JPS632959A - ラセミ型ベンジルアルコ−ル誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はラセミ型ベンジルアルコール誘導体の製法に関
する。

（従来技術） 光学活性４−ヒドロキシ−α−（３，４−ジメトキシフ
ェネチルアミノメチル）ベンジルアルコール、とりわけ
そのｌ型異性体は優れた強心作用を有する有用な医薬化
合物である。

従来、この光学活性体の製法としては、例えばラセミ型
４−ベンジルオキシ−α−（３，４−ジメトキシフェネ
チルアミノメチル）ベンジルアルコールを（−）−Ｄ−
アセチルフヱニルアラニンで光学分割（特公昭５５−１
６５０１号）、次いで脱ベンジル化する方法が知られて
いる。しかしながら、上記光学分割法では不用なｌ型異
性体が生成するため、これをラセミ化して光学分割の原
料として利用できれば、上記ｌ型異性体の製造法の実用
性を更に高めることができる。

（発明の目的） 本発明はラセミ型ヘンシルアルコール誘導体の製法を擢
供するものである。

（発明の構成及び効果） 即ち、本発明によれば、−般式 （但し、Ｒ’Ｎ−は保護されていてもよいイミノ基、Ｒ
２は保護されていてもよい水酸基を表す。）で示される
ベンジルアルコール誘導体のラセミ体は上記−般式（１
）で示される化合物の光学活性体又はその塩を低級脂肪
酸及びハロゲン化アルカリ金属の存在下無機酸で処理し
、基Ｒ’Ｎ−が保護されたイミノ基及び／又はＲ２が保
護された水酸基である場合は、所望により、生成物から
該保護基を除去することにより製することができる。

本発明における原料物質たるベンジルアルコール誘導体
（＋）の光学活性体又はその塩としては、光学的に純粋
なｌ型異性体又はｄ型異性体のいずれをも好適に使用す
ることができるが、上記光学異性体のうちどちらか一方
の光学異性体又はその塩に他方の光学異性体又はその塩
が一部混在する混合物も本発明の原料物質として使用す
ること゛ができる。

一般式（夏）において基１？’Ｎ−が保護されたイミノ
基である場合、当該保護基としては、例えばホルミル基
、アセチル基、プロピオニル基の如き低級アルカノイル
基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基の如き置換も
しくは非置換ベンジル基、ベンジジルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基の如き置
換もしくは非置換ベンジルオキシカルボニル基等を好適
に使用することができる。−方、−般式（Ｉ）において
Ｒ２が保護された水酸基である場合、当該水酸基の保護
基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基の如き置換もしくは非置換ベンジル基、ベンジジルオ
キシカルボニル基、ｐ−メトキシヘンシルオキシカルボ
ニル基の如き置換もしくは非置換ベンジルオキシカルボ
ニル基等を好適に使用することができる。

原料化合物Ｈ）の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩又はメタンスルホン酸塩
、フマル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸付加塩などを好
適に使用することができる。

ヘンシルアルコール誘導体（ｒ）の光学活性体またはそ
の塩のラセミ化は、低級脂肪酸及びハロゲン化アルカリ
金属存在下無機酸で処理することにより実施することが
できる。反応溶媒としては、例えば水、希塩酸、希臭化
水素酸等を好適に使用することができる。低級脂ｌｌｈ
酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸等を好適
に使用することができるが、−般式（１）においてＲ１
が水素原子である化合物をラセミ化する場合には、上記
低級脂肪酸としては殊に酢酸を用いるのが好ましい。ハ
ロゲン化アルカリ金属としては、例えば塩化ナトリウム
、塩化リチウム、塩化カリウム等を好適に使用すること
ができる。低級脂肪酸及びハロゲン化アルカリ金属の使
用量は、それぞれ原料化合物に対して３３〜１３０倍モ
ル量、２６８〜１７倍モル量であるのが好ましい。また
、無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、過
塩素酸等を好適に使用することができ、その使用量は原
料化合物又はその塩に対して０．５〜４０倍モル量であ
るのが好ましい。本反応は室温乃至６０℃で実施するの
が好ましい。

上記の如くシて得られたベンジルアルコール誘導体Ｎ）
のラセミ体において、基Ｒ’Ｎ−が保護されたイミノ基
及び／又はＲ２が保護された水酸基である化合物からの
当該保護基の除去は、例えばイミノ基の保護基がホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基等の低級アルカノイ
ル基である場合には、アルカリ試薬（例えば、水酸化す
トリウム、水酸化カリウム等）で処理することにより実
施することができる。また、イミノ基および水酸基の保
護基がベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル基、などである場合には、これらの保護基は水素
気流中パラジウム炭素等の触媒の存在下接触還元するこ
とにより除去することができる。

尚、本発明に係る原料化合物のうち、基Ｒ’Ｎ−がイミ
ノ基である化合物は、例えば特公昭５５−１６５０１号
記載の方法に準じて製することができる。

−力試Ｒ’Ｎ−が保護されたイミノ基である原料化合物
は、例えば−形式（１）において、Ｒ１が水素原子であ
る化合物に保ｉＩ基の種類に応し、常法により保ｉ！基
を導入することにより得られる。

実施例１゜ ｄ−４−ベンジルオキシ−α−（３，４−ジメトキシフ
ェネチルアミノメチル）ベンジルアルコール（〔α）＋
３０．１’　　（Ｃ＝１．メタノール））１．０ｇを酢
酸５．０ｍｌ、３５％塩酸０．５ｍ７！、水０．５ｍｌ
１及び塩化ナトリウム１．０ｇの混合物に加え室温で４
時間攪拌する。反応液に水冷下水酸化ナトリウム水溶液
を加え中和する。析出油状物を水洗後、撹拌して結晶化
することによりｄｌ−４−ベンジルオキシ−α−（３，
４−ジメトキシフェネチルアミノメチル）ヘンシルアル
コール０．８３ｇの結晶を得る。収率：８３％ 〔α〕　０．０°　（Ｃ＝１．塩化メチレン）実施例２
゜ ｄ−４−ベンジルオキシ−α−（３，４−ジメトキシフ
ェネチルアミノメチル）ベンジルアルコール（光学純度
５８％）２００ｇを酢酸２ｅ、１０％塩酸４００ｍ１１
塩化ナトリウム４００ｇの混合物に加え、４５〜５０℃
で８時間撹拌する。圧下 血液を１５〜２０℃に冷却下１０％食塩水を滴輸する。

析出晶をろ取し、乾燥することにより〃−４−ヘンシル
オキシーα−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノメ
チル）ベンジルアルコール・塩酸塩１８０．７ｇの結晶
を得る。収率：８２．９％実施例３゜ （１）ｄ−４−ヘンシルオキシ−α−（３，４−ジメト
キシフェネチルアミノメチル）ベンジルアルコール（光
学純度５８％）２５ｇを酢酸エチル６２５ｍｊ！に溶解
する。該溶液を１５℃に冷却下１０％炭酸カリウム水溶
液６２５ｍ＃を加えた後Ｆ 、無水酢酸６２．５ｍ／を滴磐する。該混液を１時間撹
拌した後、酢酸エチル層を分取し、洗液のｐ　Ｉ（が５
〜６になるまで水洗し、乾燥後、減圧下に溶媒を留去す
ることにより４−ベンジルオキシ−α−（Ｎ−アセチル
−３，４−ジメトキシフェネチルアミノメチル）ベンジ
ルアルコールを得る。

（２）本品をギ酸１５６ｍｊ！、１０％塩酸３７ＩＩｌ
！及び塩化ナトリウム１９ｇの混合液に溶解し、３０°
Ｃで４時間撹拌する。反応液を水に注ぎ込み、冷却下撹
拌下に炭酸カリウム２７２ｇを加えｐＨを８〜９とする
。析出油状物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、
乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。

残香にメタノール５００ｍＩ！及び１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、該溶液を５時間加熱還流する。反応
液から溶媒を留去した後、析出晶をろ取し、乾燥するこ
とによりｄｉ−４−ベンジルオキシ−α−（３，４−ジ
メトキシフェネチルアミノメチル）ベンジルアルコール
２１．５ｇの結晶を得る。収率：８６％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （但し、Ｒ＾１Ｎ−は保護されていてもよいイミノ基、
   Ｒ＾２は保護されていてもよい水酸基を表す。）で示さ
   れるベンジルアルコール誘導体の光学活性体又はその塩
   を低級脂肪酸及びハロゲン化アルカリ金属の存在下無機
   酸で処理することを特徴とするラセミ型ベンジルアルコ
   ール誘導体の製法。 ２、低級脂肪酸がギ酸又は酢酸である特許請求の範囲第
   １項記載の製法。 ３、ハロゲン化アルカリ金属が塩化ナトリウムである特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の製法。 ４、基Ｒ＾１Ｎ−が保護されたイミノ基であり、Ｒ＾２
   が保護された水酸基である場合には、該生成物から当該
   保護基を除去する特許請求の範囲第１項、第２項又は第
   ３項記載の製法。