EA017983B1 - Дейтерированные производные катехоламина и лекарственные средства, содержащие указанные соединения - Google Patents

Дейтерированные производные катехоламина и лекарственные средства, содержащие указанные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA017983B1
EA017983B1 EA200801826A EA200801826A EA017983B1 EA 017983 B1 EA017983 B1 EA 017983B1 EA 200801826 A EA200801826 A EA 200801826A EA 200801826 A EA200801826 A EA 200801826A EA 017983 B1 EA017983 B1 EA 017983B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
physiologically acceptable
acceptable salts
well
inhibitor
hydrazide
Prior art date
Application number
EA200801826A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801826A1 (ru
Inventor
Рудольф-Гизберт Алкен
Франк Шнайдер
Original Assignee
Бедс Фарма Гмбх Беролина Инновейтив Ресёч Энд Девелопмент Сёвисиз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бедс Фарма Гмбх Беролина Инновейтив Ресёч Энд Девелопмент Сёвисиз filed Critical Бедс Фарма Гмбх Беролина Инновейтив Ресёч Энд Девелопмент Сёвисиз
Publication of EA200801826A1 publication Critical patent/EA200801826A1/ru
Publication of EA017983B1 publication Critical patent/EA017983B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к дейтерированным производным катехоламина общей формулы Iа также к фармацевтическим средствам, содержащим эти соединения. В дополнение к этому изобретение относится к использованию дейтерированных производных катехоламина, а также их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтических композиций, которые содержат эти соединения, также в комбинации с ингибиторами ферментов, для лечения болезней, вызываемых недостатком допамина, или болезней, которые основываются на нарушении передачи тирозина или нарушении тирозиндекарбоксилазы, а также других расстройств.

Description

Настоящее изобретение относится к дейтерированным производным катехоламина, а также к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения.
Известные представители катехоламинов, такие как Ь-допа (леводопа), а также их эфиры карбоновой кислоты используются, в том числе, для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног. Таким фармацевтическим препаратом, который содержит леводопу, является, например, ЭораПе.х®. Ь-допа воздействует на концентрацию допамина в нейронах мозга. В отличие от самого допамина она может проходить через гематоэнцефалический барьер и превращаться в мозгу в допамин.
Кроме того, леводопа вводится в комбинации с активными добавками, являющимися фармацевтическими средствами. Леводопа используется в комбинации с ингибиторами периферической декарбоксилазы, с ингибиторами фермента катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), с ингибиторами фермента моноаминоксидазы (МАО) и с ингибиторами допамин β-гидроксилазы.
В этой связи использующимися ингибиторами декарбоксилазы являются, например, Э.Ь-серин-2(2,3,4-гидроксибензил)гидразид (бенсеразид), (-)-Ь-а-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрокоричная кислота (карбидопа), Ь-серин-2-(2,3,4-гидроксибензил)гидразид, глицин-2-(2,3,4-гидроксибензил)гидразид и Ь-тирозин-2-(2,3,4-гидроксибензил)гидразид. Примеры комбинаций препаратов леводопы и ингибиторов декарбоксилазы включают, в том числе, Мабораг® (леводопа и бенсеразида гидрохлорид), а также Иаеот® (леводопа и карбидопа).
Примерами ингибиторов СОМТ являются энтакапон (Сот1аи®) и каберголин, а часто применяющимися ингибиторами МАО являются гидрохлорид селегилина, моклобемид и транилципромин.
5-Бутилпиколинат кальция и 5-пентилпиколинат кальция описываются в качестве ингибиторов для допамин-β-гидроксилазы (ΌΕ 2049115).
В УО-А 20004/056724 описывается дейтерированный катехоламин, включающий два атома дейтерия в β-позиции. Эти соединения показывают улучшенные фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства по сравнению с недейтерированными соединениями и по сравнению с соединением ЬДОПА.
Целью данного изобретения является получение дейтерированных производных катехоламина, которые обладают улучшенными фармакокинетическими и/или фармакодинамическими свойствами по сравнению с известными соединениями, а также получение производных катехоламина, которые могут применяться для профилактики психозов, включая шизофрению, и которые могут использоваться для получения фармацевтических препаратов для профилактики психозов.
Неожиданно было установлено, что дейтерированные производные катехоламина в соответствии с изобретением обладают существенно улучшенными фармакокинетическими и/или фармакодинамическими свойствами по сравнению с недейтерированными соединениями и β,β-дидейтерированными соединениями, известными в уровне техники, и они также могут использоваться для профилактики психозов и для производства лекарственных средств для профилактики психозов.
В соответствии с изобретением эта цель достигается получением соединений общей формулы I
ФормулаI
где В1 является Н;
В2 представляет собой Ό;
В3 является Н, метил, этил;
В4 представляет Н;
В5=Н или Ό;
В6=Н или Ό, где оба остатка В5 не являются одновременно Ό и где оба остатка В6 не являются одновременно Н, их стереоизомеров, энантиомеров или диастереомеров в оптически чистой форме, а также их физиологически приемлемых солей.
Преимущественными являются соединения в соответствии с общей формулой I, в которых оба остатка В6 не являются дейтерием (Ό).
Группы, которые легко гидролитически или ферментативно расщепляются в физиологических условиях, известны специалистам в данной области. Эти группы являются обычными защитными группами, которые применяются при синтезе, или такими группами, которые приводят к так называемым пролекарствам.
- 1 017983
Эти соединения могут выбираться из группы, включающей метил, предейтерометил, этил, предейтероэтил, пропил, предейтеропропил, бутил, предейтеробутил, С1-Сб-алкил, который может быть разветвленным или неразветвленным, или С5-С6-циклоалкил, дейтерированный или частично дейтерированный С1-С6-алкил, который может быть разветвленным или неразветвленным, или дейтерированный или частично дейтерированный С5-С6-циклоалкил.
В соответствии с изобретением преимущественными являются дейтерированные производные катехоламина формулы I, у которых
В1=Н,
В2 представляет Ό,
В3 является метилом,
В4 представляет Н,
Β5=Ό и
В6=Н или Ό, при условии, что оба остатка В6 не являются одновременно Ό и при условии, что оба остатка В5 не являются одновременно Н.
Преимущественными являются дейтерированные производные катехоламина формулы I, у которых
В1=Н,
В2 представляет Ό,
В3 является этилом,
В4 представляет Н,
В1) и
В6=Н или Ό, при условии, что оба остатка В6 не являются одновременно Ό и при условии, что оба остатка В5 не являются одновременно Н.
Преимущественными являются дейтерированные производные катехоламина формулы I, а именно
8/В-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота, метиловый эфир 8/В-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, этиловый эфир 8/В-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, 8/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота, метиловый эфир 8/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-гидроксифенил)пропионовой кислоты, этиловый эфир 8/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-гидроксифенил)пропионовой кислоты, В/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовая кислота, метиловый эфир В/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, этиловый эфир В/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты,
8/В-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовая кислота, метиловый эфир 8/В-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, этиловый эфир 8/В2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
Другим воплощений изобретения является применение дейтерированных производных катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемых солей, для лечения болезней, вызываемых недостатком допамина, которые основываются на нарушении передачи тирозина или нарушении тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, дистония, для ингибирования секреции пролактина, для стимуляции высвобождения гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронической интоксикации марганцем, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии.
Преимущественно использовать дейтерированные производные катехоламина, а также их физиологически приемлемые соли в комбинации с ингибитором фермента или с несколькими ингибиторами ферментов для лечения болезней, вызываемых недостатком допамина, которые основываются на нарушении передачи тирозина или нарушении тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, дистония, для ингибирования секреции пролактина, для стимуляции высвобождения гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронической интоксикации марганцем, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии.
Преимущественным является случай, когда ингибитор фермента или ингибиторы фермента включают ингибиторы декарбоксилазы, и/или ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы, и/или ингибиторы моноаминоксидазы, и/или ингибиторы β-гидроксилазы.
Особо преимущественным является случай, когда ингибитор декарбоксилазы выбирается из группы, состоящей из следующих соединений: О,Ь-серин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид (бенсеразид), (-)-Ь-а-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрокоричная кислота (карбидопа), Ь-серин 2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразид, глицин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид и Ь-тирозин 2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразид, а также их физиологически приемлемые соли.
- 2 017983
В частности, преимущественно также, если ингибитор катехол-О-метилтрансферазы выбирается из энтакапона и каберголина, а также их физиологически приемлемых солей.
Преимущественно также, если ингибитор моноаминоксидазы выбирается из группы, включающей селегилин, моклобемид и транилципромин, а также их физиологически приемлемые соли.
Кроме того, особо преимущественно, если ингибитор β-гидроксилазы выбирается из 5бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически приемлемых солей.
Другим объектом изобретения является применение дейтерированных производных катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемых солей для производства фармацевтических препаратов для лечения болезней, вызываемых недостатком допамина, или болезней, которые основываются на нарушении передачи тирозина или нарушении тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, дистония, для ингибирования секреции пролактина, для стимуляции высвобождения гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронической интоксикации марганцем, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит дейтерированные производные катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемые соли для лечения болезней, вызываемых недостатком допамина, или болезней, которые основываются на нарушении передачи тирозина или нарушении тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, дистония, для ингибирования секреции пролактина, для стимуляции высвобождения гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронической интоксикации марганцем, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии в дополнение к фармацевтически приемлемым вспомогательным лекарственным веществам и добавкам.
Особо преимущественной является фармацевтическая композиция, которая содержит дейтерированные производные катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемые соли, для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, дистонии, для ингибирования секреции пролактина, для стимуляции высвобождения гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронической интоксикации марганцем, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии, а также содержит один или более ингибиторов ферментов, в дополнение к приемлемым вспомогательным лекарственным веществам и добавкам.
Особо преимущественной является фармацевтическая композиция, в которой ингибитор или ингибиторы ферментов включают ингибиторы декарбоксилазы, и/или ингибиторы катехол-Ометилтрансферазы, и/или ингибиторы моноаминоксидазы, и/или ингибиторы β-гидроксилазы.
Дополнительным преимуществом обладает фармацевтическая композиция, у которой ингибитор декарбоксилазы выбирается из группы, состоящей из следующих соединений: Ό,Ε-серин 2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразид (бенсеразид), (-)-Ь-а-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрокоричная кислота (карбидопа), Ь-серин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид, глицин 2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразид и Ь-тирозин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид, а также их физиологически приемлемые соли.
Особо преимущественной является фармацевтическая композиция, в которой ингибитор катехол-Ометилтрансферазы выбирается из энтакапона и каберголина, а также их физиологически приемлемых солей.
Дополнительным преимуществом обладает фармацевтическая композиция, в которой ингибитор моноаминоксидазы выбирается из группы, включающей селегилин, моклобемид и транилципромин, а также их физиологически приемлемые соли.
Кроме того, преимущественной является фармацевтическая композиция, в которой ингибитор βгидроксилазы выбирается из 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически приемлемых солей.
Другим объектом изобретения является применение дейтерированных производных катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемых солей, для профилактики психозов, в особенности у предрасположенных пациентов, для профилактики рецидивов и также, в частности, для лечения острых психозов, например, при негативной симптоматике.
Особенно преимущественно применять дейтерированные производные катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемые соли, в комбинации с одним или более ингибиторами ферментов для профилактики психозов и при острых психозах, преимущественно психозов с негативной симптоматикой. Особенно преимущественно использовать дейтерированные производные катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемые соли, если ингибитор или ингибиторы ферментов включают ингибиторы декарбоксилазы, и/или ингибиторы катехол-Ометилтрансферазы, и/или ингибиторы моноаминоксидазы, и/или ингибиторы β-гидроксилазы.
Особенно преимущественно применять дейтерированные производные катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемые соли, если ингибитор декарбоксилазы выбирается из группы, включающей Ό,Ε-серин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид (бенсеразид), (-)-Ь-агидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрокоричная кислота (карбидопа), Ь-серин 2-(2,3,4
- 3 017983 тригидроксибензил)гидразид, глицин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид и Ь-тирозин 2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразид, а также их физиологически приемлемые соли.
Преимущественно применять дейтерированные производные катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемые соли, если ингибитор катехол-О-метилтрансферазы выбирается из энтакапона и каберголина, а также их физиологически приемлемых солей.
Кроме того, преимущественно использовать дейтерированные производные катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемые соли, если ингибитор моноаминоксидазы выбирается из группы, включающей селегилин, моклобемид и транилципромин, а также их физиологически приемлемые соли.
Применение дейтерированных производных катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемых солей, обладает особым преимуществом, если ингибитор βгидроксилазы выбирается из 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически приемлемых солей.
Другим объектом изобретения является применение дейтерированных производных катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемых солей, при производстве фармацевтических препаратов для использования в профилактике психозов.
Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит дейтерированные производные катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемые соли, для использования в профилактике психозов и лечении острых психозов, в дополнение к фармацевтически приемлемым вспомогательным лекарственным веществам и добавкам.
Особенно преимущественной является фармацевтическая композиция, которая содержит дейтерированные производные катехоламина в соответствии с изобретением, а также их физиологически приемлемые соли, для профилактики психозов и для лечения острых психозов, а также один или более ингибиторов ферментов, в дополнение к фармацевтически приемлемым вспомогательным лекарственным веществам и добавкам.
Особенно преимущественной является фармацевтическая композиция, в которой ингибиторы фермента включают ингибитор или ингибиторы декарбоксилазы, и/или ингибиторы катехол-Ометилтрансферазы, и/или ингибиторы моноаминоксидазы, и/или ингибиторы β-гидроксилазы.
Дополнительным преимуществом обладает фармацевтическая композиция, в которой ингибитор декарбоксилазы выбирается из группы, состоящей из следующих соединений: О,Ь-серин 2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразид (бенсеразид), (-)-Ь-а-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрокоричная кислота (карбидопа), Ь-серин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид, глицин 2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразид и Ь-тирозин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид, а также их физиологически приемлемые соли.
Особенно преимущественной является фармацевтическая композиция, в которой ингибитор катехол-О-метилтрансферазы выбирается из энтакапона и каберголина, а также их физиологически приемлемых солей.
Особенно преимущественной является также фармацевтическая композиция, в которой ингибитор моноаминоксидазы выбирается из группы, включающей селегелин, моклобемид и транилципромин, а также их физиологически приемлемые соли.
Особенно преимущественной является фармацевтическая композиция, в которой ингибитор βгидроксилазы выбирается из 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически приемлемых солей.
Способы получения соединений в соответствии с изобретением известны специалистам в данной области техники. Могут использоваться аналогичные способы производства, которые описываются, например, в документе ΌΕ-Ά 10262807.
Для получения физиологически приемлемых солей дейтерированных производных катехоламина в соответствии с изобретением могут использоваться обычные физиологически приемлемые неорганические и органические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, ортофосфорная кислота, серная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, салициловая кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота.
Дополнительные кислоты, которые могут использоваться, описываются, например, в Богбсйпбе бег Аг/пс1тЦ1с1Гог5с11ип§. том 10, с. 224-225, издательство Вбкйаикег, Базель и Штутгарт, 1966, и в 1оигиа1 οί Рйагтасеийса1 Баеисек, том 66, с. 1-5 (1977).
Дополнительные соли кислот обычно получают известным путем, смешивая свободные основания или их растворы с соответствующими кислотами или их растворами в органическом растворителе, например, в низшем спирте, таком как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, или в низшем кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, или в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. Для лучшего осаждения кристаллов могут использоваться смеси указанных растворителей. Кроме того, физиологически приемлемые водные растворы дополнительных
- 4 017983 солей кислот соединений, использующихся в соответствии с изобретением, могут получаться из водных растворов кислот.
Дополнительные соли кислот соединений в соответствии с изобретением могут обращаться в свободные основания известным путем, например, с использованием щелочей или ионообменных смол. Дополнительные соли могут получаться из свободных оснований реакцией с неорганическими или органическими кислотами, в особенности с теми, которые пригодны для формирования солей, которые могут применяться терапевтически. Эти, а также другие соли новых соединений, такие как, например, пикраты, могут также использоваться для очистки свободной базы, обращая свободное основание в соль, отделяя эту соль и снова высвобождая основание из соли.
Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические препараты для орального, буккального, подъязычного, назального, ректального, подкожного, внутривенного или внутримышечного введения, а также для ингаляции, которые, в дополнение к обычным связующим веществам и разбавителям, содержат также соединение формулы I или его дополнительную соль кислоты в качестве активного ингредиента.
Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением производятся обычным путем и в требующейся дозе с обычными твердыми или жидкими связующими веществами или разбавителями, а обычные вспомогательные фармацевтические или технические вещества добавляются в зависимости от типа введения. Преимущественно препараты состоят из компонентов, при которых они соответствуют оральной форме введения. Такие формы введения включают, например, таблетки, таблетки для сосания, пленочные таблетки, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы, аэрозоли, суспензии или медленно высвобождающиеся формы.
Конечно, могут также применяться парентеральные препараты, такие как растворы для инъекций. Кроме того, предлагались также в качестве препаратов, например, и суппозитории. Соответствующие таблетки могут получаться, например, смешиванием активного вещества с известными вспомогательными веществами, например с инертными разбавителями, такими как декстроза, сахар, сорбит, маннитол, поливинилпирролидон, с разрушающими агентами, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, со связующими веществами, такими как крахмалы или желатины, со скользящими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или с веществами, обеспечивающими медленное высвобождение, такими как карбоксиполиметилен, карбоксиполиметилцеллюлоза, ацетатфталат или поливинилацетат целлюлозы. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Могут также производиться драже соответственно для регулируемого или задерживаемого высвобождения форм препарата путем покрытия ядра, которое получают аналогично таблеткам, веществами, использующимися обычно в покрытиях для драже, например поливинилпирролидоном или шеллаком, аравийской камедью, тальком, диоксидом титана или сахаром. Оболочка драже может также состоять из нескольких слоев, в которых могут использоваться вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.
Растворы или суспензии, содержащие активное вещество, использующееся в соответствии с изобретением, могут дополнительно включать вещества для улучшения вкуса, такие как сахарин, цикламат или сахар, а также, например, усилители вкуса, такие как ваниль или апельсиновый экстракт.
Они могут также содержать вспомогательные вещества для формирования суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, или консерванты, такие как р-гидроксибензоат. Капсулы, содержащие активные вещества, могут производиться, например, смешиванием активных веществ с инертными связующими веществами, такими как лактоза или сорбит, и помещение этой смеси в желатиновую капсулу. Соответствующие суппозитории могут производиться, например, смешиванием связующего вещества, применяющегося в препарате, с нейтральными жирами, полиэтиленгликолем или его производными.
Производство фармацевтических препаратов в соответствии с изобретением известно в уровне техники и описывается в справочниках, известных специалистам в данной области, например, в Надег'5 НаибЬиск [Справочник] (5-е издание) 2, 622-1045; Ь151 и др., Агхпе|Гогтеп1екге [Инструкции по производству лекарственных форм], Штутгарт, ^155. Уег1ад5де5, 1985; дискет и др., РкаппахеиШске Тескпо1още [Фармацевтические технологии], Штутгарт, ТЫете, 1991; иПтаии'к Епхук1ораФе [Энциклопедия] (5-е издание) А 19, 241-271; Уоф1. РкагтахеиШске Тес1то1още [Фармацевтические технологии], Берлин, И1181еш МокЬу, 1995.
Как известно из \УО-А 2004/056724, Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота является селективно дейтерированным производным Ь-ИОРА с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами по сравнению с Ь-ИОРА.
Введение Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты самцам крыс Уистара увеличивало содержание допамина в стриатуме значительно больше по сравнению с недейтерированной Ь-ИОРА.
Неожиданно было установлено, что Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4дигидрооксифенил)пропионовая кислота увеличивала допамин в стриатуме в значительно большей степени, чем Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)пропионовая кислота, хотя соединение имеет меньше дейтерия в бета-положении боковой цепи ее молекулы (пример 15 и таблица).
- 5 017983
Кроме того, в то время как Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)ироиионовая кислота снижает стриарный выход артеренола ио сравнению с Ь-ΌΟΡΑ, Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4дигидрооксифенил)ироиионовая кислота не блокирует формирование артеренола.
В связи с этим Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)ироиионовая кислота имеет два иреимущества - она обесиечивает больше доиамина и достаточное количество артеренола, который, как было доказано, играет важную роль в комиенсации иотерь доиаминергической функции (Атсйет и Ртебт1к88оп, 2006, Нейронная иередача, 113(9): 1119-29; Са1ка1а и др., 2002, Нейробиология, 115(4): 105965; Топд и др., 2006, Лгс11 Ыеиго1, 63(12): 1724-8).
Было иоказано, что хорошо растворимый метиловый эфир Ь-ΌΟΡΑ действует как иролекарство ЬΌΟΡΑ. В эксиериментах на животных метиловый эфир Ь-ΌΟΡΑ, вводившийся орально или интраиеритонеально, был эквивалентен на молярной основе Ь-ΌΟΡΑ. Однако тераиевтическая эквивалентность не сохранялась ири неирерывном внутривенном вливании иациентам с болезнью Паркинсона с четко выраженными возвратами. Оитимальный уровень вливания метилового эфира Ь-ΌΟΡΑ был в 2,7 раз выше уровня, требовавшегося для Ь-ΌΟΡΑ (81оссЫ и др., 1992, Расстройства движения, 7: 249-256). Неожиданно было установлено, что метиловый эфир Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4дигидрооксифенил)ироиионовой кислоты тераиевтически эквивалентен Ь-2-амино-2,3-дидейтеро-3-3,4дигидрооксифенил)ироиионовой кислоте ири неирерывном внутривенном вливании.
Следующие далее иримеры ириводятся для того, чтобы иояснить настоящее изобретение более детально, но они не должны интериретироваться как ограничения объема изобретения.
Пример 1.
О,Ь-2-амино-2-дейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)ироиионовая кислота.
2,5 г леводоиы растворяются в 60 мл СНзСΟ2^ в атмосфере аргона и затем встуиают в реакцию с 0,25 мл бензальдегида ири орошении. После удаления уксусной кислоты и бензальдегида дистилляцией в вакууме, добавляется 2 мл этанола. Полученный иродукт медленно осаждается с иомощью этилацетата/толуола (1:1). После сушки в вакууме изолируется 2,2 г О.Ь-2-амино-2-дейтеро-3-(3.4дигидрооксифенил)ироиионовой кислоты.
Выход: 87,6%.
Пример 2.
О,Ь-2-амино-2-дейтеро-3 -(3,4-дигидрооксифенил)метилироиионат.
2,0 г О,Ь-2-амино-2-дейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)ироиионовой кислоты растворяются в 30 мл метанола и охлаждаются до -10°С и взаимодействуют ио каилям с 1 мл тионолхлорида. Затем реакционная смесь нагревается до 40°С в течение 15 ч. Летучие вещества реакционной смеси удаляются в вакууме, добавляется 10 мл воды, 15 мл раствора 0,8 г гидрокарбоната натрия, 1 г сульфата натрия и 1 мг аскорбиновой кислоты. рН раствора доводится до 7 добавлением разбавленного раствора гидроксида натрия Полученный иродукт иереводится в органическую фазу с иомощью этилацетата, не содержащего кислорода, который включает 0,01% 2,6-ди-трет-бутил-4-метоксифенола. Органическая фаза сушится, а затем растворитель удаляется отгонкой. К остатку добавляется 50 мг диэтилового эфира, не содержащего кислорода, и иосле того, как этот материал оставляется на ночь отстаиваться, О,Ь-2-амино-2-дейтеро-3(3,4-дигидрооксифенил)метилироиионат выиадает в осадок. После рекристаллизации из смеси метанол/диэтиловый эфир, свободной от кислорода, которая комбинируется с 2,6-ди-трет-бутил-4метоксифенолом, выделяется 1,8 г иродукта.
Выход: 84,9%.
Пример 3.
Ь-2-амино-2-дейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)ироиионовая кислота.
1,15 г О,Ь-2-амино-2-дейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)метилироиионата растворяются в 30 мл раствора 0,2-молярного раствора бикарбоната натрия (рН 8,2). Добавляется 200 мкл алкалазы, и рН раствора иоддерживается на этом уровне с иомощью карбонат-бикарбонатного буфера. Ход реакции отслеживается с иомощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (НБЬС) и реакция ирекращается ири добавлении соляной кислоты, когда концентрация ироиионата уменьшается на иоловину. Дейтерированная аминокислота, содержащаяся в растворе, отделяется от дейтерированного метилового эфира хроматографически с исиользованием системы растворителей ацетонитрил/0,1% водная трифторуксусная кислота (15:85), и отделяется 0,51 г Ь-2-амино-2-дейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)ироиионовой кислоты.
Выход: 95% (основан на ироиорции Ь-энантиомера).
Точка илавления: 287-290°С.
Ο^ΝΟ^.
Расчетные данные: С 54.54%; Н 5.09%; N 7.07%; О 32.29%; Ό 1.02%.
Фактические данные: С 54.45%; Н+Ό 6.08%; N 7.02%.
'Н-ЯМР (400 МН/, 66-ΌΜ8Ο): 6.58 (б, 1Н); 6.54 (8, 1Н); 6.47 (б, 1Н); 3.07 (б, 1Н); 2.90 (б, 1Н).
- 6 017983
Пример 4.
Ь-2-амино-2-дейтеро-3 -(3,4-дигидрооксифенил)метилпропионат.
2,0 г Ь-2-амино-2-дейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)пропионовой кислоты растворяются в 30 мл метанола, охлаждаются до -10°С и взаимодействуют по каплям с 1 мл тионилхлорида. Затем реакционная смесь нагревается до 40°С в течение 15 ч. Летучие вещества реакционной смеси удаляются в вакууме и добавляется 10 мл воды, 15 мл раствора 0,8 г гидрокарбоната натрия, 1 г сульфата натрия и 1 мг аскорбиновой кислоты. рН раствора доводится до 7 добавлением разбавленного раствора гидроксида натрия. Полученный продукт переводится в органическую фазу экстрагированием с этилацетатом, не содержащим кислорода, который включает 0.01% 2,6-ди-трет-бутил-4-метоксифенола. Органическая фаза сушится, а затем растворитель удаляется отгонкой. К остатку добавляется 50 мг диэтилового эфира, не содержащего кислорода, и после того, как этот материал оставляется на ночь отстаиваться, Ь-2-амино-2дейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)метилпропионат выпадает в осадок. После рекристаллизации из смеси метанол/диэтиловый эфир, свободной от кислорода, которая комбинируется с 2,6-ди-трет-бутил-4метоксифенолом, выделяется 1,9 г продукта.
Выход: 89.6%.
^(Η12Ν04ϋ.
Расчетные данные: С 56.60%; Н 5.70%; N 6.60%: О 30.16%; Ό 0.95%.
Фактические данные: С 5 6.65%; Н+Ό 6.63%; N 6.54%.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, 66-ΌΜ8Ο): 6.58 (б, 1Н); 6.54 (8, 1Н); 6.47 (б, 1Н); 3.81 (8, 3Н); 3.07 (б, 1Н); 2.90 (ά, 1Н).
Пример 5.
Ь-2-Амино-2-дейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)этилпропионат.
2,0 г Ь-2-амино-2-дейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)пропионовой кислоты растворяются в 30 мл этанола, охлаждаются до -10°С и взаимодействуют по каплям с 1 мл тионилхлорида. Затем реакционная смесь нагревается до 40°С в течение 15 ч. Летучие вещества реакционной смеси удаляются в вакууме и добавляется 10 мл воды, 15 мл раствора 0,8 г гидрокарбоната натрия, 1 г сульфата натрия и 1 мг аскорбиновой кислоты. рН раствора доводится до 7 добавлением разбавленного раствора гидроксида натрия. Полученный продукт переводится в органическую фазу экстрагированием с этилацетатом, не содержащим кислорода, который включает 0.01% 2,6-ди-трет-бутил-4-метоксифенола. Органическая фаза сушится, а затем растворитель удаляется отгонкой. К остатку добавляется 50 мг диэтилового эфира, не содержащего кислорода, и после того, как этот материал оставляется на ночь отстаиваться, Ь-2-амино-2дейтеро-3-(3,4-дигидрооксифенил)этилпропионат выпадает в осадок. После рекристаллизации из смеси этанол/диэтиловый эфир, свободной от кислорода, которая комбинируется с 2,6-ди-трет-бутил-4метоксифенолом, выделяется 2 г продукта.
Выход: 88.5%.
СцН^О^.
Расчетные данные: С 58.40%; Н 6.24%; N 6.19%; О 28.29%; Ό 0.89%.
Фактические данные: С 58.32%; Н+Ό 7.03%; N 6.12%.
Ή-ЯМР (400 ΜΜζ, б6-ОМ§О): 6.58 (б, 1Н); 6.54 (8, 1Н); 6.47 (б, 1Н); 4.15 (ц, 2Н); 3.07 (б, 1Н); 2.90 (б, 1Н); 1.21 (ί, 3Н).
Пример 6.
Ь-2-Амино-2,3(8)-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота.
2,5 г №ацетил-3-метокси-4-ацетоксикоричной кислоты растворяются в 30 мл метанола, содержащего 0,027 г гидроксида натрия, и помещаются в автоклав. Кислород заменяется азотом перед заполнением реактора газообразным дейтерием. В то же время 0,5 г катализатора Мои8аи!о готовится в 2,5 мл толуола обработкой газообразным дейтерием. После добавления катализатора в автоклав начинается гидрогенизация при 60°С и 4-5 барах. После 4 ч излишек газообразного дейтерия удаляется и растворитель отгоняется. Соль натрия дейтерированного продукта выделяется и рекристаллизуется.
Выход: 2,4 г (94%).
0,9 г соли натрия растворяются в 2,5 мл бромисто-водородной кислоты (23%) и нагреваются для дефлегмации при около 105-110°С. После этого реакционная смесь охлаждается до 25-30°С и рН доводится до 3 добавлением концентрированного раствора гидроксида натрия для осаждения Ь-2-амино2,3(8)-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. Осадок промывается холодной водой и рекристаллизуется в горячей воде при использовании защитного газа. После рекристаллизации выделяется 0,51 г продукта.
Выход: 85.1%.
Точка плавления: 286-299°С.
Расчетные данные: С 54.27%; Н 4.55%; N 7.03%; О 32.13%; Ό 2.02%.
Фактические данные: С 54.15%; Н+Ό 6.50%; N 7.08%.
- 7 017983 ’Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ά6-ΌΜ8Ο): 6.59 (ά, 1Н); 6.54 (8, 1Н); 6.48 (ά, 1Н); 2.74 (т, 1Η).
Пример 7.
Ь-2-амино-2,3(8)-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)метилпропионат.
Соединение получают в соответствии с описанием для монодейтерированного соединения (см. пример 4).
Выход: 91%.
^οΗηϋ2ΝΘ4.
Расчетные данные: С 56.33%; Н 5.20%; N 6.57%; О 30.01%; Ό 1.89%.
Фактические данные: С 56.22%; Η+Ό 7.01; N 6.45.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ά6-ΌΜ8Ο): 6.59 (ά, 1Н); 6.54 (8, 1Н); 6.48 (ά, 1Н); 2.72 (т, 1Н); 3.81 (8, 3Н). Пример 8.
Ь-2-Амино-2,3(8)-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)этилпропионат.
Соединение получают в соответствии с описанием для монодейтерированного соединения (см. пример 5).
Выход: 93%, С11Н13Ό2ΝΟ4.
Расчетные данные: С 58.14%, Н 5.77%; N 6.16%; О 28.16%; Ό 1.77%;
Фактические данные: С 58.10%; Η+Ό 7.48%; N 6.10%;
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ά6-ΌΜ8Ο): 6.59 (ά, 1Н); 6.54 (8, 1Н); 6.48 (ά, 1Н); 2.72 (т, 1Н); 4.17 (φ 2Н); 1.22 (ί, 3Н).
Пример 9.
Ь-2-Амино-2-дейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовая кислота.
0,2 г Ь-2-амино-2-дейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты помещается в автоклав, куда добавляется 10 мл Ό2Ο. Из автоклава удаляется воздух, и он нагревается до 190°С в течение 24 ч. Удаляется растворитель и добавляется этиловый эфир уксусной кислоты. Растворитель отгоняется, а остаток промывается холодным ацетоном. После этого выделяется 0,17 г продукта.
Выход: 84%.
С9Н7^4П4.
Расчетные данные: С 53.72%; Н 3.51%: N 6.96%; О 31.81%; Ό 4.00%.
Фактические данные: С 53.65%; Η+Ό 7.45%/ N 6.90%.
’Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ά6-ΌΜ8Ο): 3.06 (ά, 1Н); 2.88 (ά, 1Н).
Пример 10.
Ь-2-Амино-2-дейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)метилпропионат.
Соединение получают в соответствии с описанием для монодейтерированного соединения (см. пример 4).
Выход: 89%.
^(^9^404.
Расчетные данные: С 55.80%; Н 4.21%; N 6.51%; О 29.73%; Ό 3.74%.
Фактические данные: С 55.71%; Η+Ό 7.89%; N 6.53%.
’Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ά6-ΌΜ8Ο): 3.81 (8, 3Н); 3.08 (ά, 1Н); 2.88 (ά, 1Η).
Пример 11.
Ь-2-Амино-2-дейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)этилпропионат.
Соединение получают в соответствии с описанием для монодейтерированного соединения (см. пример 5).
Выход: 92% ^Ή^ΟΉφ
Расчетные данные: С 57.63%; Н 4.84%; N 6.11%; О 27.91%; Ό 3.51%.
Фактические данные: С 57.57%; Η+Ό 8.31%; N 6.15%.
’Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ά6-ΌΜ8Ο): 4.17 (ц, 2Н); 3.06 (ά, 1Н); 2.88 (ά, 1Н); 1.21 (ΐ, 3Η).
Пример 12.
Ь-2-Амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовая кислота.
0,2 г Ь-2-амино-2-дейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты помещается в автоклав, куда добавляется 10 мл Ό2Ο. Из автоклава удаляется воздух, и он нагревается до 190°С в течение 24 ч. Удаляется растворитель и добавляется этиловый эфир уксусной кислоты. Растворитель отгоняется, а остаток промывается холодным ацетоном. После этого выделяется 0,16 г продукта.
Выход: 79.2%.
Расчетные данные: С 53.46%; Н 2.99%; N 6.93%; О 31.65%; Ό 4.98%.
Фактические данные: С 53.49%; Η+Ό 7.92%; N 6.88%.
’Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ά6-ΌΜ8Ο): 2.76 (т, 1Н).
- 8 017983
Пример 13.
Ь-2-Амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)метилпропионат.
Соединение получают в соответствии с описанием для монодейтерированного соединения (см. пример 4).
Выход: 90%.
СюНАМОф
Расчетные данные: С 55.54%; Н 3.73%; N 6.48%; О 29.59%; Ό 4.66%.
Фактические данные: С 55.50%; Η+Ό 8.31; N 6.45%.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ά6-ΌΜ8Ο): 3.80 (δ, 3Η); 2.74 (т, 1Η).
Пример 14.
Ь-2-Амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)этилпропионат.
Соединение получают в соответствии с описанием для монодейтерированного соединения (см. пример 5).
Выход: 93%.
^ιΗι^ΝΟφ
Расчетные данные: С 57.38%; Н 4.38%; N 6.08%; Ο 27.79%; Ό 4.37%.
Фактические данные: С 57.34%; Η+Ό 8.71%; N 6.04%.
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ά6-ΌΜ8Ο): 4.15 (ц, 2Η); 2.75 (т, 1Η); 1.21 (ί, 3Η).
Пример 15.
Выход стриарного допамина, измеренный с помощью микродиализа.
Выход стриарного допамина измерялся у самцов крыс Уистара после интраперитонеального введения 50 мг/кг Ь-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты (Ь-ΌΟΡΆ), Ь-2-амино-2,3,3тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты (\УО-А 2004/056724, пример 6) и Ь-2-амино2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты (пример 6). Самцы крыс Уистара (ВК Ишуег8а1, 8о11еикииа, 8\\'ебеп) массой около 300 г во время проведения эксперимента анестезировались смесью, содержащей фентанилцитрат (0,39 мг/кг), меторин (12,5 мг/кг, Иурпогт®. 1ап88еи-Сйад) и мидазолам (6,25 мг/кг, Эоттксит®, Косйе), разбавленные дистиллированной водой (1:1:2; 5 мл/кг), и крепились в стереотаксической рамке. Пробы диализа имплантировались в дорсолатеральный стриатум (АР: +0.6: ΜΕ +3.0: Όν -6.2 относительно брегмы и дуральной поверхности в соответствии с атласом Рахток и Маккои (1998)). Диализ происходил через полупроницаемую мембрану (Р111га1 А\69, Ио5ра1 1иби8кпе, Франция) с длиной активной поверхности 3,5 мм. Эксперименты по диализу проводились приблизительно через 48 ч после хирургического вмешательства на свободно движущихся крысах. Крысы получали 10 мг/кг Кардидопы за 30 мин до введения тестовых веществ. Пробы для диализа вводились с физиологическим раствором для перфузии (АроЮккЬокщеГ Швеция) со скоростью 2,5 мл/мин с помощью микроинфузионного насоса Щагуагб Аррагакик, ИоШБ-кои, ΜΑ). Диализат собирался с интервалом в 15 мин и автоматически инжектировался в систему жидкостной хроматографии высокого разрешения. Определение количества допамина в диализате осуществлялось электрохимическим детектором (Е8А, Сйе1т8когб, ΜΑ). Расположение проб для микродиализа определялось в срезах зафиксированной формалином ткани, помеченных природным красным пигментом. Строились графики базисной скорректированной концентрации (моль/мин) во времени.
Сравнение значений АИСо-к (площадь под кривой) показало, что повышение содержания допамина в стриатуме после введения 50 мг/кг Е-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты было приблизительно в два раза больше по сравнению с Ь-2-амино-3-(3,4дигидроксифенил)пропионовой кислотой (Ь-ООРА), как показано в таблице. Повышение содержания стриарного допамина после введения 50 мг/кг 1-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты (пример 6) было даже в три раза выше по сравнению с содержанием, изменённым после введения Ь-ЭОРА.
Базисный скорректированный выход допамина в стриатуме
Соединение лисо-ι [фемтмоль/мин *мин]
1-2~амино-3-(3,4-дип4дроксифенил) пропионовая кислота 220
Г-2-а«ино-2,3,3-тридвйтеро-3-(3,4дигидроксифенил) пропионовая кислота 533
1_-2-амино-2,3-(3) дидейтеро-3-(3,4дигидроксифенил) пропионовая кислота 685

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Дейтерированные производные катехоламина общей формулы I где Я1 представляет собой Н;
    Я2 представляет собой Ό;
    Я3 представляет собой Н, метил или этил;
    Я4 представляет собой Н;
    Я5 представляет собой Н или Ό;
    Я6 представляет собой Н или Ό, где оба остатка Я6 не являются одновременно Ό и где оба остатка Я6 не являются одновременно Н, их стереоизомеры, энантиомеры или диастереомеры в оптически чистой форме, а также их физиологически приемлемые соли.
  2. 2. Дейтерированное производное катехоламина по п.1, где
    Я1 представляет собой Н; Я2 представляет собой Ό;
    Я3 представляет собой метил;
    Я4 представляет собой Н;
    Я5 представляет собой Ό;
    Я6 представляет собой Н или Ό, при условии, что оба остатка Я6 не являются одновременно Ό, и при условии, что оба остатка Я6 не являются одновременно Н.
  3. 3. Дейтерированное производное катехоламина по п.1, где
    Я1 представляет собой Н;
    Я2 представляет собой Ό;
    Я3 представляет собой этил;
    Я4 представляет собой Н;
    Я5 представляет собой Ό;
    Я6 представляет собой Н или Ό, при условии, что оба остатка Я6 не являются одновременно Ό, и при условии, что оба остатка Я6 не являются одновременно Н.
  4. 4. Дейтерированное производное катехоламина по п.1, выбранное из
    8/Я-2-амино-2,3-дидейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, метилового эфира 8/Я-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, этилового эфира 8/Я-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, 8/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, метилового эфира 8/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, этилового эфира 8/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, 8/Я-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, метилового эфира 8/Я-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5дигидроксифенил)пропионовой кислоты, этилового эфира 8/Я-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5дигидроксифенил)пропионовой кислоты,
    8/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, метилового эфира 8/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5дигидроксифенил)пропионовой кислоты, этилового эфира 8/8-2-амино-2,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
  5. 5. Применение дейтерированных производных катехоламина и их физиологически приемлемых солей по любому из пп.1-4 для лечения болезней, вызываемых недостатком допамина, которые основываются на нарушении передачи тирозина или на нарушении активности тирозиндекарбоксилазы, выбранных из болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног и дистонии, для ингибирования секреции пролактина, для стимуляции высвобождения гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронической интоксикации марганцем, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии.
  6. 6. Применение дейтерированных производных катехоламина и их физиологически приемлемых со
    - 10 017983 лей по любому из пп.1-4 в комбинации с одним или с несколькими ингибиторами ферментов, выбранных из ингибитора декарбоксилазы, ингибитора катехол-О-метилтрансферазы, ингибитора моноаминоксидазы и ингибитора β-гидроксилазы, для лечения болезней, вызываемых недостатком допамина, которые основываются на нарушении передачи тирозина или на нарушении активности тирозиндекарбоксилазы, выбранных из болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног и дистонии, для ингибирования секреции пролактина, для стимуляции высвобождения гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронической интоксикации марганцем, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии.
  7. 7. Применение по п.6, где ингибитор декарбоксилазы выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Ь.Ь-серин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид (бенсеразид), (-)-Ь-а-гидразино-3,4дигидрокси-а-метилгидрокоричная кислота (карбидопа), Ь-серин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид, глицин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид и Ь-тирозин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид, а также их физиологически приемлемых солей.
  8. 8. Применение по п.6, где ингибитор катехол-О-метилтрансферазы выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически приемлемых солей.
  9. 9. Применение по п.6, где ингибитор моноаминоксидазы выбран из группы, включающей селегилин, моклобемид и транилципромин, а также их физиологически приемлемые соли.
  10. 10. Применение по п.6, где ингибитор β-гидроксилазы выбран из 5-бутилпиколината кальция и 5пентилпиколината кальция, а также их физиологически приемлемых солей.
  11. 11. Применение дейтерированных производных катехоламина и их физиологически приемлемых солей по любому из пп.1-4 для производства фармацевтического препарата для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии.
  12. 12. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, дистонии, для ингибирования секреции пролактина, для стимуляции высвобождения гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронической интоксикации марганцем, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии, содержащая дейтерированные производные катехоламина и их физиологически приемлемые соли по любому из пп.1-4 в комбинации с фармацевтически приемлемыми обычными твёрдыми или жидкими связующими веществами или разбавителями.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, дистонии, для ингибирования секреции пролактина, для стимуляции высвобождения гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронической интоксикации марганцем, бокового амиотрофического склероза и множественной системной атрофии, содержащая дейтерированные производные катехоламина и их физиологически приемлемые соли по любому из пп.1-4, а также один или более ингибиторов ферментов, включающих ингибиторы декарбоксилазы и/или ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы, и/или ингибиторы моноаминоксидазы, и/или ингибиторы β-гидроксилазы, в комбинации с фармацевтически приемлемыми обычными твёрдыми или жидкими связующими веществами или разбавителями.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, где ингибитор декарбоксилазы выбран из группы, состоящей из следующих соединений: Ь.Ь-серин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид (бенсеразид), (-)-Ьа-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрокоричная кислота (карбидопа), Ь-серин 2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразид, глицин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид и Ь-тирозин 2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразид, а также их физиологически приемлемых солей.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.13, где ингибитор катехол-О-метилтрансферазы выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически приемлемых солей.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.13, где ингибитор моноаминоксидазы выбран из группы, включающей селегилин, моклобемид и транилципромин, а также их физиологически приемлемые соли.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.13, где ингибитор β-гидроксилазы выбран из 5бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически приемлемых солей.
  18. 18. Применение дейтерированных производных катехоламина и их физиологически приемлемых солей по любому из пп.1-4 для получения фармацевтической композиции для профилактики психозов.
  19. 19. Применение по п.18, при котором психозом является шизофрения.
  20. 20. Применение дейтерированных производных катехоламина и их физиологически приемлемых солей по любому из пп.1-4 для лечения острых психозов.
  21. 21. Применение по п.20, при котором острым психозом является шизофрения.
  22. 22. Применение по п.21, при котором шизофрения характеризуется негативной симптоматикой.
  23. 23. Применение дейтерированных производных катехоламина по любому из пп.1-4, а также их физиологически приемлемых солей в комбинации с одним или несколькими ингибиторами ферментов, выбранных из ингибитора декарбоксилазы, ингибитора катехол-О-метилтрансферазы, ингибитора моноаминоксидазы и ингибитора β-гидроксилазы, для профилактики психозов, а также для лечения острых психозов при негативной симптоматике.
  24. 24. Применение по п.23, при котором острым психозом является шизофрения.
    - 11 017983
  25. 25. Применение по п.23, где ингибитор декарбоксилазы выбран из группы, состоящей из следующих соединений: О.Ь-серин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид (бенсеразид), (-)-Ь-а-гидразино-3,4дигидрокси-а-метилгидрокоричная кислота (карбидопа), Ь-серин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид, глицин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид и Ь-тирозин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид, а также их физиологически приемлемых солей.
  26. 26. Применение по п.23, где ингибитор катехол-О-метилтрансферазы выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически приемлемых солей.
  27. 27. Применение по п.23, где ингибитор моноаминоксидазы выбран из группы, включающей селегилин, моклобемид и транилципромин, а также их физиологически приемлемые соли.
  28. 28. Применение по п.23, где ингибитор β-гидроксилазы выбран из 5-бутилпиколината кальция и 5пентилпиколината кальция, а также их физиологически приемлемых солей.
  29. 29. Применение дейтерированных производных катехоламина и их физиологически приемлемых солей по любому из пп.1-4 для производства фармацевтического препарата для профилактики психозов, а также для лечения острых психозов при негативной симптоматике.
  30. 30. Фармацевтическая композиция для профилактики психозов, а также для лечения острых психозов при негативной симптоматике, содержащая дейтерированные производные катехоламина и их физиологически приемлемые соли по любому из пп.1-4 в комбинации с фармацевтически приемлемыми обычными твёрдыми или жидкими связующими веществами или разбавителями.
  31. 31. Фармацевтическая композиция для профилактики психозов и для лечения острых психозов при негативной симптоматике, содержащая дейтерированные производные катехоламина и их физиологически приемлемые соли по любому из пп.1-4, а также один или несколько ингибиторов ферментов, выбранных из ингибитора декарбоксилазы, ингибитора катехол-О-метилтрансферазы, ингибитора моноаминоксидазы и ингибитора β-гидроксилазы в комбинации с фармацевтически приемлемыми обычными твёрдыми или жидкими связующими веществами или разбавителями.
  32. 32. Фармацевтическая композиция по п.31, где ингибитор декарбоксилазы выбран из группы, состоящей из следующих соединений: О,Ь-серин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид (бенсеразид), (-)-Ьа-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрокоричная кислота (карбидопа), Ь-серин 2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразид, глицин 2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид и Ь-тирозин 2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразид, а также их физиологически приемлемых солей.
  33. 33. Фармацевтическая композиция по п.31, где ингибитор катехол-О-метилтрансферазы выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически приемлемых солей.
  34. 34. Фармацевтическая композиция по п.31, где ингибитор моноаминоксидазы выбран из группы, включающей селегилин, моклобемид и транилципромин, а также их физиологически приемлемые соли.
  35. 35. Фармацевтическая композиция по п.31, где ингибитор β-гидроксилазы выбран из 5бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически приемлемых солей.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200801826A 2006-02-17 2007-02-16 Дейтерированные производные катехоламина и лекарственные средства, содержащие указанные соединения EA017983B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006008316 2006-02-17
PCT/EP2007/001555 WO2007093450A2 (en) 2006-02-17 2007-02-16 Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801826A1 EA200801826A1 (ru) 2009-02-27
EA017983B1 true EA017983B1 (ru) 2013-04-30

Family

ID=38236462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801826A EA017983B1 (ru) 2006-02-17 2007-02-16 Дейтерированные производные катехоламина и лекарственные средства, содержащие указанные соединения

Country Status (24)

Country Link
US (2) US8247603B2 (ru)
EP (2) EP3101001B1 (ru)
JP (1) JP5248331B2 (ru)
KR (1) KR101411422B1 (ru)
CN (1) CN101384545B (ru)
AU (1) AU2007214622B2 (ru)
BR (1) BRPI0708071A8 (ru)
CA (1) CA2642593C (ru)
CY (1) CY1117995T1 (ru)
DK (1) DK1991522T3 (ru)
EA (1) EA017983B1 (ru)
ES (1) ES2587368T3 (ru)
HR (1) HRP20161039T1 (ru)
HU (1) HUE028777T2 (ru)
IL (1) IL193102A (ru)
LT (1) LT1991522T (ru)
ME (1) ME02508B (ru)
PL (1) PL1991522T3 (ru)
PT (1) PT1991522T (ru)
RS (1) RS55142B1 (ru)
SI (1) SI1991522T1 (ru)
UA (1) UA97795C2 (ru)
WO (1) WO2007093450A2 (ru)
ZA (1) ZA200806568B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
NZ590291A (en) 2008-06-06 2013-11-29 Pharma Two B Ltd Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease
BRPI0916769A2 (pt) 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9346800B2 (en) 2012-09-18 2016-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
US9550780B2 (en) 2012-09-18 2017-01-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
US9763904B2 (en) 2013-02-05 2017-09-19 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
WO2014122184A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 Cdrd Berolina Ab Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
WO2014174425A2 (en) * 2013-04-24 2014-10-30 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of orthostasis and neurological diseases
AU2014287418A1 (en) * 2013-07-08 2016-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Dihydroxyphenyl neurotransmitter compounds, compositions and methods
JP2017503756A (ja) * 2013-11-22 2017-02-02 オースペックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 異常な筋活動を処置する方法
JP6542222B2 (ja) 2013-12-03 2019-07-10 オースペックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ベンゾキノリン化合物の製造方法
EP3102190A4 (en) 2014-02-07 2017-09-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical formulations
EP2918266A1 (en) 2014-03-11 2015-09-16 CDRD Berolina AB Composition comprising a dopamine agonist and an L-DOPA derivative for treating Parkinson's disease
GB201420341D0 (en) * 2014-11-17 2014-12-31 Evolution Valves Ltd Valve arrangement
KR20240049625A (ko) 2015-03-06 2024-04-16 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 비정상적 불수의 운동 장애의 치료 방법
CN106343013A (zh) * 2015-07-19 2017-01-25 中国科学院上海有机化学研究所 一种粮食储存方法
WO2017060870A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Hermann Russ Combination of deuterated levodopa with carbidopa and opicapone for the treatment of parkinson`s disease
CN105360267B (zh) * 2015-10-09 2017-11-10 青岛振坤食品机械有限公司 一种全自动穿串机
CN105862897B (zh) * 2016-04-11 2018-01-16 江苏省华建建设股份有限公司 砂质泥岩地基浅基础原槽浇筑施工工法
KR20210112320A (ko) * 2018-12-06 2021-09-14 센다 바이오사이언시즈, 인크. 트리메틸아민 생산의 억제제로서의 4급 암모늄염

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10261807A1 (de) * 2002-12-19 2004-07-01 Turicum Drug Development Ag Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2004056306A2 (de) * 2002-12-19 2004-07-08 Bdd Berolina Drug Development Gmbh Verwendung von l-dopa, seiner derivate und diese verbindungen enthaltender arzneimittel zur prophylaxe psychotischer erkrankungen

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3699158A (en) 1969-08-25 1972-10-17 Merck & Co Inc Selective deuteration of tyrosine, aspartic and glutamic acids
DE2049807A1 (en) 1970-10-10 1972-04-13 Hartmeyer H Conversion of closed cell plastics foam to - open cell structure
DE2049115C3 (de) 1970-10-06 1981-07-30 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokyo Verwendung von Calcium-5-butylpicolinat und/oder Calcium-5-pentylpicolinat bei der Bekämpfung des Parkinsonismus mit 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-Dopa)
EP0252290B1 (en) * 1986-06-10 1992-06-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pharmaceutical compositions containing levodopa methyl ester, preparation and therapeutic applications thereof
IT1226902B (it) 1988-07-12 1991-02-21 Mini Ricerca Scient Tecnolog Processo per la sintesi del levodopa
US5354885A (en) * 1992-12-24 1994-10-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Process for preparing ethyl ester of L-DOPA
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US6440710B1 (en) * 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
ES2193921T3 (es) * 1999-12-03 2003-11-16 Pfizer Prod Inc Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10261807A1 (de) * 2002-12-19 2004-07-01 Turicum Drug Development Ag Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2004056306A2 (de) * 2002-12-19 2004-07-08 Bdd Berolina Drug Development Gmbh Verwendung von l-dopa, seiner derivate und diese verbindungen enthaltender arzneimittel zur prophylaxe psychotischer erkrankungen

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEWAR, DYCK, DURDEN, BOULTON: "Changes in brain catecholamine levels following DL-dopa are not potentiated by deuterium substitution". PROG. NEURO-PSYCHOPHARMACOL. & BIOL. PSYCHIAT., vol. 9, 1985, pages 675-680, XP002443264, Discussion, compounds ALPHA, BETA, BETA-DOPA *
EDWARDS, RIZK: "Conversion of 3,4-dihydroxyphenylalanine and deuterated 3,4-dihydroxyphenylalanine to alcoholic metabolites of catecholamines in rat brain". JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, vol. 36, 1981, pages 1641-1647, XP009086843, page 1646, left-hand column, paragraph 2; compounds L-DOPA-2,5,6-D *
KUSHNER, BAKER, DUSTALL: "Pharmacological uses and perspectives of heavy water and deuterated compounds", CAN. J. PHYSIOL. PHARMACOL, vol. 77, 1999, pages 79-88, XP009086918, page 83, "properties and uses of deuterated drugs" *
STARK, JUSTUS, HOFMANN: "Quantitative analysis of N-phenylpropenoyl-L-amino acids in roasted coffee and cocoa powder by means of a stable isotope dilution assay", JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY, vol. 54, 3 April 2006 (2006-04-03), pages 2859-2867, XP002443265, compounds D3-3, D3-7 *
VINING, SMYTHE, LONG: "Deuterium exchange labelling of biologically important phenols, indoles and steroids". JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, vol. XVIII, 1981, pages 1683-1692, XP002443266, table 3; compounds D4-DOPA *
YU, BAILEY, DURDEN, BOULTON: "Stereospecific deuterium substitution at the alpha-carbon position of dopamine and its effect on oxidative deamination catalyzed by MAO-A and MAO-B from different tissues". BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 35, 1986, pages 1027-1036, XP002443263, page 1035, right-hand column, lines 10-36; compounds L-ALPHA-2H-DOPA *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2642593A1 (en) 2007-08-23
BRPI0708071A8 (pt) 2017-12-26
SI1991522T1 (sl) 2016-10-28
KR101411422B1 (ko) 2014-07-03
EA200801826A1 (ru) 2009-02-27
AU2007214622B2 (en) 2012-02-23
DK1991522T3 (en) 2016-08-29
ZA200806568B (en) 2009-07-29
EP1991522B1 (en) 2016-05-18
RS55142B1 (sr) 2016-12-30
HUE028777T2 (en) 2017-01-30
ES2587368T3 (es) 2016-10-24
CN101384545A (zh) 2009-03-11
JP2009526799A (ja) 2009-07-23
BRPI0708071A2 (pt) 2011-05-17
AU2007214622A1 (en) 2007-08-23
CA2642593C (en) 2014-11-04
USRE46555E1 (en) 2017-09-19
WO2007093450A3 (en) 2007-09-27
US20090018191A1 (en) 2009-01-15
CN101384545B (zh) 2014-09-03
PL1991522T3 (pl) 2017-07-31
US8247603B2 (en) 2012-08-21
JP5248331B2 (ja) 2013-07-31
CY1117995T1 (el) 2017-05-17
UA97795C2 (ru) 2012-03-26
HRP20161039T1 (hr) 2016-11-04
LT1991522T (lt) 2016-09-26
KR20080106539A (ko) 2008-12-08
IL193102A (en) 2015-01-29
EP1991522A2 (en) 2008-11-19
EP3101001A1 (en) 2016-12-07
PT1991522T (pt) 2016-08-23
IL193102A0 (en) 2009-02-11
WO2007093450A2 (en) 2007-08-23
ME02508B (me) 2017-06-20
EP3101001B1 (en) 2020-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017983B1 (ru) Дейтерированные производные катехоламина и лекарственные средства, содержащие указанные соединения
EP0610595B1 (en) Composition of l-dopa esters
JP2018193356A (ja) 重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの化合物を含有する医薬品
PT1043332E (pt) Dipeptídeos contendo ciclopentano-beta-aminoácidos
KR20130036210A (ko) 신규 다형체 및 염

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU