemperatur im Bereich von 90 bis 95°C getropft. Unmittelbar nach Beginn der Umsetzung wurde das Umsetzungssystem evakuiert und der Innendruck auf 150 mmHg gehalten. Dabei wurde die im System gebildete Essigsäure in einer Menge von 14.0 g (83.3% der berechneten Menge) zurückgewonnen. Nach vollständiger Zugabe von TFMAA ließ man das Umsetzungsgemisch 45 Minuten stehen. Nach dem Stehenlassen wurde das Umsetzungsgemisch mit einer Vakuumpumpe evakuiert, und das Essigsäureanhydrid und die Essigsäure durch Vakuumdestillation abgetrennt, wobei eine konzentrierte Umsetzungsmutterlauge erhalten wurde. Dazu wurden 125 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, um das TFMDHU auszukristallisieren. Die kristalline Substanz wurde durch Filtration von der Mutterlauge abgetrennt. Das erhaltene kristalline TFMDHU wurde getrocknet, wobei 20.5 g primäre Kristalle (geschätzt mit Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie gemäß internem Standardverfahren) erhalten wurden. Weiter wurde die Mutterlauge unter vermindertem Druck konzentriert, wobei sekundäre TFMDHU-Kristalle erhalten wurden. Dabei wurden 0.6 g des sekundären kristallinen TFMDHU erhalten. Die Gesamtausbeute der kombinierten primären und sekundären Kristalle betrug 82.8%, bezogen auf TFMAA. Der Acetylharnstoff wurde als Nebenprodukt in einer Menge von 3.6 g gebildet:
TFMDHU:
Schmp.: 203-205°C (Zersetzung)
(Literaturwert: 203-205°C (Zersetzung))
IR (KBr): 3500-2750 cm^-1 (ν_N-H) 1725, 1750 cm^-1 (ν_C=O)
¹H NMR (d₆-DMSO, TMS): σ 3.4-4.0 (m, 3H), 7.8 (bs, 1H) 10.5 (bs, 1H)
¹⁹F NMR (d₆-DMSO, CFCl₃): σ -65.6 (d).

Beispiel 2

In den gleichen Reaktor, wie in Beispiel 1 verwendet, wurden 48.0 g (0.47 Mol) Essigsäureanhydrid und 17.1 g (0.29 Mol) Harnstoff eingebracht. Dazu wurde eine Lösung von 20.0 g (0.14 Mol) TFMAA in 28.0 g (0.27 Mol) Essigsäureanhydrid während zwei Stunden unter den gleichen Umsetzungsbedingungen wie in Beispiel 1 ohne Anlegen eines Vakuums getropft. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Umsetzungsgemisch 45 Minuten stehen. Nach dem Stehenlassen wurden das primäre und sekundäre kristalline TFMDHU wie in Beispiel 1 abgetrennt. Die Gesamtausbeute des kristallinen TFMDHU betrug 19.4 g (76.1%, bezogen auf TFMAA). Der Acetylharnstoff wurde in einer Menge von 9.6 g gebildet.

Beispiel 3

In den gleichen Reaktor, wie in Beispiel 1 verwendet, wurden 72.0 g (0.71 Mol) Essigsäureanhydrid und 12.6 g (0.21 Mol) Harnstoff eingebracht. Dazu wurde eine Lösung von 20.0 g (0.14 Mol) TFMAA in 28.0 g (0.27 Mol) Essigsäureanhydrid während zwei Stunden unter den gleichen Umsetzungsbedingungen wie in Beispiel 1 getropft. Unmittelbar nach Beginn der Umsetzung wurde das System evakuiert und auf 150 mmHg gehalten, um 11.9 g (70.8% der berechneten Menge) im Umsetzungssystem gebildeter Essigsäure zurückzugewinnen. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Umsetzungsgemisch 45 Minuten stehen. Nach dem Stehenlassen wurden das primäre kristalline TFMDHU und sekundäre kristalline TFMDHU wie in Beispiel 1 abgetrennt. Die Gesamtausbeute des kristallinen TFMDHU betrug 17.5 g (68.6%, bezogen auf TFMAA). Der Acetylharnstoff wurde als Nebenprodukt in einer Menge von 6.3 g gebildet.

Vergleichsbeispiel 1

In den gleichen Reaktor, wie in Beispiel 1 verwendet, wurden 48.0 g (0.47 Mol) Essigsäureanhydrid und 9.2 g (0. 15 Mol) Harnstoff eingebracht. Dazu wurde eine Lösung von 20.0 g (0.14 Mol) TFMAA in 28.0 g (0.27 Mol) Essigsäureanhydrid während zwei Stunden unter den gleichen Umsetzungsbedingungen wie in Beispiel 1 getropft. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Umsetzungsgemisch 45 Minuten stehen. Nach dem Stehenlassen wurden das primäre TFMDHU und das sekundäre kristalline TFMDHU wie in Beispiel 1 abgetrennt. Die Gesamtausbeute des kristallinen TFMDHU betrug 6.4 g (25. 1%, bezogen auf TFMAA). Der Acetylharnstoff wurde in einer Menge von 11.2 g gebildet.

Vergleichsbeispiel 2

In den gleichen Reaktor, wie in Beispiel 1 verwendet, wurden 48.0 g (0.47 Mol) Essigsäureanhydrid und 20.0 g (0.14 Mol) TFMAA eingebracht. Dazu wurde eine Lösung von 9.2 g (0.15 Mol) Harnstoff in 28.0 g (0.27 Mol) Essigsäureanhydrid während zwei Stunden unter den gleichen Umsetzungsbedingungen wie in Beispiel 1 getropft. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Umsetzungsgemisch 45 Minuten stehen. Nach dem Stehenlassen wurden das primäre TFMDHU und das sekundäre kristalline TFMDHU wie in Beispiel 1 abgetrennt. Die Gesamtausbeute des kristallinen TFMDHU betrug 4.5 g (17.6%, bezogen auf TFMAA). Der Acetylharnstoff wurde in einer Menge von 5.4 g gebildet.

Beispiel 4

In den gleichen Reaktor, wie in Beispiel 1 verwendet, wurden 40.0 g (0.39 Mol) Essigsäureanhydrid eingebracht. Dazu wurden eine Lösung von 20.0 g (0.14 Mol) TFMAA in 28.0 g (0.27 Mol) Essigsäureanhydrid und eine Lösung von 25.2 g (0.42 Mol) Harnstoff in 32.0 g (0.31 Mol) Essigsäureanhydrid gleichzeitig während zwei Stunden unter den gleichen Umsetzungsbedingungen wie in Beispiel 1 getropft. Unmittelbar nach Beginn der Umsetzung wurde das System evakuiert und auf 150 mmHg gehalten, um 10.5 g (62.5% der berechneten Menge) im Umsetzungssystem gebildete Essigsäure zurückzugewinnen. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Umsetzungsgemisch 45 Minuten stehen. Nach dem Stehenlassen wurden das primäre und sekundäre kristalline TFMDHU wie in Beispiel 1 abgetrennt. Die Gesamtausbeute des kristallinen TFMDHU betrug 16.1 g (63.1%, bezogen auf TFMAA). Der Acetylharnstoff wurde in einer Menge von 8.1 g gebildet.

Beispiel 5

In den gleichen Reaktor, wie in Beispiel 1 verwendet, wurden 40.0 g (0.39 Mol) Essigsäureanhydrid eingebracht. Dazu wurden eine Lösung von 20.0 g (0.14 Mol) TFMAA in 28.0 g (0.27 Mol) Essigsäureanhydrid und eine Lösung von 24.6 g (0.41 Mol) Harnstoff in 32.0 g (0.31 Mol) Essigsäureanhydrid gleichzeitig während zwei Stunden unter den gleichen Umsetzungsbedingungen wie in Beispiel 1 getropft. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Umsetzungsgemisch 45 Minuten stehen. Nach dem Stehenlassen wurden das primäre und sekundäre kristalline TFMDHU wie in Beispiel 1 abgetrennt. Die Gesamtausbeute des kristallinen TFMDHU betrug 13.8 g (54.1%, bezogen auf TFMAA). Der Acetylharnstoff wurde in einer Menge von 9.8 g gebildet.

Vergleichsbeispiel 3

In den gleichen Reaktor, wie in Beispiel 1 verwendet, wurden 40.0 g (0.39 Mol) Essigsäureanhydrid eingebracht. Dazu wurden eine Lösung von 20.0 g (0. 14 Mol) TFMAA in 28.0 g (0.27 Mol) Essigsäureanhydrid und eine Lösung von 9.0 g (0.15 Mol) Harnstoff in 32.0 g (0.31 Mol) Essigsäureanhydrid gleichzeitig während zwei Stunden unter den gleichen Umsetzungsbedingungen wie in Beispiel 1 getropft. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Umsetzungsgemisch 45 Minuten stehen. Nach dem Stehenlassen wurden das primäre kristalline TFMDHU und das sekundäre kristalline TFMDHU wie in Beispiel 1 abgetrennt. Die Gesamtausbeute des kristallinen TFMDHU betrug 6.1 g (23.9%, bezogen auf TFMAA). Der Acetylharnstoff wurde in einer Menge von 10.5 g gebildet.

Beispiel 6

In den gleichen Reaktor, wie in Beispiel 1 verwendet, wurden 62.2 g (0.61 Mol) Essigsäureanhydrid, 9.0 g (0. 15 Mol) Harnstoff und 20.0 g (0. 14 Mol) TFMAA eingebracht. Das Erhitzen wurde von Raumtemperatur unter Rühren mit 800 Upm unter Stickstoffatmosphäre begonnen. Die Umsetzungstemperatur stieg spontan auf 118°C. Unmittelbar nach Beginn der Umsetzung wurde das System evakuiert und auf 150 mmHg gehalten, um 11.6 g (69.0% der berechneten Menge) der gebildeten Essigsäure zurückzugewinnen. Nach Erreichen der maximalen Temperatur ließ man das Umsetzungsgemisch 45 Minuten stehen. Nach dem Stehenlassen wurden das primäre kristalline TFMDHU und das sekundäre kristalline TFMDHU wie in Beispiel 1 abgetrennt. Die Gesamtausbeute des kristallinen TFMDHU betrug 12.3 g (48.2%, bezogen auf TFMAA). Der Acetylharnstoff wurde in einer Menge von 8.5 g gebildet.

Vergleichsbeispiel 4

In den gleichen Reaktor, wie in Beispiel 1 verwendet, wurden 62.2 g (0.61 Mol) Essigsäureanhydrid, 9.0 g (0.15 Mol) Harnstoff und 20.0 g (0.14 Mol) TFMAA eingebracht. Das Erhitzen wurde von Raumtemperatur unter Rühren mit 800 Upm unter einer Stickstoffatmosphäre begonnen. Die Umsetzungstemperatur stieg spontan auf 120°C. Die Umsetzung wurde eine Stunde durchgeführt. Nach Erreichen der Maximaltemperatur ließ man das Umsetzungsgemisch 45 Minuten stehen. Nach dem Stehenlassen wurden das primäre kristalline TFMDHU und das sekundäre kristalline TFMDHU wie in Beispiel 1 abgetrennt. Die Gesamtausbeute des kristallinen TFMDHU betrug 10.9 g (42.7%, bezogen auf TFMAA). Der Acetylharnstoff wurde in einer Menge von 9.9 g gebildet.

Beispiel 7

Zu 146 ml Wasser wurden 10.0 g (54.9 mMol) TFMDHU (98.3% rein, hergestellt von F-Tech Co.) gegeben (Gewichtsverhältnis 14.6 : 1). Das Gemisch wurde auf 90°C erhitzt, um eine homogene Lösung zu erhalten. Dazu wurden 9.7 g (1.1 Äquivalente) Brom (im Handel erhältliches Produkt, hergestellt von Tosoh Corp.) während 6 Stunden unter Rühren getropft, während man die Temperatur nicht geringer als 85°C hielt. Nach Zugabe von Brom ließ man das Umsetzungsgemisch 11 Stunden unter Rühren bei 90°C altern. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf 20°C abgekühlt, um eine kristalline Substanz abzuscheiden. Das abgeschiedene, weiße, nadelförmige, kristalline TFMBrU wurde durch Filtration abgetrennt, wobei 12.6 g (88.0%, bezogen auf TFMDHU) TFMBrU mit einer Reinheit von 99.2% erhalten wurden.
TFMBrU:
Schmp. 224-228°C (Zersetzung)
(Literaturwert: 224-228°C (Zersetzung))
¹H NMR (d₆-DMSO, TMS): σ 3.4-4.0 (m, 2H), 8.3 (d, 1H) 11.0 (bs, 1H)
¹⁹F NMR (d₆-DMSO, CFCl₃): σ -69.3 (d).

Beispiel 8

TFMBrU wurde wie in Beispiel 7 hergestellt, außer daß die Menge an Brom auf 11.4 g (1.3 Äquivalente) geändert wurde. In Folge davon wurde TFMBrU mit 98.3% Reinheit in einer Ausbeute von 12.3 g (85.8%, bezogen auf TFMDHU) erhalten.

Beispiel 9

TFMBrU wurde wie in Beispiel 7 hergestellt, außer daß die Menge an Wasser auf 175 ml (Gewichtsverhältnis 17.5 : 1) geändert wurde. In Folge davon wurde TFMBrU mit 98.4% Reinheit in einer Ausbeute von 11.7 g (81.7%, bezogen auf TFMDHU) erhalten.

Beispiel 10

TFMBrU wurde wie in Beispiel 7 hergestellt, außer daß die Menge an Wasser auf 521 ml (Gewichtsverhältnis 52. 1 : 1) geändert wurde. In Folge davon wurde TFMBrU mit 98.1% Reinheit in einer Ausbeute von 9.9 g (69.1%, bezogen auf TFMDHU) erhalten.

Beispiel 11

In 120 ml Wasser wurden 10 g 73.5%iges, in Beispiel 3 hergestelltes TFMDHU (7.4 g, 40.6 mMol reines TFMDHU) gegeben, das Acetylharnstoff mit einem Gehalt von 26.5% als Verunreinigung enthielt. Das Gemisch wurde auf 90°C erhitzt, um das TFMDHU zu lösen. Dazu wurden 9.7 g (1.5 Äquivalente) Brom während 4 Stunden unter Rühren getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 10 Stunden unter Erhitzen gerührt. Dann wurde das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, um die kristalline Substanz abzuscheiden. Die kristalline Substanz wurde durch Filtration abgetrennt, wobei 9.0 g TFMBrU (84.9%, bezogen auf TFMDHU) mit 98.2% Reinheit erhalten wurden.

Beispiel 12

In 160 ml Wasser wurden 10 g 58.5%iges, in Beispiel 5 hergestelltes TFMDHU (5.9 g, 32.4 mMol reines TFMDHU) gegeben, das Acetylharnstoff mit einem Gehalt von 41.5% als Verunreinigung enthielt. Das Gemisch wurde auf 90°C erhitzt, um das TFMDHU zu lösen. Dazu wurden 25.4 g (4.9 Äquivalente) Brom während 4 Stunden unter Rühren getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 10 Stunden unter Erhitzen gerührt. Dann wurde das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, um die kristalline Substanz abzuscheiden. Die kristalline Substanz wurde durch Filtration abgetrennt, wobei 5.6 g TFMBrU (73.3%, bezogen auf TFMDHU) mit 99.0% Reinheit erhalten wurden.

Vergleichsbeispiel 5

In 60 ml Essigsäure wurden 10 g (54.9 mMol) TFMDHU gelöst. Das Gemisch wurde auf 90°C erhitzt. Dazu wurden 17.6 g (2.0 Äquivalente) Brom während 4 Stunden unter Rühren getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 10 Stunden unter Erhitzen gerührt. Die Essigsäure wurde abdestilliert und Ethanol zugegeben. Das Gemisch wurde einmal erhitzt und dann abgekühlt, um eine kristalline Substanz abzuscheiden.

Während der Umsetzung wurde ein reizendes Nebenprodukt, von dem angenommen wird, daß es ein Bromessigsäurederivat ist, gebildet, so daß man beim Entfernen des Lösungsmittels und Abtrennen der kristallinen Substanz sehr vorsichtig sein mußte. Die abgetrennte kristalline Substanz betrug 9.9 g (Ausbeute: 69.1%) TFMBrU mit 94.8% Reinheit. Das kristalline TFMBrU enthielt TFMDHU, die Ausgangssubstanz, mit einem Gehalt von 5.2%. Die Reinheit des TFMDHU konnte durch wiederholte Umkristallisation aus Ethanol-Wasser nicht erhöht werden.

Gemäß dem ersten Schritt der vorliegenden Erfindung kann ein RfDHU sicher mit hoher Ausbeute industriell durch Kontrolle der Wärmeerzeugung hergestellt werden.

Gemäß dem zweiten Schritt der vorliegenden Erfindung kann ein hochreines TFMBrU sicher und einfach mit hoher Ausbeute ohne Erzeugen einer Abfallflüssigkeit oder eines Abfallrückstands, der nicht leicht entsorgt werden kann, hergestellt werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das Endprodukt des RfU-Derivats leicht synthetisiert werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines 5-Perfluoralkyl-5,6-dihydrouracils der allgemeinen Formel (I):
(in der R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe sind, und Rf ein Perfluoralkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist), umfassend die Umsetzung einer α-Perfluoralkylacrylsäure der allgemeinen Formel (2):
mit einem Harnstoffderivat der allgemeinen Formel (3):
R¹NHCONHR² (3)
in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, wobei die gebildete Essigsäure während der Umsetzung aus dem Umsetzungssystem entfernt wird.

2. Verfahren zur Herstellung eines 5-Perfluoralkyl-5,6-dihydrouracils der allgemeinen Formel (1), umfassend die nacheinander erfolgende Zugabe von α-Perfluoralkyl acrylsäure der allgemeinen Formel (2) zu einem Harnstoffderivat der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, um eine Umsetzung zu bewirken.

3. Verfahren zur Herstellung eines 5-Perfluoralkyl-5,6-dihydrouracils nach Anspruch 2, wobei die gebildete Essigsäure während der Umsetzung aus dem Umsetzungssystem entfernt wird.

4. Verfahren zur Herstellung eines 5-Perfluoralkyl-5,6-dihydrouracils nach Anspruch 2, wobei das Molverhältnis des gesamten Harnstoffderivats zur α- Perfluoralkylacrylsäure 1.5 bis 4.0 beträgt.

5. Verfahren zur Herstellung eines 5-Perfluoralkyl-5,6-dihydrouracils nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Molverhältnis der gesamten Harnstoffderivate zur α- Perfluoralkylacrylsäure 1.1 bis 3.0 beträgt.

6. Verfahren zur Herstellung eines 5-Perfluoralkyl-5-brom-6-hydrouracils der allgemeinen Formel (4):
(in der R¹, R² und Rf die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen), durch Umsetzung eines 5-Perfluroalkyl-5,6-dihydrouracils der allgemeinen Formel (1), das mit einem in den Ansprüchen 1 bis 5 definierten Verfahren hergestellt wurde, mit Brom in einem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel Wasser ist.

7. Verfahren zur Herstellung eines 5-Perfluoralkyl-5-brom-6-hydrouracils nach Anspruch 6, wobei in den allgemeinen Formeln (1) und (4) Rf eine Trifluormethylgruppe ist, und R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom sind.