PL159836B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu ftalazynooctowego PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych kwa- su ftalazynooctowego o wzorze 1 i o wzorze 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z hydrazyna w obecnosci rozpusz- czalnika. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pogodnych ^kwaau ftalazynooctowego, u^żytecznych do wytwarzania ^pewn^ych ćteroc^yklicznych ^kwasów ^ketoftalaz^ooćowych i ich estrów.

^pewne ćterocykliczne kwaa^y ćtof^talazyntoctowe i ich estry o wzorze ⁴, w ^którym X oznacza atom tlenu lub siarld, Z oznacza wiązanie kwalentine, atom tlenu lub siarlci, grupę NH lub CH^g, ^Rj oznacza ^grupę ^hydroksylową lub grupę ^prolektu, R> oznacza ^grupę ćterocykliczną, ^R3 i ^R^ oznaczają atomy wodoru albo takie same lub różne ^podstawniki, a ^R^ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, jak również pewne ich ^do^puezczalne farmakologicznie sole oraz ich u^żyteczność jako inhibćorów reduktazy aldozowej ujawniono w znoszeniu patenćwym ^Stanów jednoczonych Ameryki nr 916 1²7, dokonanym 7 pażćiernika :1.986 r., ćóre jest z^głoszeniem wydzielonym z zaniechanego obecnie zgłoszenia nr ⁷96 ⁰39 z^głoszonego ⁷ lis-topada ¹985 r., ^które odpowiada zgłoszeniu na patent; europejski nr ²22 576, tpublikowanemu ²0 maja ¹⁹87 r.

Wspomniane zgłoszenie patentowe ujawnia również sposób wytwarzania pewnych ^estrów kwasu ftalazyntoc^towego, ^który obejmuje reakcję pewn^ych ćzwodni^kó^w ftaćwych albo z /karboetoks^ymetyleno/trójfenyććsforanem albo z /karbometoksyrnetyleno/trjfeny^ćsforanem w reakcji ^Wittiga, a następnie reakję otrzymanych pogodnych estrowych ltwasu octowego z ^hydrazyną, krz^tnie w wodnym rozpuszczalniku, w tempera turze 4°-120°C.

^osób wytwarzania kwasu /Z/-3-keto1-/³H/-izobenzofuΓanylidentoctowego z ćz^dnika ftalwwego przez poddanie tego ćzwodnika reakcji z octanem potasu i bⁿzoodni^kiem octowym został opisany przez ^Schroed^era B.E. i wsp. w J. ^Amer. Chem. ^Soc., ⁷⁸, 446 /195⁶/· josób wytwarzania pewn^h ftalatanów przez reakcję aldehydokwasu ortofklwwego lub bwasu f^talonowego z ^hydrazyną został opisany przez yangkna ^W«^R i Bairda ^Jr. ^S«L. w ^J. ^Amer. (Ciiem. ^Soc., ⁶⁸, ¹³¹⁴ /194⁶/·

159 836

Poldeak S. 1 wep. w Chemical Abatracta 72i 100626p /1970, Khim.-Farm. Zh., 3lV2l, 5/1969/ ujawnili inter alia sposób wytwarzania kiwaau 4/3H/ftalaoonoil-cctowego ^przez ogrzewanie kwasu /Z/-3-keto-1-/3H/-izobenzofur^a~ nylidenoocOowego w ciągu ² godzin z w wodⁿym roztworze KHCO^·

S^posób ^według wynalazku wytwarzania ^pochoⁱn^ych lwaau ftalazynmc^wego ^{o w}zorze 1 i o ^wzorze 2 ^polega na reakcji taiasu /Z/-3-keto-1/ 3H/-izobeⁿz°furanylid^oocowwego o wzorze 3 z ^hy<irazyną, w obecności ro^zpu8zczalnlk^a, ^{w c}elu otrzymania mieszaniny złożonej z nowej zwią^zku, k^waau 1-hyⁱr^azy^no1,2, 3;4-tetr^hhydro-4-^eetoftalaoynooctowego o wzorze ¹ i ^kwasu 3,4-dihydr^o4-ketoftalazynocctwwego o ^wzorze ²·

Wyj^śclowy związek o wzorze ³ otrzymuje się z bezwodnika ftalowego, bm^wodnika octowego i octanu ^potasu według reakcji opisanej przez ^Schro^eiera i ^wa]p·, J. Amar. Chem. Soc., ⁷8, 446 /195⁶/. W reakcji toiaa /Z/-3-keto-l/ 3H/-izobenzofuranylidenooctowy o wzorze 3 reaguje w postaci zawiesiny z h^yirazyną w ^obecności roz^puazczalnika· Odpowiednimi rozpuszczalnikami ^są takie, ^w których reagenty s^ą co najmniej czę^ściowo rozpuszczalny Korz^ystde, takim użytecznym rozpuszczalnikiem jeet niższy alkanol, a °ajkorz^yettejezy jest etanol. ^Je^dnak należy podkreślić, ^że można stosować inne, ^przydatne rozpuszczalniki, obojętne w waruntach reakcji. Kor^zyatne jest ró^oIoi.e^ż, ^żaby w reakcji uż^yto 2 równoważniki molowe ^hyirazyn^y. ^Ze względu ⁿa e^gzotermicznośó reakcji temperatura mieszaniny rea^kcyjnej wzrasta. Dlatego też, w celu ograniczenia możliwości tworzenia się niepożądanego h^yirazydu ^pirazolonu i uwzględniając wybuchowo^ ^hydrazyny, tempera-turę reakcji re^guluje się tak, że^by nie ^prze^kraczała temperatury olioło ⁴⁰⁰C. ^Jeszcze tiardziej ^korzystne jest regulowanie temperatury reakcji w zalesie oi olkoło ²⁰°C ^do około 30°C, ^przy czym zakres temperatur o^d olcoło 25°C ^do około 30°C Jest nawet korzystniejszy. Realizacja daje jako pro^duk1; mieszaninę kwasu ³,⁴-dihydro-4-ke^ooftalazynooctwwego o wzorze ^{2 1} nowej związku, ^kwasu 1-hydrazyno-Ί,2,3,⁴-te^rrhhydro-4kkeooftalazynooctwwego o wzorze 1, ^którą to mieszaninę można o^dz^yakaó przez odsączenie, przemycie i osuszenie, stosując w tym celu zabie^gi dodze znane fachowcom, ^przy czym o-trzymuje się tę mieszaninę w postaci ciała stałego.

Chociaż w ^pewnych warunkach wyodrębniana ^dochodzi <io strat ^hydrazyny ze związku o wzorze ¹ z wytworzeniem związku o wzorze ², to tym niemniej ooo^y związe^k, kwas Ί-hydrazyno-l,²,3,4-tetrahydro-4-keooftalazynoocoowy o wzorze 1, jest użyteczny w wytwarzaniu estrów. V opisanych tu warunkach, Jeżeli kwaa /Z/-3-keto-1/3H/-izobenzofuranylidenoocoowy o wzorze 3 ^podda się reakcji z ^drazynn to otrzymuje się mieszaniny zawierające > 80 % związku o wzorze ¹ i < ²0 % związku o wzorze 3, jak to ustalono w ^próbie zanalizowanej NMR.

Następujące przykłady służą ilustracji s^posobu według wynalazku, przy ^czym przykład I ilustruje wytwarzanie związku wyjściowej. Widma protonowego rezonansu magnetycznego mierzono dla roztworów w deuteonwanym ^umetylosulfothnku /DM^-dg/ a ^pozycje ^pi^lc<5w wyrażono w czę^iach na milion /ppm/ ^w <iół ^od pda czterometylosilanu. Kształty pików oznaczono następująco: ^nnglet, t-tryplety ę-kwartet i m-multiplet.

Przykład I. Kwas /Z/-3-keto-1/3H/-ibobenzof uranyl-idenoocoowy.

^{Do 402} ml /4,26 mola/ ^zwodnika octowego dodano 150,0 ^g /1,01 mola/ bw^dnlka ftalowego ^{1 124} g /1,:26 mola/ octanu po-tasu w ² litrwwej ^kolble trój szyjnej. ^Otrzymaną zadesinę ^ogrzewano <io temperatury ¹30-135^<^C ^przez ¹ jdzinę i ²0 minut, ^nępnie ^ochłodzono ^do tempera tury ⁷5-80°C i dodeino

159 836 *500 ml toluenu. Zawiesinie pozwolono ostygnąć do tempera tury 30°C i krystalizowano 1 godzinę. Ciało stałe odzyskano przez odsączenie, przemyto 3)0 ml cdorku metylenu ¹ suszono na ^powietrzu· Wysuszone ciało stałe zawieszono ponownie w ¹500 ml Η₂° w temperaturze 2°-25°C, pozwolono na ^kryetalizac Ję w ciągu ^{1 g}odziny i suszono w suszarni z przepływem powietrza w temperatorze ⁵°⁰C ^przez noc, otrzymując tytułowy związek z wydajnością ⁵² % /100,0 g/. Temperatura topnieⁿia 24 5 - 2 50°^C· NMR /DMSO-dg, 60 mBZ/1 67,68-8,5 /m,⁴,Arii^ , 6^,33 /e,1,H } CoC/.

Przykład II. Kwas ³,4-dihydro-4-^ke tof tialazynooct owy i Mas 4tydrazyno-Ί,2,3,4-tetaahydro-4-keooftalazynooctowy.

A./1/ Do ²50 ml etanolu /2B/ w 50° ml, okrągłodennej kolbie dodano ²5 ^g /132 moli/ Maau /Z/33-Mto-1^H3H/-lzobenzofuranyl^edenooctowego. Do otrzymanej zawiesiny ^do<iano w ciągu ¹⁰ minut Ί1,8 ml 54 % roztworu tydraZyny /132 mrnoHa/ w etanolu /2B/, w temperaturze ²5°C. ^Całośó mieszano 3⁰ minut i pobrano ^próbkę do cienkowarstwowej chromaaoggaffi /TLC/ z użyciem jako fazy rozwijającej układu chloroform/metanol/lroae octowy w stosunku ⁴:1i², Móra to analiza wykazała, że otrzymano dwa ^produkt^y. Mwleainę reakcyjną odsączono, przemyto 50 ml etanolu /2B/ ¹ suszono w suazarai próżniowej z przepływem azotu w temperaturze 4⁰°C, otrzymując ²5,2 ^g stałej mieszaniny.

^roma^grafia cienkowarstwowa z użyciem chlorofommu/metanolu/kwasu octowego w stosunku 4:1>0,1 wykazała, że stała mieszanina slcłada się z dwóch całkowicie poiamych związków. Bardziej polarnym związkiem tył związek określony jako Mas 3,4-dihydro-4-ketoftalazynocc^wy przez porównanie z autentyczną pró^bką otrzymaną przez zmydlenie talciej pochodnej, jak ester etylow^y. Mniej polarny związek z tej mieszaniny c^harakteryzowano w stępujących doświadczeniach.

A./2/ Do 5⁰ ml chlorku metylenu w ¹²5 ml, trój szyjnej Mlbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i skraplacz, dodano ¹⁰ g stałej mieszaniny otrzymanej w punkcie A/1/. Kolbę o^grzewano w temperaturze wrzenia pod c^hło^dnicą zwrotną /około 40°^C/ przez ¹ godzin^ę, osłodzono ^do temperatury po^/zjokej i zawartość szybko przesączono przez lejek Buchnera· Ciało stałe przemyto dwukrotnie porcjami po ²5 ml chlorku metylenu i suszono w piecu próżniowym z przeptywem azotu, w temperaturze olkoło ⁴⁰°C, w ciągu ² godzin, otrzymując 9 ^g /odzysk 90 %l stałej mieszaniny właściwie niezmienionej.

A./3/ Do ^42,5 ml chlorku metylenu w ¹⁵⁰ ml, trój szyjnej Mltile okr^ągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i skraplacz, dodano ^8,5g stałej mieszaniny otrzymanej w punkcie A/2/. Kolbę o^grzewano w temperaturze wrzenia /około 4O°^C/ pod chło^icą zwrotną przez ^{1 g}odzinę a n^tępnie pozwolojo Jej ostygnąć ^do temperatury pokojowej. Zwartości pozwolono w ^ciągu ¹ godziny na ^kr^yatalizację, następnie przesączono przez lejek Buchnera, przemyto ^dwukrotnie porcjami po ²¹,25 ml ctilorku metylenu i suszono w piecu próżn^wym z przepływem azotu, w temperaturze około 40^oC, ^otrzymu^jąc 8,06 ^g /odzysk ⁹4,8 %/ tirązowego ciała s^łego. Analiza TLC z zastosowaniem chloroformu/metanolu/kwasu octowego w stosunku 4:1(0,1 ponownie ^kazała, że to ciało stałe tyło mieszaniną ^dwóc^h związków, w tym tego 8amego^, opisanego wyżej, milej polarnego związku ^bę^dącego głównym składakiem. Przy 300 mHz ^NMH o^zymane ^dla mies^niny w DMSO-^dg, w ^do^datku ^do sin^gletu odpowiada jącego protonom metylenowym taaeu ³-4-dlhydro-4-ketoftalazynocctwwego przy 5 3,64» ^dwa niezrównoważone protony metylenowe zbsenvo^kano przy δ 2,74 i δ 2,27, ^co wrskazuj^ ^ze tyły one wiązane z asymetrycznym atomem ^gla, jak ró^ież

159 836 z funkcją kwasową. Nedług analizy elementarnej stała mieszanina zawierała

23.7 % azotu, wykazując że została włączona druga cząsteczka hydrazyny.

Z tych ^danych analitycznych określono buclowę drugiego nowego z^wlązku, kwasu 1 -hydraz^yno-1-2, 3,4-tetrahydro-4-^ee tof taJ.yzynooctowego o wzorze 1.

Przykład HI. Kwas 3,4-dihydro-4-ketoftalazynocctowy 1 itwaa ¹-h^ydraz^yno-1,2, 3,⁴-tetrahydro-4-ke^oof talazynooc^wy.

Do 500 ml etanolu /2B/ w ¹ litrowej, trójazyjnej ^kolbie ikilmo 50,0 g /262 mnol.a/ ^kwa8u /Z/-3-keto-l/3H/oizobenoofunanylidenooctowago. Następnie dodano do kolby, w ciągu 10-15 minut, 31 ml /526 mnoti^{, 2} równowa^aniki/

5^4,4 % ^hydrazyny w etanolu /2B/, ^po czym temperatura mieszaniny rea^kcyjnej wzrosła ^do ⁴¹°C z po^du e^gzotermiczności reakcji.. ^Zawiesinę mieszaną ^przez ¹,5 ^godziny w tempera turze ²5-30°C, ^przeaączono, przemyto Ί0° ml etanolu /2B/ i przez noc auazono w suszarni, próżniowej z przepływem azotu, w tempera turze 4°⁰C, o^zymując 57,79 g mieszaniny tytuoowych związków.

Przykład IV. Kwas ³,⁴-dihydro-4-ke oof ta lazynoocttwwy 1 kwas ¹ -hydraz^yno-1^,2,3,4-tetrah^ydro~⁴-ketof ^aalazynooctowy.

Do 5°0 ml etanolu /2B/ w 1 litrowej, trój szyjnej kiolbie dodano 50,0 ^g /263 mmoH/ ^kwasu /Z/-3-keto-1/3H/-izobenzufaranyledenooctwwego. Naatę^pnie dodano ^powoli, w ciągu ¹⁰ tónut;, ²³ ml 54 % roztworu ^hydrazyny /395 mnoH/ w etanolu /2B/. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do 42°C z powodu e^otermiczności reakcji, po czym ^pozwolono jej ostygnąć do temperatury po^jowej i mieszano przez Ί,5 ^godzin^y. Otrzymane ciało stałe oddzielono przez odsączenie, przemyto 10° ml etanolu /2B/ 1 suszono przez noc w piecu próżniowym z przepływem azotu, w temperaturze 4°⁰C, otrzymując 47,14 ^g Meszaniny związków tytu^wych w ^postaci ciał stałych.

Wzór 3

COOH ) ΝΗ2ΝΗ2Ή2Ο

COOH

II

Wzór 1

Schem a t

Wzór 2

CH2CO2R1

Wzór L

159 836 η₂νην

-COOH

Ν-Η

Ν-Η

Ο

Wzór 1

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. S^poaób wytwarzania pochodnych kwasu ftalazynooctowego o wzorze 1 i o wzorze
2. 2, znamienny tym, że związek o wzorze
3. 3 pćdaje się reakcji z ^hydrazyną w obecności rozpuszczalnik.

   ²· S^posób według zastrz. ¹, znamienny tym, się około ² równoważniki molowe ^hydrazyny.

   ³· ^Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, puezczalnik stosuje się metanol lub etanol.
4. 4. ^Sposób według zaetrz. 3, znamienny tym, rę reakcji utrzymuje się na ^poziomie niższym o^d około 4-0°C.
5. 5. ^Sposób według zastrz. ³, znamienny tym, że temperatu rę reakcji utrzymuje się w zalcresie o^d około ²5°C ^do około ³0^oC.

   że stosuje ^że jako roz^że temperatu-