JPH0333147B2

JPH0333147B2 -

Info

Publication number: JPH0333147B2
Application number: JP61145939A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Nishimoto; Takeo Iwakuma
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1986-06-20
Filing date: 1986-06-20
Publication date: 1991-05-16
Also published as: JPS632959A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はラセミ型ベンジルアルコール誘導体の
製法に関する。

（従来技術）光学活性４−ヒドロキシ−α−（３，４−ジメ
トキシフエネチルアミノメチル）ベンジルアルコ
ール、とりわけそのｌ型異性体は優れた強心作用
を有する有用な医薬化合物である。

従来、この光学活性体の製法としては、例えば
ラセミ型４−ベンジルオキシ−α−（３，４−ジ
メトキシフエネチルアミノメチル）ベンジルアル
コールを（−）−Ｄ−アセチルフエニルアラニン
で光学分割（特公昭55−16501号）、次いで脱ベン
ジル化する方法が知られている。しかしながら、
上記光学分割法では不用なｄ型異性体が生成する
ため、これをラセミ化して光学分割の原料として
利用できれば、上記ｌ型異性体の製造法の実用性
を更に高めることができる。

（発明の目的）本発明はラセミ型ベンジルアルコール誘導体の
製法を提供するものである。

（発明の構成及び効果）即ち、本発明によれば、一般式（但し、R¹N−は保護されていてもよいイミ
ノ基、R²は保護されていてもよい水酸基を表
す。）で示されるベンジルアルコール誘導体のラセミ体
は上記一般式（）で示される化合物の光学活性
体又はその塩を低級脂肪酸及びハロゲン化アルカ
リ金属の存在下無機酸で処理し、基R¹N−が保
護されたイミノ基及び／又はR²が保護された水
酸基である場合は、所望により、生成物から該保
護基を除去することにより製することができる。

本発明における原料物質たるベンジルアルコー
ル誘導体（）の光学活性体又はその塩として
は、光学的に純粋なｌ型異性体又はｄ型異性体の
いずれをも好適に使用することができるが、上記
光学異性体のうちどれか一方の光学異性体又はそ
の塩に他方の光学異性体又はその塩が一部混在す
る混合物も本発明の原料物質として使用すること
ができる。

一般式（）において基R¹N−が保護された
イミノ基である場合、当該保護基としては、例え
ばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基の如
き低級アルカノイル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基の如き置換もしくは非置換ベンジル
基、ベンジルジルオキシカルボニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基の如き置換もし
くは非置換ベンジルオキシカルボニル基等を好適
に使用することができる。一方、一般式（）に
おいて、R²が保護された水酸基である場合、当
該水酸基の保護基としては、例えばベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基の如き置換もしくは非置
換ベンジル基、ベンジジルオキシカルボニル基、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基の如き
置換もしくは非置換ベンジルオキシカルボニル基
等を好適に使用することができる。

原料化合物（）の塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩又は
メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
等の有機酸付加塩などを好適に使用することがで
きる。

ベンジルアルコール誘導体（）の光学活性体
またはその塩のラセミ化は、低級脂肪酸及びハロ
ゲン化アルカリ金属存在下無機酸で処理すること
により実施することができる。反応溶媒として
は、例えば水、希塩酸、希臭化水素酸等を好適に
使用することができる。低級脂肪酸としては、例
えばギ酸、酢酸、プロピオン酸等を好適に使用す
ることができるが、一般式（）においてR¹が
水素原子である化合物をラセミ化する場合には、
上記低級脂肪酸としては殊に酢酸を用いるのが好
ましい。ハロゲン化アルカリ金属としては、例え
ば塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム
等を好適に使用することができる。低級脂肪酸及
びハロゲン化アルカリ金属の使用量は、それぞれ
原料化合物に対して33〜130倍モル量、2.8〜17倍
モル量であるのが好ましい。また、無機酸として
は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸等
を好適に使用することができ、その使用量は原料
化合物又はその塩に対して0.5〜40倍モル量であ
るのが好ましい。本反応は室温乃至60℃で実施す
るのが好ましい。

上記の如くして得られたベンジルアルコール誘
導体（）のラセミ体において、基R¹N−が保
護されたイミノ基及び／又はR²が保護された水
酸基である化合物からの当該保護基の除去は、例
えばイミノ基の保護基がホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基等の低級アルカノイル基であ
る場合には、アリカリ試薬（例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等）で処理することより実
施することができる。また、イミノ基および水酸
基の保護基がベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、などである場合に
は、これらの保護基は水素気流中パラジウム炭素
等の触媒の存在下接触還元することにより除去す
ることができる。

尚、本発明に係る原料化合物のうち、基R¹N
−がイミノ基である化合物は、例えば特公昭55−
16501号記載の方法に準じて製することができる。

一方基R¹N−が保護されたイミノ基である原
料化合物は、例えば一般式（）において、R¹
が水素原子である化合物に保護基の種類に応じ、
常法により保護基を導入することにより得られ
る。

実施例１ｄ−４−ベンジルオキシ−α−（３，４−ジメ
トキシフエネチルアミノメチル）ベンジルアルコ
ール（〔α〕²⁰ _D＋30.1゜（Ｃ＝１、メタノール））1.0
ｇを酢酸5.0ml、35％塩酸0.5ml、水0.5ml及び塩化
ナトリウム1.0ｇの混合物に加え室温で４時間撹
拌する。反応液に氷冷下水酸化ナトリウム水溶液
を加え中和する。析出油状物を水洗後、撹拌して
結晶化することによりdl−４−ベンジルオキシ−
α−（３，４−ジメトキシフエネチルアミノメチ
ル）ベンジルアルコール0.83ｇの結晶を得る。収
率：83％〔α〕²⁰ _D0.0゜（Ｃ＝１、塩化メチレン）実施例２ｄ−４−ベンジルオキシ−α−（３，４−ジメ
トキシフエネチルアミノメチル）ベンジルアルコ
ール（光学純度58％）200ｇを酢酸２、10％塩
酸400ml、塩化ナトリウム400ｇの混合物に加え、
45〜50℃で８時間撹拌する。反応液を15〜20℃に
冷却下10％食塩水を滴下する。析出晶をろ取し、
乾燥することによりdl−４−ベンジルオキシ−α
−（３，４−ジメトキシフエネチルアミノメチル）
ベンジルアルコール・塩酸塩180.7ｇの結晶を得
る。収率：82.9％〔α〕²⁰ _D0.0゜（Ｃ＝１、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド）実施例３ (1) ｄ−４−ベンジルオキシ−α−（３，４−ジ
メトキシフエネチルアミノメチル）ベンジルア
ルコール（光学純度58％）25ｇを酢酸エチル
625mlに溶解する。該溶液を15℃に冷却下10％
炭酸カリウム水溶液625mlを加えた後、無水酢
酸62.5mlを滴下する。該混液を１時間攪拌した
後、酢酸エチル層を分取し、洗液のPHが５〜６
になるまで水洗し、乾燥後、減圧下に溶媒を留
去することにより４−ベンジルオキシ−α−
（Ｎ−アセチル−３，４−ジメトキシフエネチ
ルアミノメチル）ベンジルアルコールを得る。

(2) 本品をギ酸156ml、10％塩酸37ml及び塩化ナ
トリウム19ｇの混合液に溶解し、30℃で４時間
攪拌する。反応液を水に注ぎ込み、冷却下攪拌
下に炭酸カリウム272ｇを加えPHを８〜９とす
る。析出油状物を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水洗し、乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。
残渣にメタノール500ml及び10％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、該溶液を５時間加熱還流す
る。反応液から溶媒を留去した後、析出晶をろ
取し、乾燥することによりdl−４−ベンジルオ
キシ−α−（３，４−ジメトキシフエネチルア
ミノメチル）ベンジルアルコール21.5ｇの結晶
を得る。収率：86％〔α〕²⁰ _D0.0゜（Ｃ＝１、塩化メチレン）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、R¹N−は保護されていてもよいイミ
ノ基、R²は保護されていてもよい水酸基を表
す。）で示されるベンジルアルコール誘導体の光学活性
体又はその塩を低級脂肪酸及びハロゲン化アルカ
リ金属の存在下無機酸で処理することを特徴とす
るラセミ型ベンジルアルコール誘導体の製法。２低級脂肪酸がギ酸又は酢酸である特許請求の
範囲第１項記載の製法。３ハロゲン化アルカリ金属が塩化ナトリウムで
ある特許請求の範囲第１項又は第２項記載の製
法。４基R¹N−が保護されたイミノ基であり、R²
が保護された水酸基である場合には、該生成物か
ら当該保護基を除去する特許請求の範囲第１項、
第２項又は第３項記載の製法。