JP2507069B2 - Ｌ―（―）―２―アミノ―３―（３，４―ジヒドロキシフェニル）プロパン酸の合成方法 - Google Patents
Ｌ―（―）―２―アミノ―３―（３，４―ジヒドロキシフェニル）プロパン酸の合成方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 Ｌ−（−）２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフ
ェニル）プロピオン酸または3,4−ジヒドロキシフエニ
ル−Ｌ−アラニンあるいは３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシ
ンとしても化学的に知られるレボドパ（levodopa）は、
パーキンソン病の治療においてその薬理活性によつて長
く知られている天然源のアミノ酸である。その合成は、
３−ニトロ−Ｌ−チロシンから出発してへルフエテイカ
・シミカ・アクタ（Helv.Chim.Acta.）、４、657、（19
21）に、３−（3,4−メチレンジオキシフエニル）−Ｌ
−アラニンから出発して、ケミカル・アンド・フアーマ
ス−テイカル・ブリテン（Chem.Pharm.Bull.）10、69
3、（1962）およびＬ−チロシンから出発してベリッヒ
テ（Ber.）105、1168、（1972）のような多くの刊行物
に記載されている。
ェニル）プロピオン酸または3,4−ジヒドロキシフエニ
ル−Ｌ−アラニンあるいは３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシ
ンとしても化学的に知られるレボドパ（levodopa）は、
パーキンソン病の治療においてその薬理活性によつて長
く知られている天然源のアミノ酸である。その合成は、
３−ニトロ−Ｌ−チロシンから出発してへルフエテイカ
・シミカ・アクタ（Helv.Chim.Acta.）、４、657、（19
21）に、３−（3,4−メチレンジオキシフエニル）−Ｌ
−アラニンから出発して、ケミカル・アンド・フアーマ
ス−テイカル・ブリテン（Chem.Pharm.Bull.）10、69
3、（1962）およびＬ−チロシンから出発してベリッヒ
テ（Ber.）105、1168、（1972）のような多くの刊行物
に記載されている。
種々の方法による、レボドパの合成は多くの特許文書
に記載された。不斉化学合成、酵素および醗酵合成およ
びレボドパ自体の前駆物質の光学分割方法が報告され
た。米国特許第4005127号明細書には、α−アセトアミ
ド−４−ヒドロキシ−３−アルコキシ−ケイ皮酸のラセ
ミ混合物の、貴金属と光学活性ホスフインまたはアルシ
ンの間の配位醋体によつて製造された立体特異性触媒の
存在下における接触不斉水素添加による不斉化学合成が
記載されている。
に記載された。不斉化学合成、酵素および醗酵合成およ
びレボドパ自体の前駆物質の光学分割方法が報告され
た。米国特許第4005127号明細書には、α−アセトアミ
ド−４−ヒドロキシ−３−アルコキシ−ケイ皮酸のラセ
ミ混合物の、貴金属と光学活性ホスフインまたはアルシ
ンの間の配位醋体によつて製造された立体特異性触媒の
存在下における接触不斉水素添加による不斉化学合成が
記載されている。
酵素および醗酵法によるプロセスについては、Ｌ−チ
ロシンの醗酵によるものは西独公開特許第2102793号明
細書、エシエリヒア・コリ・アシラーゼを用いるＮ−ア
シル誘導体の立体特異性加水分解によるものは米国特許
第3838008号明細書および遺伝的に修飾されたエシエリ
ヒア・コリによつて産生されたアミノトランスフエラー
ゼの存在下における、保護された3,4−ジヒドロキシフ
エニルピルビン酸とグルタミン酸あるいはアルパラギン
酸の反応によるものは欧州特許広告第189938号明細書に
記載されている。
ロシンの醗酵によるものは西独公開特許第2102793号明
細書、エシエリヒア・コリ・アシラーゼを用いるＮ−ア
シル誘導体の立体特異性加水分解によるものは米国特許
第3838008号明細書および遺伝的に修飾されたエシエリ
ヒア・コリによつて産生されたアミノトランスフエラー
ゼの存在下における、保護された3,4−ジヒドロキシフ
エニルピルビン酸とグルタミン酸あるいはアルパラギン
酸の反応によるものは欧州特許広告第189938号明細書に
記載されている。
レボドパの前駆物質の光学分割に次いで加水分解方法
については、d,l−Ｎ−アセチル−３−（3,4−ジメトキ
シフエニル）アラニンのｄ−α−メチルベンジルアミン
による分割はベルギー特許第743496号明細書に、d,l−
Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジヒドロキシフエニルアラニン
のシンコニジンによる分割は西独公開特許第1963991号
明細書に、d,l−Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジメトキシフエ
ニルアラニンのＤ−（−）−トレオ−１−ｍ−ニトロフ
エニル−２−アミノ−1,3−プロパンジオールによる分
割は西独公開特許第2039253号明細書におよびd,l−Ｎ−
アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフエニ
ル）アラニンの選択的晶出は米国特許第4716246号明細
書に記載されている。
については、d,l−Ｎ−アセチル−３−（3,4−ジメトキ
シフエニル）アラニンのｄ−α−メチルベンジルアミン
による分割はベルギー特許第743496号明細書に、d,l−
Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジヒドロキシフエニルアラニン
のシンコニジンによる分割は西独公開特許第1963991号
明細書に、d,l−Ｎ−ベンゾイル−3,4−ジメトキシフエ
ニルアラニンのＤ−（−）−トレオ−１−ｍ−ニトロフ
エニル−２−アミノ−1,3−プロパンジオールによる分
割は西独公開特許第2039253号明細書におよびd,l−Ｎ−
アセチル−３−（４−アセトキシ−３−メトキシフエニ
ル）アラニンの選択的晶出は米国特許第4716246号明細
書に記載されている。
本発明に記載のレボドパの合成方法は、全く新規であ
り、しかもd,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフ
エニル）プロピオニトリルのｄ−ショウノウスルホン酸
による光学分割およびｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジ
メトキシフエニル）プロピオニトリルの後続の加水分解
および脱メチルにある。
り、しかもd,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフ
エニル）プロピオニトリルのｄ−ショウノウスルホン酸
による光学分割およびｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジ
メトキシフエニル）プロピオニトリルの後続の加水分解
および脱メチルにある。
d,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリルは、イスラエル特許第59048号明細書
から知られているが、本発明に記載されたその合成方法
は全く異なつている。さらに、その相当する鏡像体への
分離および加水分解に次いでｄ−鏡像体の脱メチルの両
者によつて最終製品を得ることは未知である。
プロピオニトリルは、イスラエル特許第59048号明細書
から知られているが、本発明に記載されたその合成方法
は全く異なつている。さらに、その相当する鏡像体への
分離および加水分解に次いでｄ−鏡像体の脱メチルの両
者によつて最終製品を得ることは未知である。
発明の説明 本発明は、Ｌ−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシフエニル）プロピオン酸または３−ヒドロキ
シ−Ｌ−チロシンとして化学的に知られる。自然にも存
在するアミノ酸である抗パーキンソン剤（INN）レポド
パの新規な化学的製造方法を示す。
ヒドロキシフエニル）プロピオン酸または３−ヒドロキ
シ−Ｌ−チロシンとして化学的に知られる。自然にも存
在するアミノ酸である抗パーキンソン剤（INN）レポド
パの新規な化学的製造方法を示す。
本発明に記載の方法は、式 の3,4−ジメトキシフエニルアセトアルデヒドから出発
して、塩化アンモニウムおよび水酸化アンモニウムの存
在下にアルカリ金属シアノ化物をもつ処理して、式 のラセミ体アミノニトリルを得る。
して、塩化アンモニウムおよび水酸化アンモニウムの存
在下にアルカリ金属シアノ化物をもつ処理して、式 のラセミ体アミノニトリルを得る。
前記ラセミ体アミノニトリルまたはその塩等、例えば
塩酸塩は、ｄ−ショウノウスルホン酸またはそのアルカ
リ塩あるいはアルカリ土類金属塩あるいはアンモニウム
塩による光学分割に供してｄ−ショウノウスルホン酸お
よび式 のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリルによつて製造されたジアステレオマー
塩の晶出を得る。
塩酸塩は、ｄ−ショウノウスルホン酸またはそのアルカ
リ塩あるいはアルカリ土類金属塩あるいはアンモニウム
塩による光学分割に供してｄ−ショウノウスルホン酸お
よび式 のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリルによつて製造されたジアステレオマー
塩の晶出を得る。
式（III）の前記塩を、有機溶媒の存在下においてア
ルカリ性媒質中で処理することによつて、式 のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリルを得、これを塩酸水溶液による処理に
次いで気体状塩酸の通気あるいは塩酸、アルカリ金属塩
化物または塩化アンモニウムの濃厚水溶液の添加によつ
て、式 のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリル塩酸塩を得る。
ルカリ性媒質中で処理することによつて、式 のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリルを得、これを塩酸水溶液による処理に
次いで気体状塩酸の通気あるいは塩酸、アルカリ金属塩
化物または塩化アンモニウムの濃厚水溶液の添加によつ
て、式 のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリル塩酸塩を得る。
式（III）、（IV）および（Ｖ）の化合物は新規であ
り、従つてこれらの化合物は本発明のこれ以上の目的を
構成する。
り、従つてこれらの化合物は本発明のこれ以上の目的を
構成する。
式（III）、（IV）および（Ｖ）の化合物の酸性媒質
中における加水分解および脱メチルによつて、レポドパ
として知られている製品に相当する。式 のＬ−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシ
フエニル）プロピオン酸または３−ヒドロキシ−Ｌ−チ
ロシンが得られる。
中における加水分解および脱メチルによつて、レポドパ
として知られている製品に相当する。式 のＬ−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシ
フエニル）プロピオン酸または３−ヒドロキシ−Ｌ−チ
ロシンが得られる。
ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）
プロピオニトリルまたはその塩の、温度および時間の温
和な条件下における酸加水分解によつて、新規であり、
従つて本発明のこれ以上の目的を構成する式 の相当するアミドが形成される。
プロピオニトリルまたはその塩の、温度および時間の温
和な条件下における酸加水分解によつて、新規であり、
従つて本発明のこれ以上の目的を構成する式 の相当するアミドが形成される。
式（VII）のアミドを、また好ましくはハロゲン酸水
溶液の存在下に酸性雰囲気中において沸騰させることに
よつて、望まれるレボドパが得られる。
溶液の存在下に酸性雰囲気中において沸騰させることに
よつて、望まれるレボドパが得られる。
本発明の好ましい面により、式（Ｉ）の3,4−ジメト
キシフエニルアセトアルデヒドのモル当量とアルカリ金
属シアン化物、好ましくはシアン化ナトリウムおよび塩
化アンモニウム約１モル当量〜約３モル当量を、水酸化
アンモニウム約３モル当量〜約10モル当量の存在下に水
溶液中において、１個〜４個の炭素原子を含有するアル
キルハライドおよび芳香族炭化水素の間から選ばれた水
と不混和性の有機溶媒、好ましくは塩化メチレンの存在
下に反応させる。この反応は、約30℃〜約70℃からなる
温度において約１時間〜約８時間からなる時間起こる。
ラセミ体アミノニトリルは、塩基および塩の両者として
反応媒質から単離できる。式（II）のラセミ体アミノニ
トリルまたはその塩を、水または極性有機溶媒あるいは
その混合物またはその水と混合物においてｄ−ショウノ
ウスルホン酸またはそのアンモニウム塩、あるいはアル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩約0.5モル当量〜
約２モル当量による塩化によつて分割に供される。ｄ−
ショウノウスルホン酸およびそのアンモニウム塩は、好
ましくは分割剤である。単独またはこれらの中の混合物
あるいは水との混合物で有利に使用できる極性有機溶媒
は、１個〜４個の炭素原子を含有するアルコール、アル
キルアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシ
ドであり、メチルアルコールが好ましい。
キシフエニルアセトアルデヒドのモル当量とアルカリ金
属シアン化物、好ましくはシアン化ナトリウムおよび塩
化アンモニウム約１モル当量〜約３モル当量を、水酸化
アンモニウム約３モル当量〜約10モル当量の存在下に水
溶液中において、１個〜４個の炭素原子を含有するアル
キルハライドおよび芳香族炭化水素の間から選ばれた水
と不混和性の有機溶媒、好ましくは塩化メチレンの存在
下に反応させる。この反応は、約30℃〜約70℃からなる
温度において約１時間〜約８時間からなる時間起こる。
ラセミ体アミノニトリルは、塩基および塩の両者として
反応媒質から単離できる。式（II）のラセミ体アミノニ
トリルまたはその塩を、水または極性有機溶媒あるいは
その混合物またはその水と混合物においてｄ−ショウノ
ウスルホン酸またはそのアンモニウム塩、あるいはアル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩約0.5モル当量〜
約２モル当量による塩化によつて分割に供される。ｄ−
ショウノウスルホン酸およびそのアンモニウム塩は、好
ましくは分割剤である。単独またはこれらの中の混合物
あるいは水との混合物で有利に使用できる極性有機溶媒
は、１個〜４個の炭素原子を含有するアルコール、アル
キルアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシ
ドであり、メチルアルコールが好ましい。
水中において塩化を行う場合、温度は約35℃〜約90℃
に保ち、任意に水溶液に、温度約35℃においてｄ−２−
アミノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオニ
トリルｄ−ショウノウスルホネートの結晶種を入れる。
式（III）のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）プロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート
は、約15℃〜約25℃からなる温度において約２時間〜約
12時間からなる時間冷却することによつて晶出する。
に保ち、任意に水溶液に、温度約35℃においてｄ−２−
アミノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオニ
トリルｄ−ショウノウスルホネートの結晶種を入れる。
式（III）のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）プロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート
は、約15℃〜約25℃からなる温度において約２時間〜約
12時間からなる時間冷却することによつて晶出する。
式（IV）のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシ
フェニル）プロピオニトリルは、式（III）の前記塩
の、水と、芳香族炭化水素または１個〜４個の炭素原子
を含有する脂肪族ハロゲン化物、好ましくは塩化メチレ
ンのような水不混和性有機溶媒の混合物中の懸濁液を、
水酸化アンモニウム濃厚水溶液をもつて約５〜約７から
なるpH、好ましくはpH6.5まで処理することによつて、
得られる。この化合物を、有機溶媒中に抽出し次いでこ
の化合物を有機溶媒から塩酸の希薄水溶液によつて再抽
出する。式（Ｖ）のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメ
トキシフェニル）プロピオニトリル塩酸塩は、気体状塩
酸または32％（w/v）塩酸水溶液あるいはアルカリ金属
塩化物または塩化アンモニウムの添加によつて晶出す
る。アミノニトリルのアミノ酸への加水分解の最終反応
およびメトキシ基の除去は、式IVのｄ−２−アミノ−３
−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオニトリルまた
はその塩、すなわち式（III）のｄ−ショウノウスルホ
ネートおよび（Ｖ）の塩酸塩を、臭化水素酸、塩酸およ
びこれらの混合物から選ばれたハロゲン酸の濃厚水溶液
によつて、約40℃〜反応混合物の沸騰温度からなる温度
において、約２時間〜約12時間からなる時間処理するこ
とによつて行われる。次いで反応混合物を、任意に不活
性ガスの存在下に室温に冷却し、水で希釈し、次いで水
酸化アンモニウムまたはアルカリ金属水酸化物の水溶液
の添加によつてpH4.5にする。次に、反応混合物を約０
℃〜約10℃の温度に冷却し、次いでレポドパとして国際
的に知られている薬剤に相当する式（VI）のＬ−（−）
−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフエニル）プ
ロピオン酸をろ過によつて集める。得られた生成物を酸
−塩基処理、活性炭上の脱色およびダイカライト（dica
lite）上のろ過によつてさらに精製される。
フェニル）プロピオニトリルは、式（III）の前記塩
の、水と、芳香族炭化水素または１個〜４個の炭素原子
を含有する脂肪族ハロゲン化物、好ましくは塩化メチレ
ンのような水不混和性有機溶媒の混合物中の懸濁液を、
水酸化アンモニウム濃厚水溶液をもつて約５〜約７から
なるpH、好ましくはpH6.5まで処理することによつて、
得られる。この化合物を、有機溶媒中に抽出し次いでこ
の化合物を有機溶媒から塩酸の希薄水溶液によつて再抽
出する。式（Ｖ）のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメ
トキシフェニル）プロピオニトリル塩酸塩は、気体状塩
酸または32％（w/v）塩酸水溶液あるいはアルカリ金属
塩化物または塩化アンモニウムの添加によつて晶出す
る。アミノニトリルのアミノ酸への加水分解の最終反応
およびメトキシ基の除去は、式IVのｄ−２−アミノ−３
−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオニトリルまた
はその塩、すなわち式（III）のｄ−ショウノウスルホ
ネートおよび（Ｖ）の塩酸塩を、臭化水素酸、塩酸およ
びこれらの混合物から選ばれたハロゲン酸の濃厚水溶液
によつて、約40℃〜反応混合物の沸騰温度からなる温度
において、約２時間〜約12時間からなる時間処理するこ
とによつて行われる。次いで反応混合物を、任意に不活
性ガスの存在下に室温に冷却し、水で希釈し、次いで水
酸化アンモニウムまたはアルカリ金属水酸化物の水溶液
の添加によつてpH4.5にする。次に、反応混合物を約０
℃〜約10℃の温度に冷却し、次いでレポドパとして国際
的に知られている薬剤に相当する式（VI）のＬ−（−）
−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフエニル）プ
ロピオン酸をろ過によつて集める。得られた生成物を酸
−塩基処理、活性炭上の脱色およびダイカライト（dica
lite）上のろ過によつてさらに精製される。
式（IV）の化合物（ｄ−アミノニトリルのｄ−ショウ
ノウスルホネート）についてレボドパへの変換を行う場
合、分割剤のｄ−ショウノウスルホン酸を回収するため
に、酸加水分解の前に水酸化アンモニウムの濃厚水溶液
によつてpH6.5まで処理することによつて、式（III）の
アミノニトリルを遊離させることが好ましい。
ノウスルホネート）についてレボドパへの変換を行う場
合、分割剤のｄ−ショウノウスルホン酸を回収するため
に、酸加水分解の前に水酸化アンモニウムの濃厚水溶液
によつてpH6.5まで処理することによつて、式（III）の
アミノニトリルを遊離させることが好ましい。
式（VI）のレボドパは、また式（IV）のニトリルまた
はその塩をハロゲン酸、好ましくは塩酸の濃厚水溶液に
よつて、約40℃〜約50℃からなる温度において約30分か
ら約２時間からなる時間加熱することによつて得られた
式（VII）のアミドの加水分解および脱メチルによつて
も得ることができる。このようにして得られた式VIIの
アミドを、次にハロゲン酸、好ましくは臭化水素酸の濃
厚水溶液をもつて、反応混合物の沸騰温度において約４
時間〜８時間からなる時間処理することによつて加水分
解および脱メチルする。
はその塩をハロゲン酸、好ましくは塩酸の濃厚水溶液に
よつて、約40℃〜約50℃からなる温度において約30分か
ら約２時間からなる時間加熱することによつて得られた
式（VII）のアミドの加水分解および脱メチルによつて
も得ることができる。このようにして得られた式VIIの
アミドを、次にハロゲン酸、好ましくは臭化水素酸の濃
厚水溶液をもつて、反応混合物の沸騰温度において約４
時間〜８時間からなる時間処理することによつて加水分
解および脱メチルする。
望まれるレボドパは、反応混合物を、式（IV）のアミ
ノニトリルの加水分解および脱メチルと同じ方法で処理
することによつて非常に高収率で得られる。
ノニトリルの加水分解および脱メチルと同じ方法で処理
することによつて非常に高収率で得られる。
薬局方の基準による非常に純粋なレボドパを得るため
に、収率は精製の酸−塩基処理後にも極めて高い。
に、収率は精製の酸−塩基処理後にも極めて高い。
下記に報告する例は、これ以上の例示と考えるべきで
あり、しかも本発明の限定とは考えるべき出はない。
あり、しかも本発明の限定とは考えるべき出はない。
例１ d,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリル塩酸塩 塩化メチレン50mlに溶解した3,4−ジメトキシフエニ
ルアセトアルデヒド63.24gを、温度を約40℃に保ちなが
ら水110ml、27％（w/v）水酸化アンモニウム水溶液220m
l、シアン化ナトリウム20.9gおよび塩化アンモニウム3
5.5gによつて製造された水溶液に約30分で添加する。こ
の反応混合物を45℃〜50℃に２時間保ち、次いで25℃に
冷却後２相を分離する。水相を塩化メチレン100mlをも
つて２回抽出し、次いで廃棄する。この間ニトリルを含
有する有機相を水270mlと37％（w/v）塩酸水溶液37mlの
混合物をもつて抽出する。アミノニトリル塩酸塩を含有
する水溶液を12時間攪拌下に保ち、しかもこのようにし
て生成物が晶出する。次いで、懸濁液を気体状塩酸で飽
和し、室温において２時間、次いで10℃においてさらに
２時間攪拌下に保ち、次にろ過する。ニトリル塩酸塩
は、真空下に乾燥ししかも分解と共に融点191℃を示
す。生成物67gが、収率78.6％で得られる。
ロピオニトリル塩酸塩 塩化メチレン50mlに溶解した3,4−ジメトキシフエニ
ルアセトアルデヒド63.24gを、温度を約40℃に保ちなが
ら水110ml、27％（w/v）水酸化アンモニウム水溶液220m
l、シアン化ナトリウム20.9gおよび塩化アンモニウム3
5.5gによつて製造された水溶液に約30分で添加する。こ
の反応混合物を45℃〜50℃に２時間保ち、次いで25℃に
冷却後２相を分離する。水相を塩化メチレン100mlをも
つて２回抽出し、次いで廃棄する。この間ニトリルを含
有する有機相を水270mlと37％（w/v）塩酸水溶液37mlの
混合物をもつて抽出する。アミノニトリル塩酸塩を含有
する水溶液を12時間攪拌下に保ち、しかもこのようにし
て生成物が晶出する。次いで、懸濁液を気体状塩酸で飽
和し、室温において２時間、次いで10℃においてさらに
２時間攪拌下に保ち、次にろ過する。ニトリル塩酸塩
は、真空下に乾燥ししかも分解と共に融点191℃を示
す。生成物67gが、収率78.6％で得られる。
例２ d,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリル d,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリル塩酸塩24.3g、水100ml及びトルエン10
mlの混合物を、温度０℃まで低下しながら攪拌下に水酸
化アンモニウム27％（w/v）水溶液の添加によつてpH6.5
にする。沈澱をろ過し、フイルター上でまず冷水、次い
で石油エーテルで洗浄し、次に真空乾燥して、収率88％
で生成物18.1gを得る。生成物は融点約65℃〜66℃を有
する。
ロピオニトリル d,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリル塩酸塩24.3g、水100ml及びトルエン10
mlの混合物を、温度０℃まで低下しながら攪拌下に水酸
化アンモニウム27％（w/v）水溶液の添加によつてpH6.5
にする。沈澱をろ過し、フイルター上でまず冷水、次い
で石油エーテルで洗浄し、次に真空乾燥して、収率88％
で生成物18.1gを得る。生成物は融点約65℃〜66℃を有
する。
例３ ｄ−ｌ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）プロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート ｄ−ショウノウスルホン酸のアンモニウム塩24.93gと
d,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリル塩酸水溶液1mlを含有する水120mlに溶解
する。混合物を35℃に加熱し、次いでｄ−２−アミノ３
−（3,4−ジメトキシフエニル）プロピオニトリルｄ−
ショウノウスルホネートの結晶種を入れる。反応混合物
を、温度を25℃に保ちながら攪拌下に１夜保ち、次いで
この混合物をろ過し、次に、得られた固体をエチルアル
コール15mlで洗浄し、次いで40℃において真空乾燥す
る。▲〔α〕20 D▼＝＋29.7°（メチルアルコール中ｃ
＝１％）および分解と共に融点178℃を有する生成物15.
7gが、d,l−ニトリルのラセミ混合物に存在する異性体
ｄ上に計算して収率76％で得られる。
ル）プロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート ｄ−ショウノウスルホン酸のアンモニウム塩24.93gと
d,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリル塩酸水溶液1mlを含有する水120mlに溶解
する。混合物を35℃に加熱し、次いでｄ−２−アミノ３
−（3,4−ジメトキシフエニル）プロピオニトリルｄ−
ショウノウスルホネートの結晶種を入れる。反応混合物
を、温度を25℃に保ちながら攪拌下に１夜保ち、次いで
この混合物をろ過し、次に、得られた固体をエチルアル
コール15mlで洗浄し、次いで40℃において真空乾燥す
る。▲〔α〕20 D▼＝＋29.7°（メチルアルコール中ｃ
＝１％）および分解と共に融点178℃を有する生成物15.
7gが、d,l−ニトリルのラセミ混合物に存在する異性体
ｄ上に計算して収率76％で得られる。
例４ ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート 水150ml中のd,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキ
シフエニル）プロピオニトリル20.62gd−ショウノウス
ルホン酸１水塩37.5gの混合物を約70℃から溶媒を完了
するまでの温度に加熱する。次いで、溶液を35℃に冷却
し、次にｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエ
ニル）プロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネートの
結晶種を入れる。反応混合物を25℃に３時間保ち、次い
でろ過する。得られた固体をエチルアルコール20mlで洗
浄し、次いで40℃においてオーブン中で真空乾燥する。
▲〔α〕20 D▼＝＋29.5°（メチルアルコール中ｃ＝１
％）を有する生成物26.1gが例３におけるように計算し
て収率78％で得られる。
ロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート 水150ml中のd,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキ
シフエニル）プロピオニトリル20.62gd−ショウノウス
ルホン酸１水塩37.5gの混合物を約70℃から溶媒を完了
するまでの温度に加熱する。次いで、溶液を35℃に冷却
し、次にｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエ
ニル）プロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネートの
結晶種を入れる。反応混合物を25℃に３時間保ち、次い
でろ過する。得られた固体をエチルアルコール20mlで洗
浄し、次いで40℃においてオーブン中で真空乾燥する。
▲〔α〕20 D▼＝＋29.5°（メチルアルコール中ｃ＝１
％）を有する生成物26.1gが例３におけるように計算し
て収率78％で得られる。
例５ ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート d,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシ−フエニ
ル）プロピオニトリル10.3gを、メチルアルコール60ml
中にｄ−シヨウノウスルホン酸１水塩13.75gを含有する
溶液に溶解し、次いでｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジ
メトキシフエニル）プロピオニトリルｄ−ショウノウス
ルホネートを添加することによつて晶出を促進する。反
応混合物を室温において攪拌下に２時間保ち、次いで20
℃に12時間放置する。ろ過、少量のエチルアルコールに
よる洗浄および乾燥後、▲〔α〕20 D▼＝＋26.5°を有
する生成物8.5gを、例３におけるように計算して収率77
％で得る。生成物に試料をさらに、メチルアルコールか
らの晶出によつて精製し、▲〔α〕20 D▼＝＋29.5°を
有する純粋な生成物を精製する。
ロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート d,l−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシ−フエニ
ル）プロピオニトリル10.3gを、メチルアルコール60ml
中にｄ−シヨウノウスルホン酸１水塩13.75gを含有する
溶液に溶解し、次いでｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジ
メトキシフエニル）プロピオニトリルｄ−ショウノウス
ルホネートを添加することによつて晶出を促進する。反
応混合物を室温において攪拌下に２時間保ち、次いで20
℃に12時間放置する。ろ過、少量のエチルアルコールに
よる洗浄および乾燥後、▲〔α〕20 D▼＝＋26.5°を有
する生成物8.5gを、例３におけるように計算して収率77
％で得る。生成物に試料をさらに、メチルアルコールか
らの晶出によつて精製し、▲〔α〕20 D▼＝＋29.5°を
有する純粋な生成物を精製する。
例６ ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリル ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート43.85g
を、水100mlと塩化メチレン100mlの混合物に懸濁し、次
いで水酸化アンモニウムの濃厚水溶液を添加することに
よつてpHを6.5とする。相分離し、水相を廃棄し、この
間有機相を、無水硫酸ナトリウム上で無水にし、活性炭
上で脱色し、ダイカライト上でろ過し、次いで真空下に
蒸発乾固する。残留物をトルエンで処理し、真空下に一
部蒸発し、次に冷却後、固体をろ過し、少量のトルエン
および石油エーテルをもつてフイルター上で洗浄し、次
に真空乾燥する。生成物18.3gを収率88％で得る。生成
物は融点約83℃〜84℃および▲〔α〕20 D▼＝＋17°
（メチルアルコール中ｃ＝１％）を有する。
ロピオニトリル ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート43.85g
を、水100mlと塩化メチレン100mlの混合物に懸濁し、次
いで水酸化アンモニウムの濃厚水溶液を添加することに
よつてpHを6.5とする。相分離し、水相を廃棄し、この
間有機相を、無水硫酸ナトリウム上で無水にし、活性炭
上で脱色し、ダイカライト上でろ過し、次いで真空下に
蒸発乾固する。残留物をトルエンで処理し、真空下に一
部蒸発し、次に冷却後、固体をろ過し、少量のトルエン
および石油エーテルをもつてフイルター上で洗浄し、次
に真空乾燥する。生成物18.3gを収率88％で得る。生成
物は融点約83℃〜84℃および▲〔α〕20 D▼＝＋17°
（メチルアルコール中ｃ＝１％）を有する。
例７ Ｌ−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフ
エニル）プロピオン酸 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート100gを、
水250mlと塩化メチレン100mlの混合物に懸濁し、次いで
水酸化アンモニウムの27％（w/v）水溶液を添加するこ
とによってpH6.5にする。相分離し、水相を塩化メチレ
ン50mlで３回抽出し、次にこれを廃棄する。有機相を集
め、次いで温度を約50℃に保ち、しかも塩化メチレンを
留去しながら、臭化水素酸の48％（w/v）水溶液200mlに
徐々に添加する。添加の末期に、温度を約90℃に３時間
保ち、残留塩化メチレンを留去し、次いで反応混合物の
沸騰温度が118℃に達するまで留出物を除く。反応混合
物をこの温度に６時間保ち、次いで窒素雰囲気下に20℃
に冷却し、水150mlを加え、次に脱色炭素1.5gを加え、
次いでダイカライト上でろ過する。温度を約35℃に半時
間次いで約10℃１時間保ちながら水酸化アンモニウムの
27％（w/v）水溶液によつて、溶液をpH4.5にする。得ら
れた懸濁液をろ過し、次いで固体を先ず水洗し、次にア
セトンで洗浄し、次いで真空乾燥する。
エニル）プロピオン酸 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート100gを、
水250mlと塩化メチレン100mlの混合物に懸濁し、次いで
水酸化アンモニウムの27％（w/v）水溶液を添加するこ
とによってpH6.5にする。相分離し、水相を塩化メチレ
ン50mlで３回抽出し、次にこれを廃棄する。有機相を集
め、次いで温度を約50℃に保ち、しかも塩化メチレンを
留去しながら、臭化水素酸の48％（w/v）水溶液200mlに
徐々に添加する。添加の末期に、温度を約90℃に３時間
保ち、残留塩化メチレンを留去し、次いで反応混合物の
沸騰温度が118℃に達するまで留出物を除く。反応混合
物をこの温度に６時間保ち、次いで窒素雰囲気下に20℃
に冷却し、水150mlを加え、次に脱色炭素1.5gを加え、
次いでダイカライト上でろ過する。温度を約35℃に半時
間次いで約10℃１時間保ちながら水酸化アンモニウムの
27％（w/v）水溶液によつて、溶液をpH4.5にする。得ら
れた懸濁液をろ過し、次いで固体を先ず水洗し、次にア
セトンで洗浄し、次いで真空乾燥する。
▲〔α〕20 D▼＝−11.1°（1N塩酸水溶液中ｃ＝１）を
有する生成物38.8gを収率86％で得る。この生成物30g
を、水150mlおよび塩酸の32％水溶液16.8mlからなる混
合物に溶解することによつてこの生成物を精製する。溶
液を脱色炭素1gで処理し、次いでダイカライト上でろ過
する。次に、アスコルビン酸1gおよび水酸化アンモニウ
ムの27％（w/v）水溶液を2mlをこの溶液に加え、温度を
約60℃に保ちながら、水酸化アンモニウムの27％（w/
v）水溶液を添加することによつて、この溶液を窒素雰
囲気下に徐々にpH4.5にする。５℃に冷却後、生成物を
ろ過し、フイルタ上で先ず冷水し、次にアセトンで洗浄
し、次いで40℃で真空乾燥する。▲〔α〕20 D▼＝−12.
9°（1N塩酸水溶液中ｃ＝5.12％）を有する純生成物27.
8gを得る。精製収率は92.7％に等しいが、一方最終全収
率は79.7％に等しい。
有する生成物38.8gを収率86％で得る。この生成物30g
を、水150mlおよび塩酸の32％水溶液16.8mlからなる混
合物に溶解することによつてこの生成物を精製する。溶
液を脱色炭素1gで処理し、次いでダイカライト上でろ過
する。次に、アスコルビン酸1gおよび水酸化アンモニウ
ムの27％（w/v）水溶液を2mlをこの溶液に加え、温度を
約60℃に保ちながら、水酸化アンモニウムの27％（w/
v）水溶液を添加することによつて、この溶液を窒素雰
囲気下に徐々にpH4.5にする。５℃に冷却後、生成物を
ろ過し、フイルタ上で先ず冷水し、次にアセトンで洗浄
し、次いで40℃で真空乾燥する。▲〔α〕20 D▼＝−12.
9°（1N塩酸水溶液中ｃ＝5.12％）を有する純生成物27.
8gを得る。精製収率は92.7％に等しいが、一方最終全収
率は79.7％に等しい。
例８ ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリル塩酸塩 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート23gを、水6
0mlと塩化メチレン60mlの混合物に懸濁し、次いで水酸
化アンモニウムの濃厚水溶液を添加することによつてpH
値6.5にする。２相を分離し、水相を塩化メチレン30ml
で抽出し、次いで廃棄し、この間有機相を集め、水20ml
で洗浄し、次に水40mlと32％（w/v）塩酸水溶液6mlから
製造された混合物によつてニトリルを抽出する。ｄ−２
−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プロピオ
ニトリル塩酸塩を、32％（w/v）塩酸水溶液40ml添加す
ることによつて沈殿する。懸濁液を４℃に冷却し、次い
でろ過する。沈殿物をフィールター上において、アセト
ンで洗浄し、次いで真空乾燥して、生成物11gを収率86
％で得る。生成物は、分解と共に融点183℃および▲
〔α〕20 D▼＝＋11.9°（メチレンアルコール中１％）
を有する。
ロピオニトリル塩酸塩 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート23gを、水6
0mlと塩化メチレン60mlの混合物に懸濁し、次いで水酸
化アンモニウムの濃厚水溶液を添加することによつてpH
値6.5にする。２相を分離し、水相を塩化メチレン30ml
で抽出し、次いで廃棄し、この間有機相を集め、水20ml
で洗浄し、次に水40mlと32％（w/v）塩酸水溶液6mlから
製造された混合物によつてニトリルを抽出する。ｄ−２
−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プロピオ
ニトリル塩酸塩を、32％（w/v）塩酸水溶液40ml添加す
ることによつて沈殿する。懸濁液を４℃に冷却し、次い
でろ過する。沈殿物をフィールター上において、アセト
ンで洗浄し、次いで真空乾燥して、生成物11gを収率86
％で得る。生成物は、分解と共に融点183℃および▲
〔α〕20 D▼＝＋11.9°（メチレンアルコール中１％）
を有する。
例９ Ｌ−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフ
エニル）プロパン酸 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリル塩酸塩9gと48％（w/v）臭化水素酸水
溶液40mlの混合物を沸騰温度に６時間加熱し、次いで真
空蒸発によつて小容量に濃縮し、次に水80mlを添加す
る。溶液を活性炭で脱色し、ダイカライト上でろ過し、
次いで水酸化アンモニウムの27％（w/v）水溶液を添加
することによつてpH4.5にする。＋３℃に冷却すること
によつて、沈澱を得、これをろ過し、フイルター上で先
ず水洗し、次にアセトンで洗浄し最後に40℃で真空乾燥
して、収率82％の生成物を6gを得る。
エニル）プロパン酸 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリル塩酸塩9gと48％（w/v）臭化水素酸水
溶液40mlの混合物を沸騰温度に６時間加熱し、次いで真
空蒸発によつて小容量に濃縮し、次に水80mlを添加す
る。溶液を活性炭で脱色し、ダイカライト上でろ過し、
次いで水酸化アンモニウムの27％（w/v）水溶液を添加
することによつてpH4.5にする。＋３℃に冷却すること
によつて、沈澱を得、これをろ過し、フイルター上で先
ず水洗し、次にアセトンで洗浄し最後に40℃で真空乾燥
して、収率82％の生成物を6gを得る。
生成物は▲〔α〕20 D▼＝−12.7°（1N塩酸水溶液中
ｃ＝１）を有する生成物5.12％）を有する。
ｃ＝１）を有する生成物5.12％）を有する。
例10 Ｌ−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフ
エニル）プロパン酸 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリル10.3gと48％（w/v）臭化水素酸水溶液
56mlからなる混合物を沸騰温度に３時間加熱する。次い
で、反応混合物を窒素雰囲気下に冷却し、小容量に真空
蒸発し、水60mlで希釈し、木炭0.5gで脱色し、次いでダ
イカライト上でろ過する。水酸化アンモニウムの27％
（w/v）水溶液を、窒素雰囲気下にpH4.5までろ液に加え
る。懸濁液を５℃に冷却し、次いでろ過する。固体をフ
イルター上で冷水洗浄し、次いでアセトンで洗浄して、
真空乾燥後に、▲〔α〕20 D▼＝−12.6°（5.12N塩酸中
ｃ＝１％）を有するレポドパ9.2gを収率93％で得る。
エニル）プロパン酸 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオニトリル10.3gと48％（w/v）臭化水素酸水溶液
56mlからなる混合物を沸騰温度に３時間加熱する。次い
で、反応混合物を窒素雰囲気下に冷却し、小容量に真空
蒸発し、水60mlで希釈し、木炭0.5gで脱色し、次いでダ
イカライト上でろ過する。水酸化アンモニウムの27％
（w/v）水溶液を、窒素雰囲気下にpH4.5までろ液に加え
る。懸濁液を５℃に冷却し、次いでろ過する。固体をフ
イルター上で冷水洗浄し、次いでアセトンで洗浄して、
真空乾燥後に、▲〔α〕20 D▼＝−12.6°（5.12N塩酸中
ｃ＝１％）を有するレポドパ9.2gを収率93％で得る。
例11 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）プ
ロピオニトリル塩酸塩 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオンアミド塩酸塩24.3gを塩酸の32％（w/v）水溶
液100mlに懸濁し、次いで反応混合物を45℃に約１時間
加熱し、次に５℃に冷却する。懸濁液をろ過し、固体を
フイルター上で塩酸の32％（w/v）冷水溶液20ml、次い
でアセトンで洗浄し、次に真空乾燥する。▲〔α〕20 D
▼＝＋15.7°（メチルアルコール中ｃ＝１％）および分
解と共に融点約251℃〜252℃を有する生成物19.3gを74
％に等しい74％で得る。
ロピオニトリル塩酸塩 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオンアミド塩酸塩24.3gを塩酸の32％（w/v）水溶
液100mlに懸濁し、次いで反応混合物を45℃に約１時間
加熱し、次に５℃に冷却する。懸濁液をろ過し、固体を
フイルター上で塩酸の32％（w/v）冷水溶液20ml、次い
でアセトンで洗浄し、次に真空乾燥する。▲〔α〕20 D
▼＝＋15.7°（メチルアルコール中ｃ＝１％）および分
解と共に融点約251℃〜252℃を有する生成物19.3gを74
％に等しい74％で得る。
例12 Ｌ−（−）−２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフ
エニル）プロパン酸 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオアミド塩酸塩26.1gおよび臭化水素酸の48％（w
/v）水溶液45mlからなる混合物を、反応混合物が沸騰温
度118℃に達するまで溶媒を留去しながら沸騰温度に加
熱する。何ら蒸留せずに、反応混合物をさらに５時間こ
の温度に加熱する。次いで反応混合物を窒素雰囲気下に
60℃に冷却し、水50mlを加え、次に水酸化アンモニウム
の27％（w/v）水溶液を添加することによつてpHを4.5に
する。懸濁液を10℃に１時間冷却し、次いでろ過する。
固体をまず冷水で、次にアセトンで洗浄し、最後にこれ
を真空乾燥し、▲〔α〕20 D▼＝−11.7°（1N塩酸中ｃ
＝5.12％）を有する生成物19.3gを収率97％で得る。例
７に記載のように酸−塩基処理によつて前記生成物を精
製して、▲〔α〕20 D▼＝−13°（1N塩酸水溶液中ｃ＝
5.12％）を有する純Ｌ−（−）−２−アミノ−３−（3,
4−ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸17.4gを最終全
収率88％で得る。
エニル）プロパン酸 ｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフエニル）
プロピオアミド塩酸塩26.1gおよび臭化水素酸の48％（w
/v）水溶液45mlからなる混合物を、反応混合物が沸騰温
度118℃に達するまで溶媒を留去しながら沸騰温度に加
熱する。何ら蒸留せずに、反応混合物をさらに５時間こ
の温度に加熱する。次いで反応混合物を窒素雰囲気下に
60℃に冷却し、水50mlを加え、次に水酸化アンモニウム
の27％（w/v）水溶液を添加することによつてpHを4.5に
する。懸濁液を10℃に１時間冷却し、次いでろ過する。
固体をまず冷水で、次にアセトンで洗浄し、最後にこれ
を真空乾燥し、▲〔α〕20 D▼＝−11.7°（1N塩酸中ｃ
＝5.12％）を有する生成物19.3gを収率97％で得る。例
７に記載のように酸−塩基処理によつて前記生成物を精
製して、▲〔α〕20 D▼＝−13°（1N塩酸水溶液中ｃ＝
5.12％）を有する純Ｌ−（−）−２−アミノ−３−（3,
4−ジヒドロキシフエニル）プロピオン酸17.4gを最終全
収率88％で得る。
フロントページの続き (72)発明者 マウロ モロッティ イタリア国ボローニア，マルザボット, ビア バルレダ，ナンバー ９ (56)参考文献 特開 昭56−115749（ＪＰ，Ａ) 特公 昭49−20305（ＪＰ，Ｂ１) イスラエル特許59048（ＩＬ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】ａ）式 の3,4−ジメトキシフェニルアセトアルデヒドのモル当
量と、アルカリ金属シアン化物および塩化アンモニウム
の１モル当量〜３モル当量を、水溶液中において水酸化
アンモニウム３モル当量〜10モル当量の存在下、１個〜
４個の炭素原子を含有するアルキルハライドおよび芳香
族炭化水素の間から選ばれた水不混和性有機溶媒の存在
下に30℃〜70℃からなる温度において１時間〜８時間か
らなる時間反応させて式 のd,1−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）
プロピオニトリルを得、 ｂ）水または極性有機溶媒中あるいは極性有機溶媒の混
合物または極性有機溶媒の水との混合物中においてｄ−
ショウノウスルホン酸またはそのアンモニウム塩、アル
カリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩0.5モル当量〜
２モル当量によって塩化し、ｄ−２−アミノ−３−（3,
4−ジメトキシフェニル）プロピオニトリルｄ−ショウ
ノウスルホネートの結晶種を入れ、式（II）の前述d,l
−アミノニトリルまたはその塩を分割し、式 のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）
プロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネートを得る
か、もしくは、 ｃ）このように得られた式（III）のｄ−２−アミノ−
３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオニトリルｄ
−ショウノウスルホネートを、水酸化アンモニウムの濃
厚水溶液によって、pH6.5まで処理して、式 のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）
プロピオニトリルを得るか、もしくは、 ｄ）このように得られた式（IV）のｄ−２−アミノ−３
−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオニトリルを、
これを塩酸水溶液で処理することによって式 のd,2−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロ
ピオニトリル塩酸塩を得、 ｅ）ハロゲン酸の濃厚水溶液またはその混合物で、40℃
〜反応混合物の沸騰温度からなる温度において２時間〜
12時間からなる時間処理することによって、式（III）
のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）
プロピオニトリルｄ−ショウノウスルホネート、式（I
V）のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）プロピオニトリル、または式（Ｖ）のｄ−２−アミ
ノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオニトリ
ル塩酸塩を加水分解および脱メチルして、水で希釈、水
酸化アンモニウムの濃厚水溶液のpH4.5までの添加およ
び０℃〜10℃からなる温度に冷却後、式 の望まれるＬ−（−）２−アミノ−３−（3,4−ジヒド
キシフェニル）プロパン酸を得ることを特徴とする、式 のＬ−（−）２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフ
ェニル）プロパン酸の合成方法。 - 【請求項２】水不混和性有機溶媒が塩化メチレンであ
る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項３】アルカリ金属シアン化物が、シアン化ナト
リウムである、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項４】分割剤が、ｄ−ショウノウスルホン酸およ
びそのアンモニウム塩の間から選ばれた、特許請求の範
囲第１項に記載の方法。 - 【請求項５】極性有機溶媒が、１個〜４個の炭素原子を
含有するアルコール、アルキルアミド、アセトニトリル
およびジメチルスルホキシドから選ばれた、特許請求の
範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項６】ハロゲン酸が臭化水素酸および塩酸の間か
ら選ばれた、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項７】式（III）のｄ−２−アミノ−３−（3,4−
ジメトキシフェニル）プロピオニトリルｄ−ショウノウ
スルホネート、式（IV）のｄ−２−アミノ−３−（3,4
−ジメトキシフェニル）プロピオニトリル、または式
（Ｖ）のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）プロピオニトリル塩酸塩を加水分解をハロゲン酸
の濃厚水溶液をもって、40℃〜50℃からなる温度におい
て0.5時間〜２時間からなる時間行って、式 のｄ−２−アミノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）
プロピオンアミドを得、これをハロゲン酸の濃厚水溶液
で、反応混合物の沸騰温度において、４時間〜８時間か
らなる時間処理することによって、式（VI）のＬ−
（−）２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）プロピオ酸を得る、特許請求の範囲第１項に記載の
方法。
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