RU1830066C - Способ получени сложных эфиров фталазинуксусной кислоты - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению сложных эфиров фталазинуксусной кислоты ф-лы Н где R - метил или этил. Цель изобретени  - упрощение процесса. Получение ведут реакцией смеси 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагид- ро-4-оксо-фталазинуксуснойи 3,4-дигидро-4-оксо-фталазинуксусной кислоты с кислотой (0,1 моль-экв НС, безводной ) в присутствии метанола или этилового спирта с последующим действием с дополнительным количеством кислоты при нагревании . 3 з.п. ф-лы.

Description

(Л

С

Изобретение относитс  к способу получени  сложных эфиров фталазинуксусной кислоты формулы I:

N

(I)

N

где R обозначает (С1-С2)-алкил.

Соединени  формулы I пригодны дл  получени  некоторых гетероциклических оксофталазинилуксусных кислот и их сложных эфиров.

Некоторые гетероциклические оксофта- лазинилуксусные кислоты и их сложные эфиры общей формулы V:

N

(V)

N-CH-Z-R,

х k

полсной

(I)

дл  ских ложфта- ные

(V)

где X обозначает кислород или серу, Z - обозначает ковалентную св зь, О, S, NH или СН2, RI обозначает гидрокси или группу про- лекарства, R2 обозначает гетероциклическую группу. РЗ и R4 обозначает водород или одинаковые или различные заместители и R& обозначает водород или метил, а также определенные фармацевтически приемлемые их соли и их пригодность в качестве ингибиторов альдозоредуктазы описаны в за вке на Европатент № 222576, опубликованной 20 ма  1987 г. Данна  за вка на патент также раскрывает способ получени  некоторых сложных эфиров фталазинуксусной кислоты, заключающийс  в том, что оп- ределенные фталевые ангидриды подвергают взаимодействию с (карбэтокси- метилен) или (карбометоксиметилен) трифе- нилфосфораном в реакции Биттига и затем полученные производные сложных эфиров уксусной кислоты подвергают взаимодействию с гидразином, предпочтительно, в водсо

CJ

о о о о.

СА)

ном растворителе при температуре от 40 до 20°С.

Способ получени  (2)-3-оксо-1(ЗН)-изо- бензофуранилиденуксусной кислоты из фталевого ангидрида путем взаимодействи  фталевого ангидрида с ацетатом кали  и уксусным ангидридом раскрыт Шредером Г.Е. и др., в I. Amer. Chem. Soc 78, с. 446 (1956).

Способ получени  некоторых фталазо- нов путем взаимодействи  ортофталальде- гидной кислоты или фталоновой кислоты с гидразином раскрыт Коганом У.Р. и Бэйр- дом, Младшим, С.Л., в I. Amer. Che,. Soc., 68, с. 1314(1946).

Фолмик С. и др. в Кемикал Асбтрактс 72:100626 (1970), Хим. фарм. ж., 3(12), с. 5 (1969), раскрывают способ получени  4(ЗН)-фталазон-1-уксусной кислоты путем нагревани  (2)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофура- нилиденуксусной кислоты в течение 2 часов с №Н4 Н25См в водном растворе КНСОз.

Насто щее изобретение касаетс  способа получени  производных сложных эфи- ров фталазинуксусной кислоты формулы I, заключающийс  в том, что смесь 1-гидрази- но-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксу - сна  кислота формулы III:

H2NHN С0гн 4 N-H

N-H

и 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты формулы И:

подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии растворител  с превращением 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро-4-ок- софталазинуксусной кислоты в 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусную кислоту с последующим превращением 3,4-ди- гидро-4-оксофталазинуксусной кислоты в сложный эфир 1 под действием кислоты в присутствии спирта формулы ROH, где R имеет вышеприведенное значение.

Полученные способы насто щего изобретени  сложные эфиры фталазинуксусной кислоты пригодны в качестве промежуточных соединений при получении определенных гетероциклических оксофта- лазинилуксусных кислот и сложных эфиров, таких, которые представлены формулой V выше.

Полный способ насто щего изобретени  показанных как стадии реакции (1-3) в

схеме реакции А ниже. Исходное соединение (IV) получают из фталевого ангидрида, уксусного ангидрида и ацетата кали  в соответствии с реакцией, описанной Шредером

5 и др. в I. Amer. Soc. 78, с. 44 (1956). В реакционной стадии I (2}-3-оксо-1-(ЗН)-изобензо- фуранилиденуксусную кислоту формулы IV подвергают взаимодействию в форме суспензии с гидразином в присутствии раство10 рител . Пригодными растворител ми  вл ютс  те, в которых реагенты, по крайней мере, частично растворимы. Предпочтительно , используемым растворителем  вл етс  низший алкиловый спирт, наибо15 лее предпочтительно, этанол. Однако следует пон ть, что могут быть использованы и другие подход щие реакционные инертные растворители, хорошо известные специалистам . Также предпочтительно, чтобы в реак20 ции использовали два мольэквивалента гидразина. Температуру данной реакции повышаетс  вследствие экзотермы. Следовательно , с целью снижени  образовани  нежелательного пиразолонгидразида и по

25 причине взрывного характера гидразина, предпочтительно регулировать температуру реакции до отметки менее, чем, приблизительно , 40°С. Кроме того, предпочтительно также, чтобы температура реакции,контро30 лировалась в интервале, приблизительно, от 25°С до 30°С. Реакци  стадии I приводит к получению смеси 3,4-дигидро-4-оксофта- лазинуксусной кислоты формулы II и 1-гид- разино-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазин

35 уксусной кислоты формулы III, причем данную смесь можно восстановить фильтрацией , промыть и высушить (все эти стадии хорошо известны специалистам) с получением смеси в виде твердых веществ.

40 в то врем  как при определенных услови х выделени  гидразин выпадает из соединени  формулы III дл  генерировани  соединени  формулы И, новое соединение 1 -гид рази но-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-фта 45 лазинуксусна  кислота (II), тем не менее пригодно в получении желаемого сложного эфира формулы I. В соответствии с описываемыми здесь услови ми, когда (7)-3-оксо- 1(ЗН)-изобензофуранилиденуксуснук:

50 кислоту IV подвергают взаимодействию с гидразином, извлекают смесь, содержащую более 80% соединени  III и менее 20% соединени  II, на основании ЯМР-анализа высокого выхода.

55 Смесь 1-гидразино-1,2,3,4-тетрагидро- 4-оксофталазинуксусной кислоты (III) и 3,4- дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты (II) подвергают взаимодействию с кислотой в присутствии растворител  RiOH, где RI обозначает (Ci-C/О алкил. Данна  реакци ,

котора  показана на стадии 2 на схеме реакции А, приводит к получению смеси 3,4- дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты (II) и сложного эфира формулы (I)1.

Поскольку в результате данной реакции образуетс  некоторое количество сложного эфира формулы (I), предпочтительно выбирать подход щий растворитель с тем, чтоб был также образован желательный сложный эфир формулы I. Следовательно, предпочтительно использовать растворитель R1OH дл  данной реакции, где R1 соответствует значению дл  R в окончательном продукте сложного эфира формулы I. В данном случае нет необходимости в дополнительных стади х очистки 3,4-дигидро-4-оксофталази- нуксусной кислоты (II) от сложного эфира формулы (I). Также предпочтительно использовать безводную хлористоводородную кислоту в способе стадии 2. Далее более предпочтительно использовать около 0,1 моль-эквивалента безводной хлористоводородной кислоты и нагревать реакционную смесь до температуры флегмы растворител . Более предпочтительно еще использовать метанол или этанол в качестве растворител . Если R1 равен R тогда смесь соединений Н и (1), получаемую в результате реакционной стадии 2, не нужно выдел ть , однако, вместо этого, смесь подвергают взаимодействию с дополнительной кислотой в том же самом растворителе . Кроме того, предпочтительно и здесь использовать безводную хлористоводородную кислоту. И, даже более предпочтительно около 1,0 моль-экв. дополнительной безводной хлористоводородной кислоты прибавл ть в реакционную смесь и последнюю нагревать до температуры перегонки растворител . Затем сложный эфир восстанавливают стандартными методами, такими , как фильтраци , после чего сложный эфир промывают и сушат. Если необходимо или желательно, полученный твердый продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке с использованием традиционных методов. Например, твердый продукт может быть повторно превращен в пульпу, извлечен с помощью фильтрации с экстракци ми хлороформом водного фильтрата и экстракци ми, объединенными с фильтровальной лепешкой в хлороформе. Раствор хлороформа может быть затем подвергнут обработке Дарко, перегонке при температуре около 60-64°С при ступенчатых прибавлени х гексана с получением суспензии. Затем суспензию охлаждают до температуры около 25°С и подвергают гранул ции . Твердые тела извлекают стандартными методами, такими, как фильтраци ,

затем промывают и сушат с получением сложного эфира в виде твердого тела.

Следующие примеры служат иллюстрации насто щего изобретени  и не предназначены дл  ограничени  объема насто щего изобретени  приведенными в примерах вариантами его осуществлени . Спектры  дерного магнитного резонанса (ЯМР) были измерены дл  растворов дейтерированном

0 диметилсульфоксиде (ДМСО-de) и положени  пиков выражены в част х на миллион (ррт) ниже оттетраметилсилана. Формы линии спектров обозначены следующим образом: с, синглет: т. триплет, кв. квартет, м.

5 мультиплет.

Получение А.

(1)-3-Оксо-1(ЗН)-изобензофуранилиде - нуксусна  кислота.

К 402 мл (4,26 моль) уксусного ангидри0 да прибавл ют 150,0 г (1,01 моль) фталевого ангидрида и 124 г (1,26 моль) ацетата кали  в двухлитровой двухгорлой колбе. Полученную суспензию нагревают до температуры 130-135°С в течение одного часа и 29 минут,

5 после чего охлаждают до температуры 75- 80°С и прибавл ют 1500 мл толуола. Суспензию охлаждают до температуры 30°С и гранулируют в течение одного часа. Твердый продукт извлекают фильтрацией, промыва0 ют 300 мл метиленхлорида и сушат на воздухе . Высушенные гранулированные материалы повторно превращают в пульпу в 1500 мл воды при температуре 20-25°С, позвол ют превратитьс  в гранулы в тече5 ние одного часа и сушат в сушильном шкафу при температуре 50°С в течение ночи в струе воздуха с получением 100,0 г указанного в заготовке соединени  с выходом 52%, температура плавлени  245-250°С.

0ЯМР(ДМСО-с1б)60мГц. 67,68-8,5(м.,4,

AR-H), 6,33 (С, 1.

f. / Пример 1. 3,4-Дигидро-4-оксо-фта5 лазинуксусна  кислота и 4-гидразино- 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусна  кислота.

А (1). К 250 мл этанола (2В) в 500 мл круглодонной колбы прибавл ют 25 г-(132

0 ммоль) (1)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранили- денуксусной кислоты. К полученной суспензии прибавл ют 11,8 мл 54%-ного раствора гидразина (132 ммоль) в этаноле (2В) при температуре 25°С в течение 10 минут. Реак5 ционную смесь перемешивают в течение 30 минут и пробу отбирают дл  тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием системы 4:1:2 хлороформ метанол-уксусна  кислота, котора  показывает, что получено два продукта. Реакционную суспензию

фильтруют, промывают 50 мл этанола (2В) и сушат в вакуумной печи при температуре 40°С в струе азота с получением 25,2 г смеси твердых частиц. Тонкослойна  хроматографи  с использованием системы 4:1:0,1 хлороформ-метанол-уксусна  кислота вы вл ет, что эта смесь твердых частиц состоит из двух совершенно пол рных соеди- нений. Более пол рное соединение идентифицируют как 3,4-дигидро-4-фтала- зинуксусную кислоту путем сравнени  с аутентичным образцом, полученным омылением производного сложного этилового эфира. Менее мол рное соединение смеси характеризуют следующим образом:

А (II). ,( 50 мл метиленхлорида в 125 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром парциальным конденсатором гор чего орошени , прибавл ют 10 г смеси твердых частиц, полученной в стадии А (I). Колбу нагревают до температуры перегонки (около 40°С) и нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, охлаждают до комнатной температуры и содержимое быстро фильтруют на воронку Бюхнера. Твердые материалы промывают дважды 25 мл метиленхлорида на одну промывку и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре , приблизительно 40°С с продувкой азотом в течение 2 ч, что приводит к получению 9 г (90% извлечени ) смеси твердых частиц, фактически неизмен емой.

A (III). К 42,5 мл метиленхлорида в 150 мл трехгорлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, термометром и парциальным конденсатором гор чего орошени , прибавл ют 8,5 г смеси твердых частиц, полученной в стадии А (II). Колбу нагревают до температуры перегонки (около 40°С) и кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч и затем медленно охлаж- дают до комнатной температуры. Содержимое колбы гранулируют в течение одного часа, затем фильтруют на воронку Бюхнера дважды промывают 21,25 мл метиленхлорида на промывку и сушат в вакуумном сушильном шкафу при темпертгуре, приблизительно, 40°С с продувкой азотом, что приводит к получению 8,06 г (34,8% извлечени ) твердого вещества желтоватоко- ричневого цвета. Тонкослойна  хроматографи  с использованием системы 4:1:0:1 хлороформ-метанол-уксусна  кислота еще раз не вы вл ет, что данное твердое вещество представл ет собой смесь двух соединений с таким же менее пол рным соединением , описанным выше в качестве основного компонента. Когда получают ЯМР, 300 мГц, дл  смеси в ДМСО-de кроме синглета , соответствующего протонам метилена 3,4-дигидро-4-оксо-фталазинуксусной кислоты при д 3,64, наблюдают два неэквивалентных протона метилена при д 2,74 и д

2,27, что указывает на их св зывание с асимметричным углеродом, а также с кислотной функцией. В соответствии с анализом сжиганием смесь твердых материалов содержит 23,7% азота, демонстриру  то, что втора 

молекула гидразина введена в состав. Структуру второго соединени , 1-гидрази- но-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-фталазинуксу сна  кислота (III), определ ют из этих аналитических данных.

При.мер 2. 4-Дигидро-4-оксо-фтала- зинуксусна  кислота и 1-гидразино-1,2,3,4- тетрагидро-4-оксофталазинусусна  кислота.

К 500 мл этанола (2В) в однолитровой

трехгорлой колбе прибавл ют 50,0 г (263 ммоль) (1)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранили- денуксусной кислоты. Затем в колбу в течение 10-15 минут прибавл ют 31 мл (526 ммоль, 2 эквив.)54,4%-ного гидразина в этаноле (2 В), после чего температуру реакционной смеси поднимают до 41 °С вследствие экзотермы. Суспензию перемешивают в течение полутора часов при температуре 25- 30°С, фильтруют, промывают 100 мл

этанола (2В) и сушат в сушильном шкафу в течение ночи при температуре 40°С с продувкой азотом и откачкой вакуума, в результате чего получают 57,79 г смеси указанных в заголовке соединений.

П р и м е р 3. 3,4-Дигидро-4-оксофтала- зинуксусна  кислота и 1-гидразино-1,2,3,4- тетрагидро-4-оксофталазинуксусна  кислота.

К 500 мл этанола (2В) в однолитровой

трехгорлой колбе прибавл ют 50,0 г (263 ммоль) (7)-3-оксо-1(ЗН)-изобензофуранили- денуксусной кислоты. Затем медленное в течение 10 минут прибавл ют 23 мл 54%-но- го раствора гидразина (395 ммоль) в этаноле

(2В). Температуру реакции повышают до 42°С вследствие экзотермы и смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение полутора часов. Полученные твердые материалы извлекают

фильтрацией, промывают 100 мл этанола (2В) и сушат в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40°С с продувкой азотом, получа  в результате этого 47,14 г смеси указанных в заголовке соединений в виде твердых материалов.

Пример 4. Сложный этиловый эфир 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты .

В 500 мл трехгорлую круглодонную колбу со средой азота, оборудованного механи- ческой мешалкой и нагревательным кожухом, помещают 250 мл этанола (2В) и 25 г (0,106 моль) смеси 3,4-дигидро-4-оксоф- талазинуксусной кислоты и 1-гидразино- 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты. Затем 0,386 г (0,0106 моль, 0,1 эк- вив.) HCI барботируют в 50 мл этанола (2В), и данный раствор прибавл ют в колбу. Ре- акционную смесь нагревают до температуры перегонки (78°С) в течение, приблизительно 3 часа, затем охлаждают до температуры 39°С. Тонкослойна  хроматографи  (12:3:1 хлороформ-метанол-уксусна  кислота) пробы из реакционной смеси через три часа вы вл ет, что нет никакого обнаруживаемого ТСХ количества 1-гидразино- 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты в виде остатка, однако, главным об- разом, присутствуют 3,4-дигидро-4-оксоф- талазинуксусна  кислота и некоторое количество ее сложного эфира. Затем 3,85 г (0,106 моль, 1 эквив.) газообразной хлористоводородной кислоты барботируют в ре- акционную смесь, которую вновь нагревают до температуры перегонки в течение, приблизительно , 4,75 часа, после чего реакционную смесь охлаждают и перемешивают в течение ночи при температуре 23°С. Твер- дые материалы отфильтровывают и промывают один раз 50 мл этанола (2В) и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40°С с получением 26,1 г светло-желтовато-коричневых твердых материалов. Затем отобранную пробу анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) колонка Cis Нова Пак

55% 0,05М КН2Р04 (рН 3), 25% CHaCN 20% СНзОН

скорость перемещени  фронта растворител : 0,35 мл/мин, монитор КФ-229 нм, котора  показывает, что процентное содержание площади составл ет: 1,74% 3,4- дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты, 2,09% 4-метил-1(2Н)-фталазинона и 95,99% 3,4-дигидро-4-оксофталазинуксусной кислоты в виде ее сложного этилового эфира, при этом врем  удерживани  пиков состав- л ет 2,86 мин, 4,13 мин и 5,66 мин соответственно. Все 26,1 г светло-желтовато-коричневых твердых материалов, полученных вышеприведенным образом, прибавл ют к 210.мл воды при температуре 23°С и повторно пульпируют в течение, приблизительно 30 минут. Затем твердый продукт извлекают быстрой фильтрацией через хлопчатобумажную ткань с использованием одной промывки 40 мл воды. Водный фильтрат экстрагируют хлороформом (2 х 65 мл), хлороформовые экстракции объедин ют с влажным осадком твердых материалов и прибавл ют дополнительное количество хлороформа с тем, чтобы привести объем в 500 мл. Раствор перемешивают и затем раздел ют на два сло . Водный слой экстрагируют один раз 50 мл хлороформа, и хлороформную фазу объедин ют с вышеприведенным раствором хлороформа. К раствору хлороформа прибавл ют 1,2 гДар- ко- G-60, 2,5 г MgS04 и 2,5 г фильтрующего элемента. Затем смесь фильтруют через хлопчатобумажную ткань и промывают один раз 100 мл хлороформа. Фильтрат и промывочную среду объедин ют и перегон ют под атмосферным давлением при температуре около 60-64°С в течение, приблизительно 30 минут, прибавл   по капл м 100мл, 150мл и 150мл гексана через приблизительно, 20 минут, 25 минут и 27 минут, соответственно. Полученную суспензию охлаждают до температуры 25°С и гранулируют в течение двух часов. Твердые материалы извлекают фильтрацией, промывают 125 мл гексана и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40°С с получением указанного в заголовке соединени  в виде не совсем белого твердого тела, температура плавлени  177-179°С.

ЯМР (ДМСО-de 300 МГц), 6 12,68 (с, 1 N-H 8,24-7,89 (м, AR-H), 4,08 (с, 2, -N С-СН2), 4,10 (кв, 2, -ОСН2-), 1,13 (т, 3-СНз).

Пример 5. Метиловый эфир 3,4-ди- гидро-4-оксофталазинуксусной кислоты.

Применение методики, описанной в примере 4, в случае 3 л метанола, 250 г (1,06 моль) смеси 3,4-дигидро-4-оксофтала- зинуксусной кислоты и 1-гидразино-1,2,3,4- тетрагидро-4-оксофталазинуксусной кислоты. 19,3 г (0,53 моль, 0,5 эквивалента) HCI при кип чении с обратным холодильником в течение около 3 часов, за которым следовало кип чение обратным холодильником в течение около 2,5 часов в присутствии 38,6 г (1,06 моль, 1 эквивалент) дополнительной HCI и перемешивание после охлаждени  в течение около 2 часов при 23°С давало 172 г (74,6% от теоретического выхода) указанного в заглавии вещества, т.пл. 181-184°С.

Таким образом, представленные примеры демонстрируют, что преимущество за вл емого способа заключаетс  в возможности получени  сложных эфиров из смеси промежуточных веществ. Эта возможность делает получение сложных эфиров более удобным, а известный уровень техники не отмечает, не раскрывает и не

наводит на мысль о подобном способе или

подобной возможности.

Claims (4)

1. Способ получени  сложнйх эфирое

фталазинуксусной кислоты общ ей формулы.

I

COOR

где R - метил или этил, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, смесь соединений

формул II I III

-эон

-соон

H2NHN

И

N-H

0

5

в присутствии метанола или этилового спирта подвергают взаимодействию с кислотой при нагревании в течение 3 ч , затем раствор полученного соединени  III подвергают взаимодействию с дополнительным количеством кислоты при нагревании,

2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что кислотой  вл етс  безводна  хлористоводородна  кислота.

3.Способ по п. 2, отличающийс  тем, что начальное количество используе мой безводной хлористоводородной кисло ты составл ет 0,1 моль-экв. и реакционную смесь с кислотой нагревают до температурь перегонки растворител .

4.Способ по п. 3, о т л и ч а ю щ и и с тем, что дополнительное количество хлори- стоводородной кислоты составл ет 1 моль- экв.