JP2805153B2 - ラセミ体、エピメリ体の製造方法 - Google Patents
ラセミ体、エピメリ体の製造方法Info
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- JP2805153B2 JP2805153B2 JP4830689A JP4830689A JP2805153B2 JP 2805153 B2 JP2805153 B2 JP 2805153B2 JP 4830689 A JP4830689 A JP 4830689A JP 4830689 A JP4830689 A JP 4830689A JP 2805153 B2 JP2805153 B2 JP 2805153B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ラセミ−スレオあるいはラセミ−エリスロ
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンの製
造方法に関するものである。
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンの製
造方法に関するものである。
本発明の方法によって製造されるラセミ−スレオある
いはラセミ−エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）セリンは、医薬品合成上の重要中間体であ
り、特に中枢神経系に活性を示す薬物として有用なＬ−
スレオ−あるいはＬ−エリスロ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリン製造上の中間体として有用なもの
である（特開昭58−52219号公報および特開昭60−67420
号公報）。
いはラセミ−エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）セリンは、医薬品合成上の重要中間体であ
り、特に中枢神経系に活性を示す薬物として有用なＬ−
スレオ−あるいはＬ−エリスロ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）セリン製造上の中間体として有用なもの
である（特開昭58−52219号公報および特開昭60−67420
号公報）。
通常、アミノ酸を合成するとラセミ体が得られるが、
必要とされるのは一般にＬ体であるから、光学分割によ
りアミノ酸を合成しようとする場合、不要のＤ体はラセ
ミ化して、リサイクルされる。
必要とされるのは一般にＬ体であるから、光学分割によ
りアミノ酸を合成しようとする場合、不要のＤ体はラセ
ミ化して、リサイクルされる。
本発明に関する光学活性な３−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）セリン等は、隣接する２つの不斉炭素を
有しているため通常のアミノ酸のラセミ化条件では理論
上エピメリ化するにすぎない。さらに、当該化合物は安
定性に欠けるため、これら公知の条件の適用によるエピ
メリ化は極めて困難である。
キシフェニル）セリン等は、隣接する２つの不斉炭素を
有しているため通常のアミノ酸のラセミ化条件では理論
上エピメリ化するにすぎない。さらに、当該化合物は安
定性に欠けるため、これら公知の条件の適用によるエピ
メリ化は極めて困難である。
また、スレオニン、フェニルセリン誘導体において
は、オキサゾリンあるいはオキサゾリドンを経るエピメ
リ化およびラセミ化が知られている（特開昭51−33550
号公報、J.Am.Chem.Soc.,71 1101（1949）、J.Am.Chem.
Soc.,74 5459（1952）、Bull.Chem.Soc.Jap.,35 1145
（1962））。ところが、これらの方法は繁雑な操作を必
要としている。
は、オキサゾリンあるいはオキサゾリドンを経るエピメ
リ化およびラセミ化が知られている（特開昭51−33550
号公報、J.Am.Chem.Soc.,71 1101（1949）、J.Am.Chem.
Soc.,74 5459（1952）、Bull.Chem.Soc.Jap.,35 1145
（1962））。ところが、これらの方法は繁雑な操作を必
要としている。
従って、本発明の目的はラセミ−スレオまたはラセミ
−エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
セリンの効率的な製造方法を提供することである。
−エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
セリンの効率的な製造方法を提供することである。
かかる課題を解決するために、本発明者らは光学活性
な３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンのラ
セミ化あるいはラセミ化かつエピメリ化、またはラセミ
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンのエ
ピメリ化の方法について種々検討した。
な３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンのラ
セミ化あるいはラセミ化かつエピメリ化、またはラセミ
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンのエ
ピメリ化の方法について種々検討した。
その結果、後記式（Ｉ）〜（IV）で示される光学活性
なスレオあるいはエリスロ−３−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）セリン、またはラセミ−スレオあるいは
ラセミ−エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）セリンとピペロナールとを無機塩基の存在下、低
級アルコール系溶媒（またはその含水溶媒）と非プロテ
ック系溶媒からなる混合溶媒を反応溶媒として用いる
か、または低級アルコール系溶媒（またはその含水溶
媒）と反応溶媒として用いて反応させることにより、任
意の配位をもつラセミ−スレオ−３−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）セリンあるいはラセミ−エリスロ−
３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンまたは
それらの製薬上許容される塩を製造することができると
いう知見を得、さらに研究を重ねて本発明を完成したも
のである。
なスレオあるいはエリスロ−３−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）セリン、またはラセミ−スレオあるいは
ラセミ−エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）セリンとピペロナールとを無機塩基の存在下、低
級アルコール系溶媒（またはその含水溶媒）と非プロテ
ック系溶媒からなる混合溶媒を反応溶媒として用いる
か、または低級アルコール系溶媒（またはその含水溶
媒）と反応溶媒として用いて反応させることにより、任
意の配位をもつラセミ−スレオ−３−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）セリンあるいはラセミ−エリスロ−
３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンまたは
それらの製薬上許容される塩を製造することができると
いう知見を得、さらに研究を重ねて本発明を完成したも
のである。
即ち、本発明は次の通りである。
（１） 後記式（Ｉ）あるいは後記式（II）にて示され
る光学活性なスレオあるいはエリスロ−３−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）セリン、あるいは後記式（II
I）にて示されるラセミ−スレオ−３−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）セリンとピペロナールとを、低級ア
ルコール系溶媒（またはその含水溶媒）を反応溶媒と
し、無機塩基の存在下に反応させた後、酸で処理するこ
とを特徴とする後記式（IV）で示されるラセミ−エリス
トロ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリン
またはその製薬上許容される塩の製造方法。
る光学活性なスレオあるいはエリスロ−３−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）セリン、あるいは後記式（II
I）にて示されるラセミ−スレオ−３−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）セリンとピペロナールとを、低級ア
ルコール系溶媒（またはその含水溶媒）を反応溶媒と
し、無機塩基の存在下に反応させた後、酸で処理するこ
とを特徴とする後記式（IV）で示されるラセミ−エリス
トロ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリン
またはその製薬上許容される塩の製造方法。
〔式（Ｉ）は光学活性スレオ体を表し、式（II）は光学
活性エリスロ体を表す。式（Ｉ）および（II）中＊は不
斉炭素を表す。式（III）はラセミレオ体を表し、式（I
V）はラセミエリスロ体を表す〕 （２） 式（Ｉ）あるいは式（II）にて示される光学活
性なスレオあるいはエリスロ−３−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）セリン、あるいは上記式（IV）にて示
されるラセミ−エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）セリンとピペロナールとを、低級アルコー
ル系溶媒（またはその含水溶媒）と非プロテック系溶媒
との混合溶媒を反応溶媒とし、無機塩基の存在下に反応
させた後、酸で処理することを特徴とする式（III）で
示されるセラミ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）セリンまたはその製薬上許容される塩の製
造方法。
活性エリスロ体を表す。式（Ｉ）および（II）中＊は不
斉炭素を表す。式（III）はラセミレオ体を表し、式（I
V）はラセミエリスロ体を表す〕 （２） 式（Ｉ）あるいは式（II）にて示される光学活
性なスレオあるいはエリスロ−３−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）セリン、あるいは上記式（IV）にて示
されるラセミ−エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）セリンとピペロナールとを、低級アルコー
ル系溶媒（またはその含水溶媒）と非プロテック系溶媒
との混合溶媒を反応溶媒とし、無機塩基の存在下に反応
させた後、酸で処理することを特徴とする式（III）で
示されるセラミ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）セリンまたはその製薬上許容される塩の製
造方法。
本発明で用いられる無機塩基としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩
が例示され、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物が使用される。その使用
量は式（Ｉ）、式（II）、式（III）あるいは式（IV）
にて示される光学活性あるいはラセミ−３−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）セリンに対し、通常１〜５倍
モルであり、好ましくは２〜４倍モルであり、当該好適
量においては収率がより改善される。
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩
が例示され、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物が使用される。その使用
量は式（Ｉ）、式（II）、式（III）あるいは式（IV）
にて示される光学活性あるいはラセミ−３−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）セリンに対し、通常１〜５倍
モルであり、好ましくは２〜４倍モルであり、当該好適
量においては収率がより改善される。
本発明における反応溶媒は、式（Ｉ）あるいは式（I
I）にて示される光学活性なスレオまたはエリスロ−３
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリン、あるい
は式（IV）にて示されるラセミ−エリスロ−３−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）セリンをラセミ化し、あ
るいはラセミ化かつエピメリ化し、あるいはエピメリ化
し式（III）にて示されるラセミ−スレオ−３−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）セリンまたはその製薬上許
容される塩を得る場合は、低級アルコール系溶媒（ある
いは当該低級アルコール系溶媒の含水溶媒）と非プロテ
ック系溶媒との混合溶媒を用いることが好ましい。ま
た、式（Ｉ）あるいは式（II）にて示される光学活性な
スレオまたはエリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）セリン、あるいは式（III）にて示されるラ
セミ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）セリンをラセミ化かつエピメリ化し、あるいはラセ
ミ化し、あるいはエピメリ化し、式（IV）にて示される
ラセミ−エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）セリンまたはその製薬上許容される塩を得る場合
は、低級アルコール系溶媒（あるいは低級アルコール系
溶媒の含水溶媒）を用いることが好ましい。
I）にて示される光学活性なスレオまたはエリスロ−３
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリン、あるい
は式（IV）にて示されるラセミ−エリスロ−３−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）セリンをラセミ化し、あ
るいはラセミ化かつエピメリ化し、あるいはエピメリ化
し式（III）にて示されるラセミ−スレオ−３−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）セリンまたはその製薬上許
容される塩を得る場合は、低級アルコール系溶媒（ある
いは当該低級アルコール系溶媒の含水溶媒）と非プロテ
ック系溶媒との混合溶媒を用いることが好ましい。ま
た、式（Ｉ）あるいは式（II）にて示される光学活性な
スレオまたはエリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）セリン、あるいは式（III）にて示されるラ
セミ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）セリンをラセミ化かつエピメリ化し、あるいはラセ
ミ化し、あるいはエピメリ化し、式（IV）にて示される
ラセミ−エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）セリンまたはその製薬上許容される塩を得る場合
は、低級アルコール系溶媒（あるいは低級アルコール系
溶媒の含水溶媒）を用いることが好ましい。
即ち、上記の好ましい態様を図式的に示すと次の通り
になる。
になる。
なお、 で示される変換においては、通常低級アルコール系溶媒
（またはその含水溶媒）が使用される。
（またはその含水溶媒）が使用される。
また、→で示される変換においては低級アルコール系
溶媒（またはその含水溶媒）と非プロテック溶媒の混合
溶媒が使用される。
溶媒（またはその含水溶媒）と非プロテック溶媒の混合
溶媒が使用される。
本発明において反応溶媒として使用される低級アルコ
ール系溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール等C1〜C5のアルコールを
あげることができ、好ましくはメタノールあるいはエタ
ノールが使用され、特に好ましくはメタノールが使用さ
れる。また、これら低級アルコール系溶媒の含水溶媒も
使用できる。なお、ラセミスレオ体を得る場合は、収
率、異性体比の点から水を含まない方が好ましく、ラセ
ミエリスロ体を得る場合は、特に収率の点から水を含ま
ない方が好ましい。
ール系溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール等C1〜C5のアルコールを
あげることができ、好ましくはメタノールあるいはエタ
ノールが使用され、特に好ましくはメタノールが使用さ
れる。また、これら低級アルコール系溶媒の含水溶媒も
使用できる。なお、ラセミスレオ体を得る場合は、収
率、異性体比の点から水を含まない方が好ましく、ラセ
ミエリスロ体を得る場合は、特に収率の点から水を含ま
ない方が好ましい。
低級アルコール系溶媒は、式（Ｉ）、式（II）、式
（III）あるいは式（IV）にて示される光学活性あるい
はラセミ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セ
リンに対し、通常１〜20倍重量用いられる。しかして、
ラセミスレオ体を得る場合は、収率、異性体比の点から
１〜10倍重量が好ましい。また、ラセミエリスロ体を得
る場合は、収率の点から１〜10倍重量が好ましく、かつ
非プロテック系溶媒は用いないことが好ましい。
（III）あるいは式（IV）にて示される光学活性あるい
はラセミ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セ
リンに対し、通常１〜20倍重量用いられる。しかして、
ラセミスレオ体を得る場合は、収率、異性体比の点から
１〜10倍重量が好ましい。また、ラセミエリスロ体を得
る場合は、収率の点から１〜10倍重量が好ましく、かつ
非プロテック系溶媒は用いないことが好ましい。
非プロテック系溶媒は、通多ラセミスレオ体を得る場
合に前記低級アルコール系溶媒と混合して反応溶媒とし
て使用される。非プロテック系溶媒としては、トルエ
ン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、1,2−ジクロル
エタン通が好適に用いられるが、操作性の点でトルエン
が好ましく、その使用量は、通常式（Ｉ）、式（II）あ
るいは式（IV）にて示される光学活性あるいはラセミ−
３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンに対し
１〜20倍重量である。これら低級アルコール系溶媒と非
プロテック系溶媒とは任意の組合せにより反応に用いる
ことができるが、収率、異性体比あるいは操作性の点か
ら、メタノール−トルエン系、メタノール−ｎ−ヘプタ
ン系、エタノール−トルエン系、エタノール−ｎ−ヘプ
タン系、メタノール−1,2−ジクロルエタン系あるいは
エタノール−1,2−ジクロルエタン系が好ましく、特に
好ましくはメタノール−トルエン系がよい。また、これ
らの混合溶媒の含水溶媒も使用できるが、収率、異性体
比の点から水を含まない方が好ましい。これらの混合溶
媒の低級アルコール系溶媒と非プロテック系溶媒の混合
割合は、重量比で低級アルコール系溶媒が10に対し、非
プロテック系溶媒が１〜100の範囲で用いられ、好まし
くは低級アルコール系溶媒が重量比で10に対し、非プロ
テック系溶媒が５〜30の範囲である。
合に前記低級アルコール系溶媒と混合して反応溶媒とし
て使用される。非プロテック系溶媒としては、トルエ
ン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、1,2−ジクロル
エタン通が好適に用いられるが、操作性の点でトルエン
が好ましく、その使用量は、通常式（Ｉ）、式（II）あ
るいは式（IV）にて示される光学活性あるいはラセミ−
３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンに対し
１〜20倍重量である。これら低級アルコール系溶媒と非
プロテック系溶媒とは任意の組合せにより反応に用いる
ことができるが、収率、異性体比あるいは操作性の点か
ら、メタノール−トルエン系、メタノール−ｎ−ヘプタ
ン系、エタノール−トルエン系、エタノール−ｎ−ヘプ
タン系、メタノール−1,2−ジクロルエタン系あるいは
エタノール−1,2−ジクロルエタン系が好ましく、特に
好ましくはメタノール−トルエン系がよい。また、これ
らの混合溶媒の含水溶媒も使用できるが、収率、異性体
比の点から水を含まない方が好ましい。これらの混合溶
媒の低級アルコール系溶媒と非プロテック系溶媒の混合
割合は、重量比で低級アルコール系溶媒が10に対し、非
プロテック系溶媒が１〜100の範囲で用いられ、好まし
くは低級アルコール系溶媒が重量比で10に対し、非プロ
テック系溶媒が５〜30の範囲である。
本発明で用いられるピペロナールの量は、前記式
（Ｉ）、式（II）、式（III）あるいは式（IV）で示さ
れる光学活性あるいはラセミ−３−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）セリンに対し、通常１〜10倍モル、好
ましくは１〜４倍モルである。
（Ｉ）、式（II）、式（III）あるいは式（IV）で示さ
れる光学活性あるいはラセミ−３−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）セリンに対し、通常１〜10倍モル、好
ましくは１〜４倍モルである。
本発明においては、ラセミスレオ体を得る場合には反
応の開始時に式（Ｖ） 〔式中、Ｍはアルカリ金属（好適にはナトリウム、カリ
ウム）を示す〕 で示されるラセミスレオ体のシッフ塩基塩を添加するこ
とが好ましい。一般的に当該シッフ塩基塩の添加によっ
て、当該反応が加速される。
応の開始時に式（Ｖ） 〔式中、Ｍはアルカリ金属（好適にはナトリウム、カリ
ウム）を示す〕 で示されるラセミスレオ体のシッフ塩基塩を添加するこ
とが好ましい。一般的に当該シッフ塩基塩の添加によっ
て、当該反応が加速される。
また、ラセミエリスロ体を得る場合には式（VI） 〔式中、Ｍはアルカリ金属（好適にはナトリウム、カリ
ウム）を示す〕 で示されるラセミエリスロ体のシッフ塩基塩を、好適に
は反応の開始時に添加することが好ましい。一般的に当
該シッフ塩基塩の添加によって、反応が加速される。
ウム）を示す〕 で示されるラセミエリスロ体のシッフ塩基塩を、好適に
は反応の開始時に添加することが好ましい。一般的に当
該シッフ塩基塩の添加によって、反応が加速される。
シッフ塩基塩の添加量は式（Ｉ）、式（II）、式（II
I）あるいは式（IV）で示される光学活性あるいはラセ
ミ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンに
対し1/1000〜1/20倍重量が好ましく、その添加の時期
は、通常反応開始直後あるいは反応開始後から10時間後
までの時間であり、操作性の点より反応開始直後に添加
することが好ましい。
I）あるいは式（IV）で示される光学活性あるいはラセ
ミ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンに
対し1/1000〜1/20倍重量が好ましく、その添加の時期
は、通常反応開始直後あるいは反応開始後から10時間後
までの時間であり、操作性の点より反応開始直後に添加
することが好ましい。
反応温度は、−20〜80℃が好適である。温度が低い場
合には反応速度が遅く、温度が高い場合には副反応が多
くなることから、反応温度は−10〜60℃が特に好適であ
る。特に、ラセミスレオ体を得る場合は、０〜40℃が好
ましく、ラセミエリスロ体を得る場合は30〜50℃が好ま
しい。
合には反応速度が遅く、温度が高い場合には副反応が多
くなることから、反応温度は−10〜60℃が特に好適であ
る。特に、ラセミスレオ体を得る場合は、０〜40℃が好
ましく、ラセミエリスロ体を得る場合は30〜50℃が好ま
しい。
本発明における反応時間は、一般的に１〜50時間であ
り、特にラセミスレオ体を得る場合は通常４〜20時間で
あり、ラセミエリスロ体を得る場合は通常４〜40時間で
ある。反応の進行と共に、ラセミスレオ体を得る場合
は、式（Ｖ）にて示されるラセミスレオ体のシッフ塩基
塩から成る生成物が生じてくる。また、ラセミエリスロ
体を得る場合は、式（VI）にて示されるラセミエリスロ
体のシッフ塩基塩から成る生成物が生じてくる。
り、特にラセミスレオ体を得る場合は通常４〜20時間で
あり、ラセミエリスロ体を得る場合は通常４〜40時間で
ある。反応の進行と共に、ラセミスレオ体を得る場合
は、式（Ｖ）にて示されるラセミスレオ体のシッフ塩基
塩から成る生成物が生じてくる。また、ラセミエリスロ
体を得る場合は、式（VI）にて示されるラセミエリスロ
体のシッフ塩基塩から成る生成物が生じてくる。
反応終了後、反後液を酸で処理することにより当該シ
ッフ塩基塩を分解し、目的化合物を塩または遊離アミノ
酸として単離することができる。ここに使用される酸と
しては、塩酸、硫酸等の鉱酸、あるいは、酢酸、シュウ
酸等の有機酸が例示され、操作性の点から酢酸、塩酸が
好ましい。用いる酸の量は、反応に使用した無機塩基に
対して通常１〜20倍モル、好ましくは、操作性の点から
２〜10倍モルである。これらの酸はそのままかあるいは
水溶液として使用され、加える時の温度は−10〜60℃、
好ましくは０〜40℃である。
ッフ塩基塩を分解し、目的化合物を塩または遊離アミノ
酸として単離することができる。ここに使用される酸と
しては、塩酸、硫酸等の鉱酸、あるいは、酢酸、シュウ
酸等の有機酸が例示され、操作性の点から酢酸、塩酸が
好ましい。用いる酸の量は、反応に使用した無機塩基に
対して通常１〜20倍モル、好ましくは、操作性の点から
２〜10倍モルである。これらの酸はそのままかあるいは
水溶液として使用され、加える時の温度は−10〜60℃、
好ましくは０〜40℃である。
前記式（III）あるいは（IV）にて示されるラセミ−
スレオあるいはラセミ−エリスロ−３−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）セリンの単離は下記（ｉ）または
（ii）の方法にて実施することができる。
スレオあるいはラセミ−エリスロ−３−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）セリンの単離は下記（ｉ）または
（ii）の方法にて実施することができる。
（ｉ）反応液に酢酸水等を加え、式（Ｖ）あるいは（V
I）にて示されるシッフ塩基塩を分解し、必要に応じト
ルエン、酢酸エチル、エーテル、ジクロロメタン等の有
機溶媒を加え、分解により生じたピペロナールを有機層
に移行させ、前記式（III）あるいは式（IV）にて示さ
れるラセミ−スレオあるいはラセミ−エリスロ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンを酢酸塩等
として析出させ、これを濾別して単離することができ
る。
I）にて示されるシッフ塩基塩を分解し、必要に応じト
ルエン、酢酸エチル、エーテル、ジクロロメタン等の有
機溶媒を加え、分解により生じたピペロナールを有機層
に移行させ、前記式（III）あるいは式（IV）にて示さ
れるラセミ−スレオあるいはラセミ−エリスロ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンを酢酸塩等
として析出させ、これを濾別して単離することができ
る。
（ii）反応液に塩酸水を加え、式（Ｖ）あるいは式（V
I）にて示されるシッフ塩基塩を分解し、必要に応じト
ルエン、酢酸エチル、エーテル、ジクロルメタン等の有
機溶媒を加え、分解により生じたピペロナールを有機層
に移行させ、分液した後、塩酸水層を無機塩基あるい
は、ジエチルアミン等の有機塩基にて中和し、pHを５〜
７とすることにより、前記式（III）あるいは式（IV）
にて示されるラセミ−スレオあるいはラセミ−エリスロ
−３−（３、４−メチレンジオキシフェニル）セリンを
遊離アミノ酸として析出せしめて単離することができ
る。
I）にて示されるシッフ塩基塩を分解し、必要に応じト
ルエン、酢酸エチル、エーテル、ジクロルメタン等の有
機溶媒を加え、分解により生じたピペロナールを有機層
に移行させ、分液した後、塩酸水層を無機塩基あるい
は、ジエチルアミン等の有機塩基にて中和し、pHを５〜
７とすることにより、前記式（III）あるいは式（IV）
にて示されるラセミ−スレオあるいはラセミ−エリスロ
−３−（３、４−メチレンジオキシフェニル）セリンを
遊離アミノ酸として析出せしめて単離することができ
る。
式（Ｖ）あるいは式（VI）にて示されるラセミ−スレ
オあるいはラセミ−エリスロ−３−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）セリンアルカリ金属塩のピペロナール
とのシッフ塩基塩は、前記式（III）あるいは式（IV）
にて示されるラセミ−スレオあるいはラセミエリスロ−
３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンに無機
塩基の存在下、低級アルコール系溶媒（または、その含
水溶媒）と非プロテック系溶媒との混合溶媒中あるいは
低級アルコール系溶媒中、ピペロナールを０〜60℃にて
混合、反応せしめ、析出物を濾取することによって得る
ことができる。ここで用いる無機塩基および低級アルコ
ール系溶媒、非プロテック系溶媒としては、前述の本発
明縮合反応と同様のものを例示することができる。
オあるいはラセミ−エリスロ−３−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）セリンアルカリ金属塩のピペロナール
とのシッフ塩基塩は、前記式（III）あるいは式（IV）
にて示されるラセミ−スレオあるいはラセミエリスロ−
３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンに無機
塩基の存在下、低級アルコール系溶媒（または、その含
水溶媒）と非プロテック系溶媒との混合溶媒中あるいは
低級アルコール系溶媒中、ピペロナールを０〜60℃にて
混合、反応せしめ、析出物を濾取することによって得る
ことができる。ここで用いる無機塩基および低級アルコ
ール系溶媒、非プロテック系溶媒としては、前述の本発
明縮合反応と同様のものを例示することができる。
本発明によれば、隣接する２つの不斉炭素を有してい
るため通常のアミノ酸のラセミ化条件では理論上エピメ
リ化するにすぎず、かつ安定性に欠けるため、公知の条
件の適用によるエピメリ化が極めて困難な３−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）セリン類を、ラセミ化し、
あるいはラセミ化かつエピメリ化し、あるいはエピメリ
化して効率的にラセミ−スレオまたはラセミ−エリスロ
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンを製
造することができる。
るため通常のアミノ酸のラセミ化条件では理論上エピメ
リ化するにすぎず、かつ安定性に欠けるため、公知の条
件の適用によるエピメリ化が極めて困難な３−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）セリン類を、ラセミ化し、
あるいはラセミ化かつエピメリ化し、あるいはエピメリ
化して効率的にラセミ−スレオまたはラセミ−エリスロ
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンを製
造することができる。
〔実施例〕 以下に、参考例、実施例をあげて本発明を具体的に説
明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものでは
ない。
明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものでは
ない。
参考例（シッフ塩基塩の製造法） メタノール100gに水酸化カリウム7.5gを溶解後、氷水
冷却下、エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）セリン20gおよびピペロナール13.4gを加え同温度
で２時間撹拌した。析出晶を濾取し、ラセミ−エリスロ
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンカリ
ウム塩のピペロナールとのシッフ塩基（以下エリスロ体
シッフ塩基と略称する）18.9gを得た。
冷却下、エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）セリン20gおよびピペロナール13.4gを加え同温度
で２時間撹拌した。析出晶を濾取し、ラセミ−エリスロ
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンカリ
ウム塩のピペロナールとのシッフ塩基（以下エリスロ体
シッフ塩基と略称する）18.9gを得た。
ラセミ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）セリンを用いて上記と同様の反応を行ってラセミ
−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セ
リンカリウム塩のピペロナールとのシッフ塩基（以下ス
レオ体シッフ塩基と略称する）を得た。
ニル）セリンを用いて上記と同様の反応を行ってラセミ
−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セ
リンカリウム塩のピペロナールとのシッフ塩基（以下ス
レオ体シッフ塩基と略称する）を得た。
実施例１ メタノール21gに水酸化カリウム8.2gを溶解した後、
Ｌ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
セリン（▲〔α〕20 D▼＝−37.5゜（ｃ＝１、Ｎ−HC
l）、m.p.177℃（分解））11.26gを加えた。この中にピ
ペロナール9.31gをトルエン28.6gに溶解した溶液を25〜
30℃で注入した後、35〜40℃で１時間、20〜25℃で15時
間反応した。この反応物の中に90％酢酸水58gを20〜30
℃で滴下した後、同温度で２時間撹拌した。析出晶を濾
取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−スレオ−３−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）セリン酢酸塩12.74g、m.
p.162〜163℃（分解、▲〔α〕20 D▼＝０゜（ｃ＝１、
Ｎ−HCl））を得た。
Ｌ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
セリン（▲〔α〕20 D▼＝−37.5゜（ｃ＝１、Ｎ−HC
l）、m.p.177℃（分解））11.26gを加えた。この中にピ
ペロナール9.31gをトルエン28.6gに溶解した溶液を25〜
30℃で注入した後、35〜40℃で１時間、20〜25℃で15時
間反応した。この反応物の中に90％酢酸水58gを20〜30
℃で滴下した後、同温度で２時間撹拌した。析出晶を濾
取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−スレオ−３−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）セリン酢酸塩12.74g、m.
p.162〜163℃（分解、▲〔α〕20 D▼＝０゜（ｃ＝１、
Ｎ−HCl））を得た。
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝0.5/99.5 HPLC分析条件 カラム：リクロモソルブ RP−18（メルク社製）、10
μ、4mm×30cm 移動相溶媒:0.005Mヘプタンスルホン酸水溶液：アセ
トニトリル＝9:1 流量 :1ml/min. 検出 :UV（254nm） 溶出時間：エリスロ体（7.5分） スレオ体 （8.5分） 実施例２ メタノール21gに水酸化カリウム8.2gを溶解した後、
Ｄ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
セリン（▲〔α〕20 D▼＝＋30.3゜（ｃ＝１、Ｎ−HC
l）、m.p.177℃（分解））11.26gを加えた。この中にピ
ペロナール9.31gをトルエン28.6gに溶解した溶液を25〜
30℃で注入した後、参考例で得たスレオ体シッフ塩基を
0.02gを添加し、35〜40℃で１時間、20〜25℃で15時間
反応した。この反応物の中に90％酢酸水58gを20〜30℃
で滴下した後、同温度で２時間撹拌した。析出晶を濾取
し、トルエンで洗浄し、ラセミ−スレオ−３−（3,4−
６メチレンジオキシフェニル）セリン酢酸塩13.11g、m.
p.162〜163℃（分解、▲〔α〕20 D▼＝０゜（ｃ＝１、
Ｎ−HCl））を得た。
μ、4mm×30cm 移動相溶媒:0.005Mヘプタンスルホン酸水溶液：アセ
トニトリル＝9:1 流量 :1ml/min. 検出 :UV（254nm） 溶出時間：エリスロ体（7.5分） スレオ体 （8.5分） 実施例２ メタノール21gに水酸化カリウム8.2gを溶解した後、
Ｄ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
セリン（▲〔α〕20 D▼＝＋30.3゜（ｃ＝１、Ｎ−HC
l）、m.p.177℃（分解））11.26gを加えた。この中にピ
ペロナール9.31gをトルエン28.6gに溶解した溶液を25〜
30℃で注入した後、参考例で得たスレオ体シッフ塩基を
0.02gを添加し、35〜40℃で１時間、20〜25℃で15時間
反応した。この反応物の中に90％酢酸水58gを20〜30℃
で滴下した後、同温度で２時間撹拌した。析出晶を濾取
し、トルエンで洗浄し、ラセミ−スレオ−３−（3,4−
６メチレンジオキシフェニル）セリン酢酸塩13.11g、m.
p.162〜163℃（分解、▲〔α〕20 D▼＝０゜（ｃ＝１、
Ｎ−HCl））を得た。
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝0.5/99.5 実施例３ メタノール12.6gに水酸化カリウム4.92gを溶解した
後、Ｄ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）セリン（▲〔α〕20 D▼＝＋37.9゜（ｃ＝１、Ｎ−H
Cl）、m.p.173℃（分解））6.76gを加えた。この中にピ
ペロナール5.58gをトルエン17.2gに溶解した溶液25〜30
℃で注入した後、35〜40℃で１時間、20〜25℃で15時間
反応した。この反応物の中に90％酢酸水34.8gを20〜30
℃で滴下した後、同温度で２時間撹拌した。析出晶を濾
取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−スレオ−３−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）セリン酢酸塩7.66g、m.
p.162〜163℃（分解、▲〔α〕20 D▼＝０゜（ｃ＝１、
Ｎ−HCl））を得た。
後、Ｄ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）セリン（▲〔α〕20 D▼＝＋37.9゜（ｃ＝１、Ｎ−H
Cl）、m.p.173℃（分解））6.76gを加えた。この中にピ
ペロナール5.58gをトルエン17.2gに溶解した溶液25〜30
℃で注入した後、35〜40℃で１時間、20〜25℃で15時間
反応した。この反応物の中に90％酢酸水34.8gを20〜30
℃で滴下した後、同温度で２時間撹拌した。析出晶を濾
取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−スレオ−３−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）セリン酢酸塩7.66g、m.
p.162〜163℃（分解、▲〔α〕20 D▼＝０゜（ｃ＝１、
Ｎ−HCl））を得た。
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝0.6/99.4 実施例４ メタノール33.3gに水酸化カリウム14.53gを溶解し、
この中にラセミ−ペリスロ／スレオ−３−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）セリン酢酸塩（エリスロ／スレ
オ＝75/25）31.53gを加えた。この中にピペロナール21.
02gをメタノール34.3gに溶解した溶液を35〜40℃で注入
した後、参考例で得たエリスロ等シップ塩基0.03gを添
加し、35〜40℃で24時間反応した。この反応物の中に90
％酢酸水81.2gを30〜40℃で滴下した後、同温度で２時
間撹拌した。析出晶を濾取し、トルエン洗浄し、ラセミ
−エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
セリン酢酸塩21.32g、m.p.133〜135℃（分解）を得た。
この中にラセミ−ペリスロ／スレオ−３−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）セリン酢酸塩（エリスロ／スレ
オ＝75/25）31.53gを加えた。この中にピペロナール21.
02gをメタノール34.3gに溶解した溶液を35〜40℃で注入
した後、参考例で得たエリスロ等シップ塩基0.03gを添
加し、35〜40℃で24時間反応した。この反応物の中に90
％酢酸水81.2gを30〜40℃で滴下した後、同温度で２時
間撹拌した。析出晶を濾取し、トルエン洗浄し、ラセミ
−エリスロ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
セリン酢酸塩21.32g、m.p.133〜135℃（分解）を得た。
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝98.9/1.1 実施例５ メタノール41.9gに水酸化カリウム16.37gを溶解した
後、ラセミ−エリスロ／スレオ−３−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）セリン（エリスロ／スレオ＝75/2
5）22.52gを加えた。この中にピペロナール18.62gをト
ルエン57.2gに溶解した溶液を25〜30℃で注入した後、3
5〜40℃で１時間、20〜25℃で16時間反応した。この反
応物の中に90％酢酸水116gを20〜35℃で滴下した後、20
〜25℃で３時間撹拌した。析出晶を濾取し、トルエン洗
浄し、ラセミ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）セリン酢酸塩25.9g、m.p.162〜163℃（分
解）を得た。
後、ラセミ−エリスロ／スレオ−３−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）セリン（エリスロ／スレオ＝75/2
5）22.52gを加えた。この中にピペロナール18.62gをト
ルエン57.2gに溶解した溶液を25〜30℃で注入した後、3
5〜40℃で１時間、20〜25℃で16時間反応した。この反
応物の中に90％酢酸水116gを20〜35℃で滴下した後、20
〜25℃で３時間撹拌した。析出晶を濾取し、トルエン洗
浄し、ラセミ−スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）セリン酢酸塩25.9g、m.p.162〜163℃（分
解）を得た。
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝0/100
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−172975（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−216146（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 317/60 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】下式（Ｉ）あるいは下式（II）にて示され
る光学活性なスレオあるいはエリスロ−３−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）セリン、あるいは下式（II
I）にて示されるラセミ−スレオ−３−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）セリンとピペロナールとを、低級ア
ルコール系溶媒（またはその含水溶媒）を反応溶媒と
し、無機塩基の存在下に反応させた後、酸で処理するこ
とを特徴とする下式（IV）で示されるラセミ−エリスロ
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンまた
はその製薬上許容される塩の製造方法。 〔式（Ｉ）は光学活性スレオ体を表し、式（II）は光学
活性エリスロ体を表す。式（Ｉ）および（II）中＊は不
斉炭素を表す。式（III）はラセミスレオ体を表し、式
（IV）はラセミエリスロ体を表す〕 - 【請求項２】上記式（Ｉ）あるいは上記式（II）にて示
される光学活性なスレオあるいはエリスロ−３−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）セリン、あるいは上記式
（IV）にて示されるラセミ−エリスロ−３−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）セリンとピペロナールとを、
低級アルコール系溶媒（またはその含水溶媒）と非プロ
テック系溶媒との混合溶媒を反応溶媒とし、無機塩基の
存在下に反応させた後、酸で処理することを特徴とする
上記式（III）で示されるラセミ−スレオ−３−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）セリンまたはその製薬上許
容される塩の製造方法。 - 【請求項３】低級アルコール系溶媒（またはその含水溶
媒）を反応溶媒として用いることを特徴とする請求項
（１）記載の製造方法。 - 【請求項４】低級アルコール系溶媒（またはその含水溶
媒）と非プロテック系溶媒との混合溶媒を反応溶媒とし
て用いることを特徴とする請求項（２）記載の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4830689A JP2805153B2 (ja) | 1989-02-27 | 1989-02-27 | ラセミ体、エピメリ体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4830689A JP2805153B2 (ja) | 1989-02-27 | 1989-02-27 | ラセミ体、エピメリ体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02225480A JPH02225480A (ja) | 1990-09-07 |
| JP2805153B2 true JP2805153B2 (ja) | 1998-09-30 |
Family
ID=12799738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4830689A Expired - Lifetime JP2805153B2 (ja) | 1989-02-27 | 1989-02-27 | ラセミ体、エピメリ体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2805153B2 (ja) |
-
1989
- 1989-02-27 JP JP4830689A patent/JP2805153B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02225480A (ja) | 1990-09-07 |
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