KR0179657B1 - 고리 아미노산의 제조방법 및 그 중간체 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

고리 아미노산의 제조방법 및 그 중간체
본 발명은 다음 화학식(Ⅰ)의 고리 아미노산 유도체 및 약리적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다:
Figure kpo00001
상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이며 바람직하게는 2이다.
본 제조방법은 R이 탄소원자수 5개까지 함유한 알킬라디칼 바람직하게는 에틸 라디칼이고 n이 상기에 제시된 의미를 가지는 다음 화학식(Ⅱ)의 말론산 에스테르 유도체를 알칼리 가수분해에 의하여 n이 상기에 제시된 의미를 가지는 다음 화학식(Ⅲ)의 시아노시클로알킬말론산 유도체로 전환시킨 다음, 바로 또는 n이 상기에 제시된 의미를 가지는 다음 화학식(Ⅳ)의 중간체를 경유하여 탈카르복실화시킨 다음, 니트릴기를 촉매존재하에 수소화하고 그후 n이 상기에 제시된 의미를 가지고, 주생성물로서 또는 부산물로서 형성될 수 있는 다음 화학식(Ⅴ)의 락탐을 임의로 얻어진 화학식(Ⅰ)의 화합물로부터 분리시키고 가수분해에 의하여 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
n이 2인 화학식(Ⅰ)의 화합물(가바펜틴(gabapentin), Drugs of the future, Vol. 9, No. 6, pp. 418-419/1984)은 이와 같은 그룹중 가장 연구가 잘된 화합물이다. 그것은 시클로헥사논으로부터 출발하여 지루한 7- 또는 8단계 합성에 의하여 이전에 제조된 바 있다.
이전에 공지된 가바펜틴의 모든 제조방법의 경우에, 합성 중간체를 수성 매질에서 산가수분해에 의하여 가바펜티 염화수소산염으로 전환시켜야 한다. 물을 분리하고 분자내 고리화에 의하여, 이로서 가바펜틴으로부터 화학식(Ⅴ)의 락탐(2-아자-스피로-[4,5]데칸-3-온)이 형성된다. 그후 얻어진 가바펜틴 염화수소산염을 이온교환기에 의하여 희석 수용액에서 가바펜틴으로 전환시켜야 한다. 그후 얻어진 수용액으로부터 다소의 락탐형성없이 기술적으로 곤란한 방법에 의하여 가바펜틴을 얻을 수 있다. 합성 곤란성, 바람직하지 못한 락탐 형성, 그외에 수용액으로부터 가바펜틴의 어려운 분리는 결과적으로 가바펜틴의 높은 제조비를 발생시킨다.
본 발명의 목적은 대규모로 수행될 수 있는 화학식(Ⅰ)의 화합물 특히 가바펜틴의 경제적 제조방법을 제공하는 것이다. 합성 단계수는 이로서 감소되고 바람직하지 못한 락탐 형성은 억제된다. 또한, 비수용액으로부터 가바펜틴의 분리가 허용되는 방법이 제공된다.
놀랍게도 상기에 기재된 반응단계에 의하여 및 특허 청구범위에서 그 문제점이 해결되었다는 것이 발견된 바 있다. 말론산 에스테르 유도체(Ⅱ)의 알칼리 가수분해에 의하여 1-시아노시클로알킬말론산 유도체(Ⅲ)로 및 온화한 탈카르복실화 반응에 의하여 1-시아노시클로알킬아세트산 유도체(Ⅳ)로 거의 정량적인 전환 후, 이들을 촉매에 의하여 알코올 용매에서 수소화시켜 바로 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다. 본 발명에 따른 반응조건에 의하여, 따라서 화학식(Ⅴ)의 락탐 형성을 방지할 수 있다. 신규의 방법에 의하여, 화학식(Ⅰ)의 염의 상응하는 염기로 전환, 그외에 수용액으로부터 후자의 곤란한 분리(참조 다음 반응식 1)가 불필요하다. 본 발명에 따른 방법을 다음 반응식 1에 의하여 예시한다:
Figure kpo00006
촉매로서, 임의로 담체, 예를 들어 탄소에서 라니 니켈, 라니 코발트 또는 희귀 금속 촉매, 예를 들어 로듐 또는 팔라듐을 사용할 수 있다.
또한, 놀랍게도 화학식(Ⅲ)의 시아노시클로알킬말론산 유도체는 상승온도에서 촉매 수소화반응의 경우에 이산화탄소의 분리로서 화학식(Ⅴ)의 고리 락탐으로 전환될 수 있다는 것이 발견된 바 있다. 이와 같은 락탐은 산 가수분해에 의하여 다음 반응식 2에 따라 바람직한 최종 생성물(Ⅰ)로 전환될 수 있다:
Figure kpo00007
화합물(Ⅱ)의 알칼리 가수분해 및 화학식(Ⅲ)의 시아노시클로알칼리말론산 유도체로 전환은 통상적으로 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물에 의하여 또는 그의 약산, 예를 들어 초산 또는 카르본산과의 염에 의하여 발생한다.
수소화반응 촉매로서, 일반적으로 라니 니켈, 라니 코발트 또는 희귀금속, 예를 들어 백금, 팔라듐 또는 로듐을 임의로 종래의 담체물질 위에서 사용할 수 있다. 화합물(Ⅴ)의 가수분해는 강한 무기산, 예를 들어 염산 또는 황산에 의하여 발생한다. 화학식(Ⅲ)의 화합물의 탈카르복실화반응은 용융물에서 또는 유기용매, 예를 들어 초산에틸, 톨루엔, 메틸에틸케톤, 디옥산 또는 헥산, 탄소원자 8개까지 함유한 알코올 또는 할로겐화 탄화수소(예를들어, 3,3-트리클로로에틸렌)에서 발생한다. 화합물(Ⅱ)의 알칼리 가수분해는 탄소원자 4개까지 함유한 알코올에서 또는 물과 이의 혼합물에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 수소화 반응은 그 수소화 반응이 화합물(Ⅳ)로부터 출발한다면 1-50KPa의 압력에서 및 상온내지 80℃의 비교적 넓은 온도 범위에서 수행된다. 다른 한편, 탈카르복실화반응 포함 및 중간체(Ⅳ)의 회피와 함께 출발물질로서 화합물(Ⅲ)이 사용된다면, 동일 압력조건하의 온도가 보다 높은 것이 바람직하며 50-120℃이다. 사용된 알코올은 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올이 바람직하다.
다음의 실시예는 본 발명의 예시목적으로 제공된다:
[실시예 1]
[(1-시아노시클로헥실)-말론산]
디에틸(1-시아노시클로헥실)-말론네이트 50g을 40℃에서 메탄올 175ml에 용해시킨다. 이 온도에서, 수산화나트륨 29.9g의 수용액 150ml를 이에 적가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분간 교반한다. 20℃로 냉각 후, 침전 생성물(나트륨염)을 감압하에 여과시키고 여과케이크를 메탄올 50ml로 세척한 다음, 그 생성물을 60℃에서 일정 중량으로 건조시킨다. 생성물을 10℃에서 물 500ml에 용해시키고 10-15℃에서 진한 염산으로 pH 1-2로 조절한다. 이와같이 침전한 물질을 각 경우에 초산에틸 300ml로 3회 추출한다. 결합된 초산 에틸상을 건조시킨 다음, 35℃에서 회전증발기에서 증발시킨다. 얻어진 백색 잔류물 35℃의 진공 건조 캐비넷에서 일정 중량으로 건조시킨다. 표제 화합물 35.5g(이론치의 89.8%)을 얻는다:m.p. 99.9℃.
[실시예 2]
[(1-시아노시클로헥실)-초산]
(1-시아노시클로헥실)-말론산 35.5g을 톨루엔 400ml에 분산시키고 80-85℃로 약 1시간 교반하면서 가열한다. 탈카르복실화반응 경로에서 거의 깨끗한 용액을 얻는다. 여과 후,진공내 35℃에서 톨루엔을 증류한다. 원생성물을 중탄산나트륨의 포화수용액에 용해시킨 다음 초산에틸과 함께 교반한다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 얼음으로서 5℃로 냉각시키면서 진한 염산으로 산성화한다. 이로서 침전한 고체 생성물을 감압하에 걸러낸 다음 물로 세척한다. 여과 케이크를 초산에틸에 용해시키고 그 용액을 무수황산나트륨에서 건조시킨다. 여과 후, 초산에틸을 35℃에서 회전 증발기에서 증발시킨다. 잔류물을 35℃의 진공건조 캐비넷에서 일정 중량으로 건조시킨다. 표제 화합물 19.6g(이론치의 70%)을 얻는다; m.p. 102℃.
[실시예 3
[가바펜틴]
(1-시아노시클로헥실)-초산 3g의 메탄올용액 10.5ml를 5시간에 걸쳐 로듐-탄소(5%) 존재하에 수소압 10바 및 30℃에서 수소화한다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음 여과액을 30℃에서 회전 증발기로 증발시킨다. 결정 잔류물을 이소프로판올과 함께 교반한 다음 결정체를 감압하에 걸러내고 30℃의 진공건조 캐비넷에서 일정 중량으로 건조시킨다. 표제 화합물 2.0g(이론치의 65.2%)을 얻는다; m.p. 152℃.
[실시예 4]
[가바펜틴 염화수소산염]
(1-시아노시클로헥실)-말론산 10g의 에탄올 용액 200ml를 4g의 라니 니켈 존재하에 5시간 동안 수소압 10바 및 90℃에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음 회전 증발기에서 여과액을 증발건조시킨다. 잔류물을 25% 염산 170ml에 취한 다음 24시간 동안 환류하에 끓인다. 그후 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시킨 다음 증발 잔류물을 아세톤 100ml에서 교반하고 4℃로 냉각시킨 다음 감압하에 여과시킨다. 추가로 여과 케이크를 약간 냉각된 아세톤으로 세척하고 잔류물을 70℃에서 일정 중량으로 건조시킨다. 표제 화합물 5.6g(이론치 56.9%)을 얻는다; m.p. 124℃.
[실시예 5]
[1-(아미노메틸)-시클로헥산-초산 염화수소산염]
물 22.3ℓ와 농축염산 22.3ℓ를 T100 반응기에서 혼합한 다음 교반하면서 가바펜틴 락탐 6.41kg을 이에 첨가한다. 이어서 형성된 깨끗한 갈색용액을 108℃에서 6시간 동안 환류하에 끓이고 반응 혼합물을 28℃로 냉각될 때까지 방치시킨다. 이와 같이 얻어진 백색 침전물을 다시 추가의 물 40ℓ 첨가로서 용해시킨다. 아직 용해되지 않은 락탐의 제거를 위하여, 반응 혼합물을 각 경우 디콜로로메탄 30ℓ로서 3회 추출한다. 황백색 수성상을 진공증발기(QVF 100L)에서 증발건조시키면 133Pa에서 온도는 최종적으로 80℃에 도달한다. 거의 건조된 결정 물질을 아세톤 12.8ℓ에서 교반한 다음 감압하에 여과시킨다. 그후 아세톤 2ℓ로 세척하고 60℃에서 4시간 건조시킨다. 수율은 이론치의 약 60%이다.
[실시예 6]
[1-(아미노메틸)-시콜로헥산초산]
길이 3m 및 폭 20mm의 크로마토그리패 컬럼을 이온 교환수지(IRA 68) 50ℓ로 채운다. 수지를 진한 암모니아수 14ℓ의 탈염수용액 300ℓ로 재생시키고 이어서 탈염수 150ℓ로 세척한다. 용출물이 pH6.8로 도달하고 더이상 염화물이 검출될 수 없을 때 1-아미노메틸-1-시클로헥산초산 염화수소산염 8.67kg(40.8몰)의 탈염수용액 43ℓ를 컬럼에 넣는다. 유리 아미노산을 속도 1.5ℓ/분에서 탈염수로서 용출시키고 15ℓ의 15개 유분을 모은다. 결합된 유분을 6.65Pa 및 많아야 45℃에서 증발시킨다. 고체 백색 잔류물을 메탄올 20ℓ에 도입시키고, 가열 환류시키며, 여과한 다음 -10℃로 냉각시킨다. 이와 같이 결정화시킨 생성물을 원심분리시키고, 찬 메탄올 10ℓ로 세척한 다음 30-40℃에서 17시간 건조시키다. 순수한 1-(아미노메틸)-시클로헥산 초산 4.9kg(이론치의 71%)을 얻는다; m.p. 165℃. 모액을 작업시켜 추가로 0.8kg을 얻을 수 있다.

Claims (7)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 말론산 유도체를 알칼리 가수분해에 의하여 다음 일반식(Ⅲ)의 시아노시클로 알킬 말론산 유도체로 전환시키고, 바로 또는 다음 일반식(Ⅳ)의 중간체를 경유하여 탈카르복실화시킨 다음, 니트릴기를 촉매 존재하에 수소화시키고, 주산물로서 또는 부산물로서 형성될 수 있는 다음 일반시갸Ⅴ)의 락탐을 가수분해에 의하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키거나 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 임의로 분리시킨 후에 가수분해하는 것을 특징으로 하는, 다음 일반식(Ⅰ)의 고리 아미노산 유도체 및 약리적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기 식에서, R은 탄소원자수 5개까지 함유하는 알킬라디칼이며, n은 1,2 또는 3임.
  2. 제1항에 있어서, 탈카르복실화반응을 용융물에서 수행하는 것을 특징으로 하는 고리 아미노산 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 탈카르복실화반응을 불활성 유기용매에서 수행하는 것을 특징으로 하는 고리 아미노산 유도체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 알칼리 가수분해를 알코올 용액에서 수행하는 것을 특징으로 하는 고리 아미노산 유도체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 수소화 반응을 알코올 용액내에서 50KPa 이하의 상승압력 및 상온 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 고리 아미노산 유도체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 수소화반응은 탈카르복실화반응후 별도의 공정단계로 수소화 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 고리 아미노산 유도체의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 수소화반응을 일반식(Ⅲ)의 화합물로부터 출발하여 탈카르복실화반응과 함께 그리고 일반식(Ⅳ)의 중간체를 회피하는 통상의 공정단계로 알코올 용액내에서 압력 1-50KPa 및 온도 80℃ 이상에서 촉매존재하에 수행시켜 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 바로 일반식(Ⅴ)의 화합물로 전환시킨 다음, 제2공정단계로 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 고리 아미노산 유도체의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI107914B (fi) * 1989-08-25 2001-10-31 Warner Lambert Co Parannettu menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote
NZ331143A (en) * 1996-03-14 2001-06-29 Warner Lambert Co Substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
US6372792B1 (en) 1996-04-26 2002-04-16 Guy Chouinard Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia
IL119890A (en) * 1996-12-24 2002-03-10 Teva Pharma Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii
US6255526B1 (en) 1996-12-24 2001-07-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of gabapentin
AU9318398A (en) 1997-10-07 1999-04-27 Warner-Lambert Company Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound
PL199500B1 (pl) * 1997-10-27 2008-09-30 Warner Lambert Co Cykliczne aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie cyklicznych aminokwasów
US6984659B2 (en) * 1997-11-18 2006-01-10 Klinikum Der Albert-Ludwigs Universitaet 2-pyrrolidinone derivatives substituted at position 4 for reducing the extracellular glutamate level
ES2137137B1 (es) * 1998-05-25 2000-08-16 Medichem Sa Nuevo polimorfo de gabapentina no hidratada, su procedimiento de obtencion y su utilizacion para la obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica.
ITMI981535A1 (it) * 1998-07-03 2000-01-03 Zambon Spa Processo per la preparazione di gabapentina
IT1311984B1 (it) * 1999-03-26 2002-03-22 Bioindustria Lab Italiano Medi Procedimento per la preparzione di gabapentin.
AU2001268426A1 (en) 2000-06-16 2002-01-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion
IL153441A0 (en) * 2000-06-16 2003-07-06 Teva Pharma Stable gabapentin having ph within a controlled range
IT1319674B1 (it) * 2000-12-01 2003-10-23 Erregierre Spa Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico.
US6800782B2 (en) * 2001-10-09 2004-10-05 Warner-Lambert Co. Anhydrous crystalline forms of gabapentin
US20030119908A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Zambon Group S.P.A. Stable gabapentin compositions
ITMI20012750A1 (it) 2001-12-21 2003-06-21 Procos Spa Processo per la produzione dell'acido 1-(amminometil)-cicloesil-acetico in forma pura
US20040034248A1 (en) * 2002-04-16 2004-02-19 Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing gabapentin
US7196216B2 (en) * 2002-11-18 2007-03-27 Nicholas Piramal India Limited Process for preparation of Gabapentin
CA2506564C (en) * 2002-11-20 2011-03-29 Hikal Ltd. An improved process for the preparation of gabalactam
WO2004093827A2 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Phenolic acid salts of gabapentin in solid dosage forms and methods of use
WO2004093866A1 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing phenolic acid salts of gabapentin
WO2004093867A2 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Phenolic acid salts of gabapentin in liquid and/or semi-solid dosage forms and methods of use
US7439387B2 (en) * 2003-04-21 2008-10-21 Matrix Laboratories Ltd. Process for the preparation of Gabapentin form-II
US20070043236A1 (en) * 2003-05-19 2007-02-22 Chandiran Thakashina M Process for preparation of gabapentin
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
US20050187295A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 Surendra Kalyan Processes for the preparation of gabapentin
ITMI20040579A1 (it) * 2004-03-25 2004-06-25 Zambon Spa Processo di preparazione di gabapentina
CN100404504C (zh) * 2006-06-12 2008-07-23 浙江手心医药化学品有限公司 3，3-亚戊基丁内酰胺的制备方法
CN101484413B (zh) * 2006-06-30 2014-05-14 Zach系统股份公司 制备加巴喷丁的方法
CN101585778B (zh) * 2008-05-19 2014-08-13 上海臣邦医药科技有限公司 一种普瑞巴林制备方法
ITMI20131757A1 (it) 2013-10-22 2015-04-23 Zach System Spa Processo di preparazione di gabapentina
EP2923694B1 (en) 2014-03-27 2018-11-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin
CN107235850B (zh) * 2017-05-31 2019-07-26 浙江工业大学 利用1-氰基环己基乙酸直接合成加巴喷丁的方法
CN116606216A (zh) * 2023-04-10 2023-08-18 浙江手心制药有限公司 一种加巴喷丁的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4822692B1 (ko) * 1963-12-24 1973-07-07
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2543821C2 (de) * 1974-12-21 1984-10-18 Gödecke AG, 1000 Berlin Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
YU162789A (en) * 1988-09-01 1990-12-31 Lonza Ag 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
DK0414275T3 (da) 1994-02-14
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US5068413A (en) 1991-11-26
JP2839344B2 (ja) 1998-12-16

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