PL159837B1 - Sposób wytwarzania kwasu ftalazynooctowego PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania kwasu ftalazyno- octow ego o wzorze 2, znamienny tym, ze zwia- zek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z hydrazyna w obecnosci rozpuszczalnika, usuwa sie nie- przereagowana hydrazyne i mieszanine pod- daje sie reakcji z kwasem w obecnosci rozpusz- czalnika. P L 159837 B 1 Wzór 2 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania Iwasu ftalazynnocⁿowego, u^żytecznych do wytwarzania pewn^ych pochodn^ych ^kwasu ^ket;ofdlazynoocdwego i ich estrów.

Pochodne estrowe kwasu ftalazynoocdwego olcreslone są wzorem ⁴, ^{w k}tórym R oznacza a^rupę /CJ-C^/alkjLnową. W procesie prowadzonym sposobem według wynalazku związkiem ^prze;^^ci^vym jest nowy taaa l-hydrazyno-1,2, ³»⁴» tetrah^ydro-⁴~ ^ketoftalazynooc^wy o wzorze 1.

Pewne heteroc^ykliczne kwasy ^ketoftalaz^ynylncctowe i ich estty o wztim 5, w których ^χ oznacza atom tlenu lub siarki, ^grupę NH lub CH^ ^Rj oznacza grup? h^ydroksylową lub ^arupę proleku, R² oznacza ^arupę ^hetemcykliczną, R^ i oznaczają atomy wodoru albo takie same lub różne podstawniki, a ^R^ mma ^atom wodoru lub nupę metylowy jak również ^pewne ich dopuszczalne farmakolo^aicznie sole oraz ich u^żytecznośó jako inhibidrów reduktazy aldeozowe;) u^jawⁿiono w znoszeniu paten^tcjwym ^Stanów jednoczonych Ameryki nr 916 121, ⁿym ⁷ października 1986 r. ^, które jest znoszeniem wydzielonym z ^zaniechanego obecnie znoszenia nr 796 039 zgłoszonego ⁷ listopada ¹⁹85 r.^{, k}tóre ^odp^owiada znoszeniu na ^patent europejski nr ²22 ⁵76, o^publikowanemu ²⁰ maja ¹⁹87 r. Wspomniane znoszenie ^patentowe ujawnia również s^sób wytwarzania p^nych ^estrów kiMSU italaz^oocUwego, ^który obejmuje reakcję ^wnych dzwdtków ftalowych albo z /karboe tokayme ty leno/t rójfnny Ώοι os^mem albo z /karbometo^k^ymeiyleno^otΓÓjίenyloⁿos^oOΓynem w reakcji Wittiga, a nastanie reakcję trzymanych ^choamych estrowych kwasu octowego z ^drazyn^ ^rzystnie w ^wodnym ro^uszczalniku, w temperaturze ⁴O-12O°^C·

S^sób wytwarzania twasu /Z/-3-keto-l/ HA/-izodnzofuranylidenooctowego z bezwodnika ftadwego ^przez oddanie tego bezwodnika reakcji z ^octanem su i dzwonnikiem octowym został o^pisany ^przez dhrnedera ^Η·Ε· i w^sp. ^w J. Amer. Chem. ^Soc., TQ, ⁴46 /1956/.

159 837

Sposób wytwarzania p'ewnych ftalazonów przez reakcję aldehydokwaau ortoftalowago lub kwasu ftalooowego z ^hydrazyną został opisany przez ^Vang^hana W.R. i Bairda Jr. ^S.L. w J. Amer. Chem. ^Soc., 68, 1314 /1946/.

Foldeak S. i wep. w Chemical Abstracta 72» 1.00626p /1970/, Khim.-Farm. Zh., 3/12/, 5/1969/ ujawnili inter alia s^poaób wytwarzania basu ⁴/3H/-ftalazono-jL-cct^w^go przez ogrzewanie kwasu /Z/-3-keto-l/3H/-izobenzo^fur^anylld^eooo^ctowego w ciągu 2 ^godzin z ł^H^-HgSO^, w wodoym roztworze KHCOy

S^posób według wynalazku wytwarzania kwasu ftalazynooctowego o wzorze ^{2 po}lega °a reakcji kwasu /Z/-3-keto-l/3H/-izobznfufuoanylidenooctowego ^{o w}z^orze 3 z hydrazyną, w obecności rozpuszczalnika, w celu otrzymaba rniemniny ^złożonej z ^oowe^go związku prze jśc^wego, kwasu l-hydrazyno-1-2,³,⁴~tetrahydrn-4-ketoftalazynooctowego o wzorze ¹ i kwasu ³,⁴-dihy^dro~⁴-k^eto^ftalazynooctowego o wzorze ², reakcji otrzymanej w ten s^posób mieszaniny z kwasem ^{w o}becności rozpuszczalnika w celu ^przekształcenia kwasu l-hydrazyno-l,²,³,4 tetrahydro-4-ketoftalazynooc^wego w kwas 3,4-dihydro-4-ketoftalazynooctowy.

Proces według wynalazku obejmuje kilka etapów, które wska^zano jako ^etapy oznaczone numerami 1-4 oa sc^hemacie oa ryauo^ku. Wyjściowy ziNiązek ^o iwzorze 3 otrzymuje aię z bezwodnika ftalowego, bezwodnika octowego i octanu ^potaau według reakcji opisanej przez ^Schroe<iera i wsp., ^J. Amer. Chem. ^Soc., 78,

446 /1956/. W ¹ etapie reakcji kwas /Z/33_keoo-l/3H/-izobennf^uuranylidenooctowy o wzorze 3 reaguje w postaci zawiesiny z ^hydrazyną w obecności rozpuszczalnik . Odpowiednimi rozpuszczalnikami są ta^kie, w których reagenty są co najmniej częściowo rozpuszczalne. Korzystnie, takim uz^ytecznym rozpuszczalnikiem jest niższy alkonol, a najkorzystniejszy jest etanol. ^Jednak należy ^podkreślió, ^ze można stosować inne, przydatne roz^puszczalniki, obojętne w warun^kach reakcji.· ^Korz^ystne jest równiej żeby w reakcji u^zytko ² równoważniki molowe ^hydrazyn^y. ^Ze względu na e^gzoterrnicznośó reakcji temperatura mieszaniny rea^kcyjnej wzrasta. Dlatego też, w celu ograniczenia możliwości tworzenia aię niepożądanego ^hydrazydu ^pirazolonu i uwzględniając wybuchowo^ tydrazyn^ temperaturę reakcji re^guluje się tak, ^zeby nie przebaczała temperatury obło ⁴0°C. .Jeszcze ^bardziej korzystne jest regulowanie temperatury reakcji w zakresie o^d około 20^oC do około 30^oC, ^przy czym zakres temperatur od około ²5°C do obło 30°C jest nawet brzystnie jszy. Reakcja ¹ eta pu ^daje jako pro^duk1; mieszaninę tasu 3,4-dihydro-4-ke^offtalazynooctowego o wzorze 2 i nowe^ związku, kwasu 1-hydrazyno-l,2,3,4-tetra^hydro-4-^ketoftalazynooctowego o wzorze ¹, bórą to mieszaninę można odzyskać przez odsączenie, przemycie i osuszenie, stosując w tym celu zabiegi dobrze znane fachowcom, przy czym otrzymuje się tę mieszaninę w postaci ciała stałego.

Chociaż w pewn^h warunkach wyodrębniania dochodzi do strat ^hy<irazyny ze związku o wzorze ¹ z wy borzeniem związku o wzorze ², to tym niemniej now^y związek, kwas 1-hydrazyno-l,2,3,⁴-tetrahydro-4-ketof tabzynooc towego o wzorze 1, jest użyteczny w wytwarzaniu estru o wzorze 4, ponieważ wyodr^ębnianie go z mieszaniny z tasern 3,⁴-di^hyά3?o^4-kenff talzoyr^c^o(^towym o wzorze ² nie jest ani itonieczne ani brzystne dla ^stosowania związku o wzorze 1 i/lub ^eal^owania sposotiu według wynalazku. Yi opisanych tu warun^kac^h, je^zeli kwas /Z/-3-keto-^ 3H/-izoomzufuranyledenooct<owy o wzorze 3 podda się «akcji ^{z hy}drazyną, to obzymuje się mieszaniny zawierające ⁸⁰ % związku ^o wzorze ¹ i ^20 % związku o wzorze ², jak to ustalono w próbie zanalizowanej liUR.

159 837 ^po otrzymaniu związków o wzorze ¹ i o wzorze 2 według ¹ etapu reakcji mieszaninę kwasu l-hydrazyno-l,2-3-4-tearahydro-4-ketoftalazynooctowego o wzorze ¹ i taasu 3.4-dihydro-4-ketoftalazynooctowego o wzorze ² poddaje się reakcji i kwasem w obecności rozpuszczalnika o wzorze AOH, w ^którym A oizacza grupę /C^-C^/alkćową. Reakcja ta, oznaczona za schemacie za rysuz^ku jako etap 2, daj a jako ^produlct mieszaninę ^kwasu 3,4-dih^ydro-4-ketoftaliz^ooctwwego o wzorze ² i estru o wzorze 4·

Korzystne jest stosowanie w etapie ² bezwodnego kwasu dilorowodorowego. Jeszcze ćrdziej k:ori^ystnie jest użycie 0,1 równoważnika molowego ^beiwodne^go towasu ćlorowodorowego i ogrzewanie mieszaniny reakyjnej do temperatury wrienia rozpuszczalnika ^pod chłodnicą iwrotną· ^Jesicze tiardziej ^korz^ystne jest stosowanie jako roipuszczalnika metanolu lub ećnolu.

Następujące ^przykłady służą ilustracji s^posobu według wynalaiku, przy czym ^priykład I ilustruje wytwarianie iwiązku wyjściowego. Widma fotonowego rezonansu magnet^ycznego mierzono ^dla roztworów w deuterowanym dwurnetylosulfo tlenku /DMSO-d^/ a pożyje ^pików wyrażano w cięściach na milion /ppm/ w ^dół oc ^pola czterometylosilanu. Kształty ^pików oinaczano następująco: S-einglet, t-tryplet, q-kwartet i m-multiplet.

Przykład I. ^Kwas /Z/33-keto-1/3H/-ibobenzofuΓznylidznooctow^y. Do ⁴⁰² ml /4,26 mola/ ćzwodnika octowego dodano 3.50,0 ^g /1,01 mola/ t)eiwodnika fćlwwego i 1²4 g /1,26 mola/ octanu ^potaau w ² litrowej kolbie trójai^yjnej. trzymaną iawiesinę ogrzewano do tempera tury ¹3O-135°C ^przez ^{1 g}odzinę i 20 minut, następnie ochłodzono ^do tempera tury 75-80°C i dodano ¹⁵°0 ml toluenu. Zawiesinie ^poiwolono ostygnąć do temperatury 30^oC i kr^yβΐβΐ^ί^βηο ¹ godzinę. Ciało stałe odiyskano ^przez odsączenie, ^przernyto ³⁰⁰ ml chlorku metylenu i suszono na ^powietrzu. ^Wysusione ciało stałe iawieezono jponownie w 15°0 ml H^gO w tempera turze ²0-25°C, ^poiwolono na ^krystalizację w ciągu 1 ydziny i susi ono w suszarni i fzepyywem ^powietrza w temperaturze ^°C ^przez noc, otrzymując tytuoowy związek i wydajnością 5² % /l0⁰,0 ^g/. Temperatura to^pnienia ²45-25O°C. N^KR /DŁiSO-dg, 60 mHZ/: 67,68-8, 5/m,4,Ar-H/, 6,33/β,Ι, H > C-C/.

Przykład II. tas talazynooct; <)wy i Itwas ^^drazynn-l,², 3,⁴-tetrahydro-4-keto^o talazynooctow^y.

A. /1/ Do ²5° ml etanolu /2B/ w 5°° ml, otcrą^odennej ItolMe dodano ²5 g /132 Mnoli/ Iraasu /Z/-3-keto-l^H3H/rizoblrooflzanyli^zenooctowego. Do otrzymanej zawiesiny dodano w ciągu ¹⁰ minut 11^,8 ml 54 % roztworu ^hydniyny /\y2 mmola/ w etanolu /2B/, w tempera turze ²5°C. Całość mieszano ³⁰ minut i jrnbrano ^próbkę do cienkowarstwowej chrwMtografii /TLC/ i uż^yciem jako fazy roiwijającej układu c^hloroίoΓm/metanrl/kwas octowy w stosunku 4:1:2, ^która to analiza wykazała, ^że otrzymano dwa ^produkt^y. ^Zawiesinę reakcyjną ods^iono, ^przemyto 50 ml etanolu /22/ i susiono w suszarni ^pró^ż~ niowej i ^pr:ep^yywem aiotu w temperaturze ⁴°⁰C, otrzymując ²⁵,2 ^g stałej mieszaniny Chromaćgrafia cisnkowarsćowa i u^życieQ chloroformu/metanolu/ itwasu octowego w stosunku 4:1:0,1 wykazała, ie stała mieszanina składa się i dw^óc^h całkowicie ^polarnych iwiązków. Bardziej ^polarnym iwiązk^ern ^był iwi^ą iek okrećony jako ^kwas ³,⁴-dihydro-4-ke Uf talazynoocowwy ^przez ^porównanie i autentyczną próbką ftrzymar.ą przez imyalenie takiej fchodnej, jak ester etylowy Mniej polarny iwiązek i tej miesianiny charakteryzowano w nastę^pujących doświadczeniac¹·

159 837

A./2/ Do 50 ml chlorku metylenu w 125 ml, trój szyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr ¹ skraplacz, dodano ¹⁰ g stałej mieszaniny otrzymanej w punkcie A/l/. Kolbę ogrzewano w temperaturze wrzenia ^pod ctiłodnicą zwrotną /około 40°C/ przez ¹ godzinę, ^ochło^dzono ^do temperatury ^po^kojowej i zawartość szybko przesączono przez lejek Buctwera. Ciało stałe przemyto ^dwukrotnie porcjami po ²5 ^ml ^chlorku notylenu i suszono w piecu ^próżniowym z ^przap^yywem azotu, w temperat^urze °^koło 4⁰°C, w ciągu ^{2 g}odzin, otrzymując 9 g /odzysk ⁹⁰ %/ ^stałej m^^Mny ^wł^a~ sciwie niezmienionej.

A,/3/ Do 4², 5 ml chlorku metylenu w 1.5° ml, trój szyjn^ej kdlbie ^okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i skraplacz, ^dodano

8.5 ^g stałej mieszaniny otrzymanej w ^punkcie A/2/. ^Kolbę ^ogrzewano ^w temperaturze wrzenia /około 40°^C/ pod c^hło^dnicą zwrotną przez ¹ g^o<lzinę ^a następnie ^pozwolono jej ostygnąć do temperatury ^pokojowej. Zawartości po^zwolono w ciągu ^{1 g}odziny na ^kr^ystalizację, następnie ^przesączono przez lejek Buchnera, ^przemyto dwukrotnie ^porcjami po ²¹,25 ml chlorku metylenu i suszono w piecu próżniwwym z pirzep^wem azotu, w temperaturze około ⁴°⁰C, otrzymując .8,06 ^g /odzysk ⁹4,8 %/ brązowego ciała stałego. Analiza TLC z zastosowaniem chloroformu/metanolu/toiasu octowego w stosunku ⁴»l«0,l ponownie wykazała, że to ciało stałe ^było mieszaniną ^dwćc^h związków, w tym tego samego, opisanego wyżej, mniej polarnego związku ^będącego ^głównym slcładnikiem. Przy 3°° mHz NMR otrzymane dla mieszaniny w D^SO-d^ w dodatku do aingletu odpowia^jącego protonom metylenowym kwasu ³,4-dJLhydro-^4-ke^ooftalazynooctowego ^przy ^δ 3,64, dwa niez^wnoważone protony metylenowe ^sei^owano przy 5 ²,74 i δ²,27, co wskazuje, ^że ^były one związane z as^ymetrycznym atomem węgla, jak również z funlccją kwasową. Według analizy elementarnej stała mieszanina zawierała ²3,7 % azotu, wykazują, ^że została włączona ^druga cz^ąsteczka ^{hy d}razyny. ^Z tych ^danych analitycznych określono budow^ę drugiego nowego zwi^ązku, kwasu l.-^hydrazyno-l,², 3,4-tetrah^ydro-4-^ketoftalazynoocowwego o wzorze ¹«

Przykład III. toiaa 3, 4-dlhydro-4-ke t of talazynoo^owy i ^kwas ^ydrazyno-l, ²,3,⁴-tetΓahydro-4kkeiof talazyniociowy.

Do ⁵⁰⁰ ml etanolu /2B/ w ¹ litrowej, trój szyjnej ^lbie dodano ⁵C,0 ^g /1262 rnnom/ Irnasu /Z/-3-meto-1/3H/-ibobenzof uranylidenooctwwego. Następnie dodano ^do ^kolb^y, w ciągu ¹C-15 hnut, 31 ml /526 miiicdi, 2 równoważniki/ ⁵4,4 % tyiirazyny w etanolu /2B/, po czym tempera tura mieszaniny rea^kc^yjnej wzrt^ła ^do ⁴¹°C z pow^u o^gzotermiczniści reakcji.. ^Zawiesinę mieszano ^przez ¹.5 godziny w temperaturze 25-30°C, ^przesączono, ^przemyto MO ml etanolu /2B/ i przez noc suszono w suszarni ^próżniowej z ^przepływem azotu, w temperaturze ⁴⁰°C, otrzymując 51,79 ^g mieszaniny tytu^wych związków.

Przykład IV. foaa 3, ^dihy^o^-ke toi? talazyniocⁱywy i baa ⁱ-^hydrazyno-l^,2^,3,⁴-tetrah^ydro-⁴-keto⁰ talazynooctow^y.

^{Do 50}0 ml etanolu /2Ά/ w ¹ litrowej, trójszyjnej ^koltile ¹i¹ano 31,0 ^g /263 imnoli/ kwasu /Z/-3-ke to-0 3H/-lzobznzoiaranymdenooctwwego. ^stęp^e dofono powoli, w ciągu ¹⁰ Mi^ut, ²³ ml 5⁴ % roztworu ^hydrazyny /395 minom/ w etan^u /2B/. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła ^do 42^OC z po^du ogzotormicziiści reakcji, ^po czym prnzwolono jej ostygnąć ^do temperatury pokojowej i mi^eszano przez ^1,5 godziny. Otrzymano ciało stałe, oddzielono przez odsączenie, przemyto WO ml etanolu /23/ i suszono ^przez noc w ^piecu próżniowym ^z przep^wem azotiu, w temperaturze 4⁰°C, otrzymując 47,14 ^g mieszaniny zmązków tytu^oowych w ^postaci ciał stałych.

159 837

Przykład V. Kwas 3,4-dihydro-4-ketoftalazynooctowy. V 500 ml, trój szyjnej, okrągłodennej kolbie, zaopatrzonej w mieszadło meehhaiczne, termomeer, zegar termiczny 1 płaszcz grzejny umieszczono w atmosferze azotu 250 ml etanolu /2B/ i 25 g /0,106 mola/ mieszaniny kwasu 3,4-dihydro-4-ketoftaazynnooctowego i kwasu l-hydrazyno-1,2, 3,4-tetlahydΓl-4-ketoflalzzynolctowego. Następnie do 50 ml etanolu /2B/ wpuszczano pęcherzyki 1,929 g /0,053 m^oa, 05 równoważnika HCL/ i ten roztwór dodano do kolby. Kolbę ogrzano do temperatury 60°C i pozwolono aby reakcja toczyła się w ciągu około 32 godzin, po którym to czasie pobrano próbkę i lnalitowlno ją metodą chromelotralfi cienkowarstwowej /TLC/ /chloro!ommi/metanol/-kwas octowy w stosunku 12»3«l/ przy 254 nm.

Analiza TLC wykazała, że nie pozostał kwas l-hydrazynGo!.², 3,4-tetnhydrot4-ketoftalazynooctowy, ale był obecny głównie kwas 3,4-dlhydΓo-4--etoftaazznnooctowy z pewną ilością jego estru etylowego, który również był obecny.

159 837

Wzór 2

Wzór L

Schemat

159 837

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. S^posób wytwarzania kwasu ftalazynooctowego o wzorze
2. 2, znamienny t y m, że związek o wzorze 3 ^poddaje się reakcji z hydrazyną w obecności roz^puszczalnikt, usuwa się nieprzeraagowaną ^hydrazynę i mieszaninę ^poddaje się reakcji z kwasem w obecności roz^puszczalnika.

   ²· ^Sposób według zastrz. !., znamienny tym, ^że stosuje się około ² równoważniki molowe h^ydrazyny a jako kwas stosuje się bezwo^dny ^kwas soln^y.
3. 3. ^Sposóo według zastrz. 2, znamienny tym, że bezwodny kwas chlorowodorowy stosuje się w ilości około 0,1 równoważnika molowego a mieszaninę reakc^yjną onzewa się do temperatury wrzenia roz^puszczalnika ^pod chłodnicą zwrotną.
4. 4. ^Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ^że jako rozpuszczalnik stosuje się metanol lub etanol..

   * * *