PT89871B - Processo para a preparacao de derivados de ester do acido ftalazinoacetico e de um novo intermediario - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados do éster do ãcido ftalazinoacético com a fórmula
na qual R é alquilo(C^-C^). í
A invenção refere-se também ao novo !
1 composto ácido 1-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalazinoacê j tico com a fórmula
N. '
Η ΝΗΝ
co2h (I) que é um intermediário formado no processo desta invenção e que é útil para a preparação dos derivados de éster do ácido ftalazj noacético com a fórmula IV. Os compostos com a fórmula IV são úteis para a preparação de certos ácidos oxoftalazinil acéticos heterocíclicos e dos seus ésteres.
Certos ácidos oxoftalazinil-acêticos heterocíclicos e ésteres com a fórmula geral
(V) na qual X é oxigénio ou enxofre, Z é uma ligação covalente, 0,
S, NH ou CH2, R-l θ hidroxi, ou um grupo pro-medicamento R2 é um grupo heterocíclico, R^ e R^ são hidrogénio ou o mesmo ou diferente substituinte, e R^ é hidrogénio ou metilo, assim como cer| tos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e a sua utilidade coi ~ j mo inibidores da aldose reductase, são descritos no pedido pendente de patente U.S. Série N9. 916 127, apresentado em 7 de OuI tubro de 1986 que ê um pedido divisional da Série N9. 796 039, ij I jj apresentada em 7 de Novembro de 1985, actualmente abandonada, da ί! requerente e, inter alia, no correspondente Pedido de Patente Eu [j ropeia publicado N9. 222 576, publicado em 20 de Maio de 1987 , da requerente. Os seus ensinamentos são incorporados aqui por re ijferência. Esse pedido de patente também se refere a um processo '! para a preparação de certos ésteres de ácido f talazinoacêtico i que compreende fazerem-se reagir certos anidridos ftãlicos com (carbetoximetileno)trifenilfosforano ou (carbometoximetileno)tri
fenilfosforano na reacção de Wittig e depois fazerem-se reagir os derivados resultantes de éster de ácido acético com hidrazina, preferivelmente num solvente aquoso de 409 C a 1209 C.
É referido por Schroeder, H.E., et al. , J. Amer. Chem. Soc., 7 8, 446 (1956) um processo para a preparação do ácido (Z)-3-oxo-l(3H)-isobenzofuranilidenoacético a partir de anidrido ftálico fazendo reagir anidrido ftálico com acetato de potássio e anidrido acético.
Ê referido por Vaughan, W.R. e Baird JR., S.L., J. Amer. Chem. Soc., 68, 1314 (1946) um processo para a preparação de certas ftalazonas por reacção do ácido ortoftajlaldeidico ou ácido ftalõnico com hidrazina.
Foldeak, S., et al., Chemical Abstracts 72:100626p (1970), Khim.-Farm. Zh, 3(12), 5 (1969), refere, inter alia, um processo para a preparação do ácido 4 (3H)-ftalazono-l-acético por aquecimento do ácido (Z)-3-oxo-l(3H)-isobenzofuranilidenoacético durante duas horas com em KHCO^ aquoso.
A presente invenção refere-se a um 1 processo para a produção de derivados do éster de ácido ftalazinoacético com a fórmula
i] na qual R ê alquilo (C^-C^) que compreende fazer-se reagir o ãci_ (ído (Z)-3-oxo-l(3H)-isobenzofuranildenoacético com a fórmula
I i
I
I (III)
com hidrazina na presença de um solvente para se obter uma mistu ra compreendendo o novo intermediário ãcido 1-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalazinoacêtico com a fórmula
(I) e o ãcido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazinoacêtico com a fórmula
N
I
N-H co2h (II) !fazer-se reagir a mistura assim obtida com ãcido na presença de !um solvente para converter o ãcido 1-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-f talazinoacêtico no ãcido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazinoacêtico; e fazer-se reagir o ãcido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazinoacêtico com ãcido na presença de um ãlcool com a fórmula ROH, em que R ê como acima definido, para se obterem compostos com a fór mula IV.
j A invenção também se refere a um pro cesso para a preparação do novo intermediário com a fórmula I que compreende fazer-se reagir o ãcido (Z)-3-oxo-l(3H)-isobenzo|i furanilidenoacético com a fórmula III com hidrazina na presença i' ji de um solvente.
Além disso, a presente invenção refei ,, re-se a um processo para a preparação do ãcido 3,4-dihidro-4-oxo -ftalizinoacêtico com a fórmula (II) que compreende (a) fazer-se reagir o ãcido (Z)-3-oxo-l(3H)-isobenzofuranilidenoacético com a •fórmula III com hidrazina na presença de um solvente ou (b) fazer-se reagir a mistura de compostos com as fórmulas I e II com !! ãcido.
Os ésteres do ácido ftalizinoacêtico assim obtidos pelo processo desta invenção são úteis como intermediários na preparação de certos ácidos oxoftalizinil acéticos heterocíclicos e ésteres como alguns de fórmula V, de cima.
processo global da presente invenção é constituido por vários processos apresentados como fases de reacção (1-4) no Esquema Reaccional A a seguir apresentado. 0 composto de partida (III) ê preparado a partir de anidrido ftáli co, anidrido acético e acetato de potássio de acordo com a reacção descrita por Schroeder, et al., J. Amer. Chem. Soc., 7 8, 446 (1956). Na fase de reacção 1, faz-se reagir o ácido (Z)-3-oxo-l (3H)-isobenzofuranilidenoacêtico com fórmula (III) na forma de uma suspensão com hidrazina na presença de um solvente. Os solventes adequados são aqueles em que os reagentes são pelo menos parcialmente solúveis. O solvente utilizado ê, de preferência, um álcool de alquilo inferior sendo o álcool mais preferido o etanol. Contudo, deve entender-se que se podem utilizar outros solventes adequados inertes na reacção bem conhecidos dos especialistas. Prefere-se também na reacção utilizar dois (2) equiva ílentes molares de hidrazina. A temperatura desta reacção aumenta devido a uma reacção exotérmica. Assim, para reduzir a formação de hidrazida de pirazolona indesejável, prefere-se controlar a temperatura a menos de cerca de 409 C. Ainda mais preferivelmente, a temperatura da reacção ê controlada de entre cerca de 20?
C a cerca de 309 C sendo uma gama ainda mais preferida de temperaturas cerca de 259 C a cerca de 309 C. A fase de reacção 1 resulta na produção de uma mistura do ácido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalizinoacêtico com a fórmula II e o novo composto 1-hidrazino-l, j2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalizinoacético com a fórmula I, mistura jque pode ser recuperada por filtração, lavagem e secagem, sempre ;por processos convencionais bem conhecidos dos especialistas, pa, i ~ ra se obter a mistura solida. I í - '
Embora em certas condiçoes de isola-! í i mento se perca a hidrazina do composto com a fórmula I para ge- j rar o composto com a fórmula II, o novo composto 1-hidrazino-l,
2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalizinoacético (I) é contudo útil na ;preparação do éster desejado com a fórmula IV, de cima dado que
Α r.,
ο isolamento desse composto do ácido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalizino acético (II) da mistura não ê necessário ou preferido para a uti_ lização do composto com a fórmula I e/ou para o novo processo desta invenção. De acordo com as condições aqui descritas, quando se faz reagir o ácido (Z)-3-oxo-l(3H)-isobenzofuranilidenoacê tico III com hidrazina, recuperam-se misturas contendo >80% de I e 420% de II com base num ensaio de RNM de alto rendimento.
||
H if i
I
ESQUEMA REACCIONAL
Depois dos compostos com as fórmulas e II terem sido obtidos de acordo com a fase de reacção 1, o esquema para o processo desta invenção divide-se em duas vias al. ternativas que se apresentam no Esquema Reaccional A como fases e 4 ou fases 3 e 4.
De acordo com a via que engloba as fases 2 e 4, a mistura do ãcido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalizinoacét/ co (II) e ãcido 1-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalizinoacético (I) ê dissolvida em ãgua ou NaOH aquoso, aquecida a cerca de 409 C, arrefecida para a temperatura ambiente e acidificada, preferivelmente com ãcido clorídrico, para converter o aduc!to de hidrazina em ãcido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalizinoacético (II). Após granulação, que começa após a adição do ãcido, o produto é recolhido como sólido por técnicas convencionais como por exemplo filtração e é em seguida lavado e seco. 0 ãcido 3,4-dihidroí ;-4-oxo-ftalizinoacético (II) resultante ê em seguida feito reagir cora ãcido na presença do solvente ROH em que R ê alquilo C·^I-C^ para se obter o éster com a fórmula IV. O ãcido utilizado é de preferência, o ãcido clorídrico anidro. Ainda mais preferive/ 'mente, a mistura reaccional é aquecida ã temperatura de refluxo
I do solvente alcoolico e utilizam-se cerca de 1,0 equivalentes mo ί — lares de ãcido clorídrico anidro. Ainda mais preferivelmente, o solvente é metanol ou etanol. Tal como utilizado ao longo desta descrição e reivindicações anexas, o termo etanol inclui etanol absoluto bem como outros etanóis comerciavelmente disponíveis co mo etanol 2B.
Alternativamente ou preferivelmente, ja mistura do ãcido 1-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalizijnoacético (I) e ãcido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalizinoãcido (II) ê feita reagir com ãcido na presença de um solvente R’OH em que R'
I ê alquilo Esta reacção, que ê apresentada como fase 3 no i
Esquema Reaccional A, resulta na formação de uma mistura do ãciiído 3,4-dihidro-4-oxo-ftalizinoacético (II) e do éster com a fõrlimula IV .
! Dado que se forma algum éster com a
Ij fórmula IV como resultado desta reacção, é preferível escolher Si _ !
-um solvente adequado tal que se forme o ester pretendido com a '
fórmula IV. Assim, ê preferível utilizar um solvente R'OH para esta reacção em que R' corresponde ao valor para R no éster final com a fórmula IV. Deste modo, não serão necessárias fases adicionais para a purificação do ãcido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalizi noacético (II) do éster com a fórmula IV'. Também é preferível utilizar o ãcido clorídrico anidro no processo da fase 3. Ainda mais preferível ê utilizar cerca de 0,1 equivalentes molares de ãcido clorídrico anidro e aquecer a mistura reaccional ã tempera tura de refluxo do solvente. Ainda mais preferível ê utilizar me tanol ou etanol como solvente. Se R' for igual a R, então a mistura dos compostos II e IV* obtida como resultado da fase reaccional 3 não necessita de ser isolada mas, pelo contrário, faz-se reagir com mais ãcido no mesmo solvente. Aqui, também, é pre ferível utilizar ãcido clorídrico anidro. E, ainda mais preferiJvelmente, adiciona-se cerca de 1,0 equivalentes molares de ãcido ι .
clorídrico anidro adicional e aquece-se a mistura reaccional a temperatura de refluxo do solvente. O éster ê em seguida removido por técnicas convencionais como por exemplo filtração, e em seguida lavagem e secagem. Se necessário ou desejado, o sólido ! resultante pode ser ainda purificado por técnicas convencionais.
ίPor exemplo, o produto sólido pode ser ressuspenso em ãgua, recu 1 ~ ~ ' perado por filtração com extracçóes com clorofórmio do filtrado ! aquoso e extracçóes combinadas com o bolo do filtro em clorofórmio. A solução de clorofórmio pode ser então submetida a tratamento de Darco, destilada a cerca de 60? C a 649 C com adições parciais de hexano para se obter uma suspensão. A suspensão é em seguida arrefecida a cerca de 259 C e deixada granular. Os sólidos são recuperados por técnicas convencionais como filtração, e depois lavagem e secagem para se obter o éster como sólido.
I Se R’ não for igual a R, os compostos (III e IV' devem ser separados de acordo com processos bem conhecei dos dos especialistas. Assim, o ãcido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalizi(noacético (II) isolado ê feito reagir com ãcido na presença de um solvente ROH como acima descrito para se obter o éster corres ij pondente IV.
Í!
'! Os seguintes exemplos servem -para , ilustrar a invenção e não são apresentados para limitarem o âmbi
to desta invenção âs realizações práticas assim exemplificadas. Os espectros de ressonância nuclear magnética (RNM) são medidos 'para soluções em sulfóxido de dimetilo deuterado (DMSO-dg) e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) a ju zante de tetrametilsilano. As formas dos picos são designadas da forma seguinte: s, singleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto.
PREPARAÇÃO A
Acido (Z)-3-oxo-l(3H)-isobenzofuranilidenoacético
A 402 ml (4,26 moles) de anidrido acético foram adicionados 150,0 g (1,01 moles) de anidrido ftãli co e 124 g (1,26 moles) de acetato de potássio num frasco de 3 bocas de dois litros. A suspensão resultante foi aquecida a 130-135? C durante 1 hora e 20 minutos e em seguida foi arrefecida para 75-80? C e foram adicionados 1500 ml de tolueno. Deixou-se a suspensão arrefecer para 30? C e granulou-se durante 1 hora. Recuperaram-se os sólidos por filtração, lavaram-se com 300 ml de cloreto de metileno e secaram-se ao ar. Os sólidos secos fojram ressuspensos em 1500 ml de água a 20-25? C, deixaram-se granular durante 1 hora e secaram-se em estufa a 50? C durante a noite em corrente de ar para se obter um rendimento de 52% (100,0 g) do composto do título:
pf 245-250? C;
RNM (DMSO-d,, 60mHz):&7.68-8.5 (m, 4, AR-H); 6.33 (s, 1,
H ^C=C) .
ι ;í EXEMPLO 1 i , -, !
;Acido 3,4-Dihidro-4-oxo-ftalazinoacético e acido 4-Hidrazino-l, ι
2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalazinoacético
I ;A. (i) A 250 ml de etanol (2B) num frasco de fundo redondo de jj500 ml foram adicionados 25 g (132 mmoles) de ácido (Z)-3-oxoi;-1 (3H)-isobenzofuranilidenoacético. à suspensão resultante foram (adicionados 11,8 ml de uma solução a 54% de hidrazina (132 mmo10
sss&ass^ les) em etanol (2B) a 259 C num período de 10 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e retirou-se uma amostra para cromatografia de camada fina (TLC) utilizando um sistema de clorofõrmio/metanol/ácido acético 4:1:2 que revelou que tinham sido preparados dois produtos. Filtrou-se a suspensão reaccional lavou-se com 50 ml de etanol (2B) e secou-se numa estufa de vazio a 409 C em corrente de azoto para se obterem 25,2 gramas de uma mistura sólida. A cromatografia de camada fina utilizando uma mistura de clorofõrmio/metanol/ácido acético 4:1:0,1 revelou que esta mistura solida consistia em dois compostos bastante polares. O composto mais polar foi identificado como ãcido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazinoacêtico por comparação com uma amostra autêntica preparada por saponificação do derivado do éster etílico. O composto menos polar da mistura foi caracterizado pelas seguin tes experiências:
A. (ii) A 50 ml de cloreto de metiieno num frasco de fundo redon do de 3 bocas de 125 ml equipado com um agitador mecânico, termõ i
metro e condensador de refluxo foram adicionados 10 g da mistura sólida obtida em A. (i), de trás. Aqueceu-se o frasco ao refluxo ί (cerca de 409 C) e refluxou-se durante 1 hora, arrefeceu-se para Ja temperatura ambiente e filtrou-se rapidamente o conteúdo num funil de Buchner. Lavaram-se os sólidos duas vezes com 25 ml de cloreto de metiieno por lavagem e secam-se numa estufa de vazio a cerca de 409 C numa corrente de azoto para se obterem 9 g (90% de rendimento) da mistura sólida virtualmente inalterada.
A. (iii) A 42,5 ml de cloreto de metiieno contidos num frasco de fundo redondo de 3 bocas de 150 ml equipado com um agitador mecâ nico, termómetro e condensador de refluxo foram adicionados 8,5 g da mistura sólida obtida em A. (ii) , de trás. Aqueceu-se o fras ico sob refluxo (cerca de 409 C) e refluxou-se durante 1 hora e em seguida deixou-se arrefecer lentamente para a temperatura amjÍbiente. Deixou-se o conteúdo a granular durante 1 hora, e em seijguida filtrou-se num funil de Buchner, lavou-se duas vezes com ,i 21,25 ml de cloreto de metiieno por lavagem e secou-se numa estu l|fa de vazio a cerca de 409 C com uma corrente de azoto para se obterem 8,06 g (9 4,8% de recuperação) de um sólido escuro. O enJ saio de TLC utilizando uma mistura de clorofórmio/metanol/ãcido
acético 4:1:0,1 revelou de novo que este sólido era uma mistura de dois compostos com o mesmo composto menos polar acima descrito como constituinte principal. Quando se obteve o resultado do ensaio de RNM de 300 mHz para a mistura em DMSO-dg, para além do singleto correspondente aos protões de metileno do ácido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazinoacético a δ 3,64, observaram-se dois protões não-equivalentes de metileno a £2,74 e í>2,27, indicando que eles estavam ligados a um átomo de carbono assimétrico bem como a uma função ácido. De acordo com a análise de combustão a mistura sólida continha 23,7% de azoto, demonstrando que tinha sido incorporada uma segunda molécula de hidrazina. A estrutura do novo composto, ácido 1-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalazinoacêtico (I), foi determinada a partir destes dados analíticos.
EXEMPLO 2
Ácido 3,4-Dihidro-4-oxo-ftalazinoacético e ácido 1-Hidrazino-l,
2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalazinoacético
A 500 ml de etanol (2B) num frasco de 3 bocas de 1 litro foram adicionados 50,0 g (263 mmoles) de ácido (Z)-3-oxo-l(3H)-isobenzofuranilidenoacético. Em seguida, adicionaram-se ao frasco num período de 10-15 minutos 31 ml (526 mmoles, 2 eq) de hidrazina a 54,4% em etanol (2B) após o que a temperatura da reacção subiu para 419 C devido a uma reacção exo térmica. Agitou-se a suspensão durante 1,5 horas a 25-309 C, fil trou-se, lavou-se com 100 ml de etanol (2B) e secou-se em estufa durante a noite a 409 C com vazio e corrente de azoto para se ob terem 57,79 g de uma mistura dos compostos do título.
EXEMPLO 3
Ácido 3,4-Dihidro-4-oxo-ftalazinoacético e Ácido 1-Hidrazino-l,
2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalazinoacético
A 500 ml de etanol (2B) num frasco de 3 bocas de 1 litro foram adicionados 50,0 g (263 mmoles) do ácido (Z)-3-oxo-l(3H)-isobenzofuranilidenoacético. Em seguida adicionaram-se lentamente durante 10 minutos 23 ml de uma solução a 54% de hidrazina (395 mmoles) em etanol (2B). A temperatura da reacção subiu para 429 C devido a uma reacção exotérmica e deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante 1,5 horas. Recuperaram-se os sólidos resultantes por filtração, lavaram-se com 100 ml de etanol (2B) e secaram-se durante a noite numa estufa de vazio a 409 C com corrente de azoto pa ra se obterem 47,14 g de uma mistura do composto do titulo na forma de um sólido.
EXEMPLO 4
Ácido 3,4-Dihidro-4-oxo-ftalazinoacético
Ajustou-se o valor do pH de uma solu ção aquosa compreendendo 4,50 g da mistura do ácido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazinoacético e do ácido 4-hidrazino-3,4-dihidroftalazinoacêtico preparada como descrito no Exemplo 1, Parte A. (i) do valor de pH 6,0 para 1,5 com solução aquosa de HCl 12N. A cr is talização deu-se num período de alguns minutos e a suspensão rejsultante foi granulada durante 1 hora â temperatura ambiente. Re icolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com ãgua, e secou-se para se obterem 1,01 g do composto II puro:
pf 179-1819 C;
Anal. Cale, para cpQHgN2°3:
C, 58.82; H, 3.95; N,
Determinada C, 59.23; H, 3.92; N,
EXEMPLO 5 [Ácido 3,4-Dihidro-4-oxo-ftalazinoacético h A 12 ml de ãgua i!
H12,5% num frasco de Erlenmeyer equipado com {aquecedor foram adicionados 0,3 g de uma mistura do ácido 3,4-d_i !hidro-4-oxo-ftalazinacêtico e ácido 1-hidrazino-l,2,3,4-tetrahiíl
Jldro-4-oxo-ftalazinoacético obtido no Exemplo 1, Parte A. (i) . iFiltrou-se a solução, aqueceu-se a 409 C, arrefeceu-se para atem
13.72.
13.56.
e 6 ml de NaOH a | agitador magnético e[
peratura ambiente e em seguida acidificou-se com 20 ml de HCl 3N após o que se começaram a formar sólidos. Passadas 0,5 horas de granulação, filtraram-se os sólidos para um funil de Buchner, la varam-se duas vezes com ãgua e secaram-se numa estufa de vazio a 409 C com uma corrente de azoto. Armazenaram-se durante a noite as águas mães da reacção de cima, após o que se formaram cristais brancos finos. Recolheram-se os cristais por filtração e la varam-se com ãgua. A cromatografia de camada fina revelou que o primeiro produto obtido era principalmente o acido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazinoacético com um traço do aducto de hidrazina correspondente com a fórmula (I), enquanto os cristais isolados como segundo produto eram apenas o acido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazi noacético.
EXEMPLO 6
Ãcido 3,4-Dihidro-4-oxo-ftalazinoacético
Num frasco de fundo redondo de 3 bocas de 500 ml com atmosfera de azoto e equipado com agitador mecânico, termómetro, termovigia e manta de aquecimento foram colo cados 250 ml de etanol (2B) e 25 g (0,106 moles) de uma mistura de ãcido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazinoacético e ãcido 1-hidrazino-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalazinoacético. Em seguida, fizeram-se borbulhar 1,929 g (0,053 moles, 0,5 eq) de HCl em 50 ml de etanol (2B) e essa solução foi adicionada ao frasco. O frasco foi aquecido a 609 C e deixou-se prosseguir a reacção durante cerca de 22 horas após o que se removeu uma amostra e se analisou por cromatografia de camada fina (TLC)(clorofórmio/metanol/ /ãcido acético 12:3:1), 254 nm. A análise de TLC revelou que não existia ãcido 1-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalazinoacêtico remanescente presente mas, principalmente o ãcido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazinoacético com algum do seu éster de etilo também presente.
EXEMPLO 7
Ãcido 3,4-Dihidro-4-oxo-ftalazinoacético, Éster Etílico
Num frasco de fundo redondo de 3 bocas de 500 ml com atmosfera de azoto e equipado com agitador mecânico, termómetro, termovigia e manta de aquecimento foram colo cados 250 ml de etanol (2B) e 25 g (0,106 moles) de uma mistura de ácido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazinoacético e ácido 1-hidrazino-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalazinacético. Em seguida, fizeram-se borbulhar 0,386 g (0,0106 moles, 0,1 eq) de HC1 em 50 ml de etanol (2B) e adicionou-se esta solução ao frasco. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo (789 C) durante cerca de 3 horas e em seguida arrefeceu-se para 399 C. A análise de TLC (clorofór mio/metanol/ãcido acético 12:3:1) de uma amostra da mistura reac cional após 3 horas revelou que não existia, detectável por TLC, o ácido 1-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftalazinoacético mas, principalmente o ácido 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazinoacético com algum do seu éster de etilo também presente. Em seguida, fizeram-se borbulhar 3,85 g (0,106 moles, 1 eq) de HC1 gasoso na mistura reaccional e aqueceu-se de novo a mistura reaccional sob i
refluxo durante aproximadamente 4,75 horas após o que se deixou arrefecer a mistura e a agitar durante a noite a 239 C. Separam-se os sólidos por filtração e lavaram-se uma vez com 50 ml de etanol (2B) e secaram-se num secador de vazio a 409 C para se ob terem 26,1 g de sólidos ligeiramente escuros. Analisou-se em seguida uma amostra por HPLC (Nova Pak* coluna 55% 0,05 M
KH2PO4(pH 3), 25% CH^CN, 20% CH^OH; caudal: 0,35 ml/min.; monitor UV-229 nm) que revelou que os sólidos eram, em área percentu al, o ácido 1,74% de 3,4-dihidro-4-oxo-ftalazinoacético, 2,09% de ácido 4-metil-l(2H)-ftalazinona e 95.99% de ácido 3,4-dihidro j-4-oxo-ftalazinoacético, éster etílico com tempos de retenção de pico de 2,86 min., 4,13 min. e 5,66 min., respectivamente. Todos os 26,1 g de sólidos ligeiramente escuros acima obtidos foram adicionados a 210 ml de ãgua a 239 C e ressuspensos durante cerca de 30 minutos. Em seguida, os sólidos foram recuperados por í jfiltração rápida através de tecido de algodão com uma lavagem com i
* Marca Registada de Millipore Corporation e produzida por Milford Corporation, Waters Chromatography Division, 34 Maple Street, Milford, Massachusetts 01757, U.S.A.
ml de ãgua. Ο filtrado de ãgua foi extraído com clorofórmio (2 x 65 ml), as extracções com clorofórmio foram combinadas com o bolo húmido de sólidos e adicionou-se mais clorofórmio para le var o volume total até 500 ml. Agitou-se a solução e em seguida deixou-se separar em duas fases. Extraiu-se a fase aquosa uma vez com 50 ml de clorofórmio e a fase de clorofórmio foi combinada com a solução de clorofórmio acima referida. Ã solução de clorofórmio foram adicionados 1,2 g de Darco G-60, 2,5 g de MgSO^ e
2,5 g de célula de filtro. Em seguida a mistura foi filtrada atra vés de um tecido de algodão e lavada uma vez com 100 ml de cloro fõrmio. O filtrado e lavagem foram combinadas e destiladas atmos fericamente a cerca de 60-649 C durante cerca de 30 minutos com adições gota a gota de 100 ml, 150 ml e 150 ml de hexano após cerca de 20 minutos, 25 minutos e 27 minutos, respectivamente. Arrefeceu-se a suspensão resultante para 259 C e granulou-se durante 2 horas. Removeram-se os sólidos por filtração, lavaram-se com 125 ml de hexano e secaram-se numa estufa de vazio a 409 C para se obter o composto do título na forma de um sólido esbranquiçado :
pf 177-1799 C.
RNM (DMSO-d6, 3OOmHz): 12.68 (s, 1, N-H); 8.24-7.89 (m, 4,
AR-H); 4.08 (s, 2, -N=C-CH2); 4.10 (q, 2, -OCH2-) ; 1.13 (t, 3, -CH-j) .
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES1- Processo para a preparaçao de compos tos com as fórmulas (I) (II) caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula com hidrazina na presença de um solvente.ί: Processo de acordo com a reivindica!! ção 1, caracterizado por serem utilizados cerca de dois equiva lentes molares de hidrazina.Processo de acordo com a reivindica17 çao 2, caracterizado por o solvente ser metanol ou etanol.Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a temperatura da reacção ser controlada a menos de cerca de 40? C.- 5- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a temperatura da reacção ser controlada de cerca de 259 C a cerca de 309 C.Processo para a preparaçao de um com posto com a fórmula j:caracterizado por se dissolver um composto com a fórmula em água ou em NaOH aquoso e fazer-se reagir com ácido,- 7- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o ãcido ser o ácido clorídrico.- 8- Processo para a preparação de um com posto com a fórmula (II) caracterizado por se reagir um composto com a fórmula (I) com ãcido na presença de um solvente,9- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o ãcido ser o ácido clorídrico anidro.Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a quantidade de ãcido clorídrico anidro utilizado ser cerca de 0,1 equivalentes molares e a mistura reac cional ser aquecida ã temperatura de refluxo do solvente.- 11- Processo de acordo com a reivindica!ção 10, caracterizado por o solvente ser metanol ou etanol.- !2- Processo para a preparação de um com aposto com a fórmula (II) caracterizado por compreender o processo de acordo com a reivindicação 1, e ainda remover-se a hidrazina não reagida, e fazer:-se reagir a mistura com ãcido na presença de um solvente.- 13l Processo de acordo com a reivindicaição 12, caracterizado por serem utilizados cerca de dois equiva! lentes molares de hidrazina e o ãcido ser o ãcido clorídrico ani dro .- 14- Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a quantidade de ácido cloridrico anidro utilizado ser cerca de 0,1 equivalentes molares e a mistura reaccional ser aquecida à temperatura de refluxo do solvente.- 15- Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o solvente ser metanol ou etanol.- 16- Processo para a preparação de um com posto com a fórmula (IV) ;! na qual R é alquilo (C^-C^) caracterizado por compreender o pro.cesso de acordo com a reivindicação 12 e o solvente ser ROH e R ;í ser como definido anteriormente e adicionar-se mais ácido.- !7- 21Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por serem utilizadas cerca de dois equivalentes molares da hidrazina e o ácido ser o ácido clorídrico ani dro.- 18- Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a quantidade inicial do ácido clorídri co anidro utilizada ser cerca de 0,1 equivalentes molares e a re acção com ácido ser efectuada à temperatura de refluxo do solven te.Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por R ser CH^ ou Cí^CH^.Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por a quantidade adicional do ácido clorídrico anidro ser cerca de 0,1 equivalentes molares.- 21- Processo de acordo com a reivindica22 ção 19, caracterizado por a quantidade adicional de ãcido clorídrico anidro ser cerca de 0,1 equivalentes molares.
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