JP6542222B2

JP6542222B2 - ベンゾキノリン化合物の製造方法

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Publication number: JP6542222B2
Application number: JP2016536571A
Authority: JP
Inventors: チェンジ・ジャン
Original assignee: オースペックスファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2013-12-03
Filing date: 2014-11-24
Publication date: 2019-07-10
Anticipated expiration: 2034-11-24
Also published as: EP3076970A4; MX369956B; KR20160087904A; AU2021209150A1; EA201791466A1; BR112016012747B1; IL245539B; US20200331846A1; US20150152099A1; EP3424504A1; MX2016007056A; HK1223020A1; IL245539A0; AU2014357518A1; US10513488B2; NZ720301A; US20200347008A1; AU2023203246A1; HK1224222A1; EP3076970A1

Description

本出願は、2013年12月3日に出願され、その全体を参照のために本明細書中に援用することとする米国仮出願第61/911214号の優先権の利益を主張する。

本明細書中に開示されるのは、ベンゾキノリン化合物及びその中間体の製造方法である。

テトラベナジン（Nitoman、Xenazine、Ro 1-9569）、1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジメトキシ-3-（2-メチルプロピル）-2H-ベンゾ[α]キノリンは、小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）阻害剤である。テトラベナジンは、一般にハンチントン病の治療のために処方される（Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; and Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17）。

d₆-テトラベナジンは、非重水素化薬剤と比較して改善された薬物動態学的特性を有するテトラベナジンの重水素化アナログであり、現在臨床開発中である。米国特許第8524733号明細書。

＜重水素速度論的同位体効果＞
テトラベナジンは、VMAT2阻害剤である。テトラベナジンの炭素-水素結合には、水素同位体の天然に存在する分布、すなわち、¹Hもしくはプロチウム（約99.9844％）、²Hもしくは重水素（約0.0156％）、及び³Hもしくはトリチウム（10¹⁸プロチウム元素につき約0.5から67の範囲のトリチウム原子）が含まれる。重水素取り込みレベルの増加は、天然に存在するレベルの重水素を有するテトラベナジンと比較して、テトラベナジンの薬物動態、薬理学的、及び／または毒物学的プロファイルに影響を与えうる、検出可能な重水素速度論的同位体効果（DKIE）を生み出しうる。

米国特許第8524733号明細書

Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797 Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17） "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stah and Wermuth, Ed., (Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002) Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 2002; Vol. 126

出願人の研究による発見に基づき、また、文献を考慮すれば、テトラベナジンは、ヒトにおいてイソブチル及びメトキシ基で代謝される。現行のアプローチは、これらの部位の一部または全てにおいて代謝を低減する。これらの代謝産物の産生を制限することにより、こうした薬剤の投与の危険性が低減される可能性があり、用量の増加及び／または有効性の増大さえ可能にし得る。これら全ての変換は、多態-発現した酵素を介して発生し、患者間の変動を増幅させる可能性がある。さらにまた、疾病の中には、対象が、24時間を通してもしくは長期間に亘って投薬される場合に最も良好に治療されるものがある。前述の全ての理由のため、薬物が有する半減期が長いほど、有効性及びコスト節約が増大され得る。様々な重水素化パターンが、（a）望ましからぬ代謝物の低減もしくは排除、（b）親薬物の半減期の増大、（c）所望の効果を達成するために必要とされる投与回数の低減、（d）所望の効果を達成するために必要とされる投与量の低減、（e）活性代謝物が生成されるならば、その生成の増大、（f）特定の組織における有害な代謝物の産生の低減、及び／または（g）多剤併用のために、前記多剤併用が意図的であるか否かによらず、より安全な薬剤及び／またはより有効な薬剤の製造のために使用することができる。重水素化アプローチは、テトラベナジンの代謝を遅らせ、患者間の変動を減衰させる性能を示してきた。

テトラベナジン及び重水素化テトラベナジンアナログ、例えばd₆-テトラベナジンを含むベンゾキノリン化合物の新規な製造方法が、本明細書中に開示される。

本発明の所定の実施態様においては、本明細書中には、式IV：

の化合物またはその塩の調製方法であって、
式II：

の化合物またはその塩を、式III：

の化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、
ここで、
R₇-R₁₂及びR₁₅は、水素及び重水素から成る群より個別に選択され、
Y₁は、いずれが任意に置換されていても良い、アセトキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、及びアリールオキシから成る群より選択される、方法が開示される。

所定の実施態様においては、Y₁は、アセトキシである。

所定の実施態様においては、Y₁は、C₁-C₄アルコキシである。

所定の実施態様においては、Y₁は、エトキシである。

所定の実施態様においては、Y₁は、フッ素、塩素、及び臭素から成る群より選択される。

所定の実施態様においては、前記塩基は、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、及びトリアルキルアミンから成る群より選択される。

所定の実施態様においては、前記塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。

所定の実施態様においては、前記塩基は、ナトリウムtert-ブトキシドである。

所定の実施態様においては、Y₁は、エトキシである。

所定の実施態様においては、本明細書に開示されているのは、式VI：

の化合物の調製方法であって、
式IV：

の化合物またはその塩を、式V：

の化合物と、溶媒中、且つ塩基の存在下で反応させる工程を含み、
ここで、
R₁-R₁₂及びR₁₅は、水素及び重水素から成る群より個別に選択され、
Y₂は、いずれが任意に置換されていても良い、ハロゲン、アルキルサルフェート、アルキルスルホネート、ハロスルホネート、ペルハロアルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、ジアルキルオキソニウム、アルキルホスフェート、及びアルキルカーボネートから成る群より選択される方法である。

所定の実施態様においては、Y₂は、ヨウ素またはメチルサルフェートである。

所定の実施態様においては、Y₂は、ヨウ素である。

所定の実施態様においては、前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、及びトリアルキルアミンから成る群より選択される。

所定の実施態様においては、前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩である。

所定の実施態様においては、前記塩基は、炭酸カリウムである。

所定の実施態様においては、前記溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、2-メチルテトラヒドロフラン、及びテトラヒドロフランから成る群より選択される。

所定の実施態様においては、前記溶媒は、アセトンである。

所定の実施態様においては、前記溶媒の容量は、式IVの化合物の質量の約5倍から約15倍である。

所定の実施態様においては、前記溶媒の容量は、式IVの化合物の質量の約6倍から約10倍である。

所定の実施態様においては、前記溶媒の容量は、式IVの化合物の質量の約8倍である。

所定の実施態様においては、前記反応工程は、相間移動触媒の存在下で実施される。

所定の実施態様においては、前記相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、及び18-クラウン-6から成る群より選択される。

所定の実施態様においては、前記相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモニウムである。

所定の実施態様においては、本明細書中に開示されるのは、式VII：

の化合物の固形塩の調製方法であって、
式VI：

の化合物を、反応溶媒中で脱水剤と反応させる第一工程；
クエンチ溶媒及び貧溶媒を反応混合物に添加する第二工程；及び
式VIIの化合物の塩を反応混合物から単離する第三工程を含み、
ここで、R₁-R₁₂及びR₁₅は、水素及び重水素から成る群より個別に選択される方法である。

所定の実施態様においては、式Iの化合物の前記塩は、塩酸塩である。

所定の実施態様においては、前記脱水剤は、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルから成る群より選択される。

所定の実施態様においては、前記オキシ塩化リンの量は、式VIの化合物に対して約0.5から約4モル当量である。

所定の実施態様においては、前記オキシ塩化リンの量は、式VIの化合物に対して約1.6から約2.0モル当量である。

所定の実施態様においては、前記オキシ塩化リンの量は、式VIの化合物に対して約1.8モル当量である。

所定の実施態様においては、前記反応溶媒は、メチルtert-ブチルエーテル、トルエン、及びアセトニトリルから成る群より選択される。

所定の実施態様においては、前記反応溶媒は、アセトニトリルである。

所定の実施態様においては、前記アセトニトリルの容量は、式VIの化合物の質量の約1から約4倍である。

所定の実施態様においては、前記アセトニトリルの容量は、式VIの化合物の質量の約1.5から約2.5倍である。

所定の実施態様においては、前記アセトニトリルの容量は、式VIの化合物の質量の約2倍である。

所定の実施態様においては、前記クエンチ溶媒は、水、アルコール、プロトン酸から成る群より選択されるプロトン性溶媒（anprotic solvent）である。

所定の実施態様においては、前記クエンチ溶媒は、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノール、2-メチルプロパノール、tert-ブタノール、及び1-ペンタノールからなる群より選択される。

所定の実施態様においては、前記クエンチ溶媒は、1-ブタノールである。

所定の実施態様においては、前記1-ブタノールの量は、式VIの化合物に対して約2から約8モル当量である。

所定の実施態様においては、前記1-ブタノールの量は、式VIの化合物に対して約2.4から約6モル当量である。

所定の実施態様においては、前記1-ブタノールの量は、式VIの化合物に対して約3.4から約4.2モル当量である。

所定の実施態様においては、前記1-ブタノールの量は、式VIの化合物に対して約3.8モル当量である。

所定の実施態様においては、前記クエンチ溶媒は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸から成る群より選択される。

所定の実施態様においては、前記貧溶媒は、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ペンタン、及びシクロヘキサンから成る群より選択される。

所定の実施態様においては、前記貧溶媒は、メチルtert-ブチルエーテルである。

所定の実施態様においては、前記メチルtert-ブチルエーテルの容量は、式VIの化合物の質量の約1から約10倍である。

所定の実施態様においては、前記メチルtert-ブチルエーテルの容量は、式VIの化合物の質量の約3から約5倍である。

所定の実施態様においては、前記メチルtert-ブチルエーテルの容量は、式VIの化合物の質量の約4倍である。

所定の実施態様においては、前記第一反応工程は、還流下で実施される。

所定の実施態様においては、前記第一反応工程は、約0℃から約100℃の温度に維持される。

所定の実施態様においては、前記第一反応工程は、約75℃から約95℃の温度に維持される。

所定の実施態様においては、前記第一反応工程は、約80℃から約85℃の温度に維持される

所定の実施態様においては、前記第一反応工程は、約80℃から約85℃の温度に約2時間に亘って維持される。

所定の実施態様においては、前記第一反応工程は、約80℃から約85℃に加熱することであり、その後反応混合物が約25℃から約35℃の温度に冷却される

所定の実施態様においては、前記第二反応工程は、約0℃から約100℃で実施される。

所定の実施態様においては、前記第二反応工程は、約10℃から約50℃で実施される。

所定の実施態様においては、前記第二反応工程は、約25℃から約35℃で実施される。

所定の実施態様においては、反応混合物は、前記クエンチ溶媒及び前記貧溶媒の添加後に、約25℃から約35℃の温度に約12時間に亘って維持される。

所定の実施態様においては、式VIIの化合物の前記塩は、濾過によって単離される。

の化合物の塩酸塩の精製方法であって、
式VIIの化合物を一つ以上の溶媒と混合する第一工程；
式VIIの化合物の塩を混合物から濾過する第二工程
を含み、
ここで、
R₁-R₁₂及びR₁₅は、水素及び重水素から成る群より個別に選択される方法である。

所定の実施態様においては、前記溶媒は、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、2-メチルプロパノール、tert-ブタノール、1-ブタノール、1-ペンタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群より選択される。

所定の実施態様においては、前記溶媒は、エタノールとメチルtert-ブチルエーテルとの混合物である。

所定の実施態様においては、前記溶媒は、エタノール10％とメチルtert-ブチルエーテル９０%との混合物である。

所定の実施態様においては、前記第一混合工程は、約0℃から約60℃の間で実施される。

所定の実施態様においては、前記第一混合工程は、約20℃から約40℃の間で実施される。

所定の実施態様においては、前記第一混合工程は、約28℃から約32℃の間で実施される。

所定の実施態様においては、本明細書中に開示されるのは、式IX：

の化合物の調製方法であって、
式VII：

の化合物またはその塩を、式VIII：

の化合物と、一つ以上の溶媒中で反応させる工程を含み、
ここで、
R₁-R₂₇は、水素及び重水素から成る群より個別に選択され、
Xは、いずれが任意に置換されていても良い、ハロゲン、アルキルサルフェート、アルキルスルホネート、ハロスルホネート、ペルハロアルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、ジアルキルオキソニウム、アルキルホスフェート、及びアルキルカーボネートから成る群より選択される方法である。

所定の実施態様においては、前記溶媒は、水、メタノール、及びエタノールからなる群より選択される。

所定の実施態様においては、前記溶媒は、メタノールと水との混合物である。

所定の実施態様においては、前記メタノールと水との混合物は、約5部のメタノール対約1部の水から約1部のメタノール対約1部の水の間である。

所定の実施態様においては、前記メタノールと水との混合物は、約4部のメタノール対約1部の水から約2部のメタノール対約1部の水の間である。

所定の実施態様においては、前記メタノールと水との混合物は、約3部のメタノール対約1部の水である。

所定の実施態様においては、メタノールと水との前記混合物の容量は、式VIIの化合物の質量の約2から約10倍である。

所定の実施態様においては、メタノールと水との前記混合物の容量は、式VIIの化合物の質量の約4から約8倍である。

所定の実施態様においては、メタノールと水との前記混合物の容量は、式VIIの化合物の質量の約6倍である。

所定の実施態様においては、前記溶媒は、エタノールと水との混合物である。

所定の実施態様においては、前記エタノールと水との混合物は、約5部のエタノール対約1部の水から約1部のエタノール対約1部の水の間である。

所定の実施態様においては、前記エタノールと水との混合物は、約4部のエタノール対約1部の水から約2部のエタノール対約1部の水の間である。

所定の実施態様においては、前記エタノールと水との混合物は、約3部のエタノール対約1部の水である。

所定の実施態様においては、エタノールと水との前記混合物の容量は、式VIIの化合物の質量の約2から約10倍である。

所定の実施態様においては、エタノールと水との前記混合物の容量は、式VIIの化合物の質量の約4から約8倍である。

所定の実施態様においては、エタノールと水との前記混合物の容量は、式VIIの化合物の質量の約6倍である。

所定の実施態様においては、前記反応工程は、約0℃から約100℃の温度で維持される。

所定の実施態様においては、前記反応工程は、約25℃から約70℃の温度で維持される。

所定の実施態様においては、約40℃から約60℃の温度で維持される。

所定の実施態様においては、約45℃から約50℃の温度で維持される。

所定の実施態様においては、約1から約96時間に亘って実施される。

所定の実施態様においては、約24から約72時間に亘って実施される。

所定の実施態様においては、約48時間に亘って実施される。

所定の実施態様においては、式VIIの化合物が塩酸塩であり、反応工程中に塩基が添加される。

所定の実施態様においては、本明細書中に開示されるのは、式XI：

の化合物の調製方法であって、
式X：

の化合物またはその塩を、一つ以上の溶媒中で塩基と反応させる第一工程；
酸の添加により反応混合物のpHを調節する第二工程；
ジメチルアミンまたはその塩及びホルムアルデヒド等価物を反応混合物に添加する第三工程；
酸の添加により反応混合物のpHを低下させる第四工程；
塩基の添加により反応混合物のpHを上昇させる第五工程；
ジメチルアミンまたはその塩を反応混合物に添加する第六工程；
を含み、
ここで、R₁₆-R₂₇は、水素及び重水素から成る群より個別に選択される方法である。

所定の実施態様においては、第一加水分解工程又は第五pH調節工程において使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属水酸化物から成る群より選択される。

所定の実施態様においては、前記塩基は、アルカリ金属水酸化物である。

所定の実施態様においては、前記塩基は、水酸化カリウムである。

所定の実施態様においては、前記ジメチルアミンは、ジメチルアミン塩酸塩である。

所定の実施態様においては、前記ホルムアルデヒド等価物は、ホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド水溶液、パラホルムアルデヒド、及びトリオキサンからなる群より選択される。

所定の実施態様においては、前記ホルムアルデヒド等価物は、ホルムアルデヒド水溶液である。

所定の実施態様においては、第二pH調節工程または第四pH調節工程において使用される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、及びメタンスルホン酸から成る群より選択される。

所定の実施態様においては、前記酸は、塩酸である。

所定の実施態様においては、相間移動触媒は、第三反応工程中に添加される。

所定の実施態様においては、前記臭化テトラブチルアンモニウムの量は、式Xの化合物に対して約0.1モル当量である。

所定の実施態様においては、前記溶媒が水である。

所定の実施態様においては、第一加水分解工程は、式Xの前記化合物に対して約1から約2モル当量の水酸化カリウムの添加によって実施される。

所定の実施態様においては、第一加水分解工程は、式Xの前記化合物に対して約1から約1.2モル当量の水酸化カリウムの添加によって実施される。

所定の実施態様においては、第一加水分解工程は、式Xの前記化合物に対して約1.1モル当量の水酸化カリウムの添加によって実施される。

所定の実施態様においては、第一加水分解工程は、約0℃から約100℃の温度で実施される。

所定の実施態様においては、第一加水分解工程は、約20℃から約40℃の温度で実施される。

所定の実施態様においては、第二pH調節工程は、約6から約8のpHをもたらす。

所定の実施態様においては、第二pH調節工程は、約6.8から約7.2のpHをもたらす。

所定の実施態様においては、第二pH調節工程は、約10℃から約60℃の温度で実施される。

所定の実施態様においては、第三添加工程は、式Xの前記化合物に対して約1から約2モル当量のジメチルアミン及びホルムアルデヒド等価物の添加によって実施される。

所定の実施態様においては、第三添加工程は、式Xの前記化合物に対して約1.25から約1.75モル当量のジメチルアミン及び約1.25から約1.75モル当量のホルムアルデヒド等価物の添加によって実施される。

所定の実施態様においては、第三添加工程は、式Xの前記化合物に対して約1.5モル当量のジメチルアミン及び約1.68モル当量のホルムアルデヒド等価物の添加によって実施される。

所定の実施態様においては、第三添加工程は、約10℃から約60℃の温度で実施される。

所定の実施態様においては、第三添加工程は、約25℃から約35℃の温度で実施される。

所定の実施態様においては、反応温度は、第三添加工程の後に約1から約24時間に亘って維持される。

所定の実施態様においては、反応温度は、第三添加工程の後に約9から約15時間に亘って維持される。

所定の実施態様においては、反応工程は、第三添加工程の後に約12時間に亘って維持される。

所定の実施態様においては、第四pH調節工程は、3未満のpHをもたらす。

所定の実施態様においては、第四pH調節工程は、1未満のpHをもたらす。

所定の実施態様においては、第四pH調節工程は、約10℃から約60℃の温度で実施される。

所定の実施態様においては、第四pH調節工程は、約25℃から約35℃の温度で実施される。

所定の実施態様においては、第五pH調節工程は、10超のpHをもたらす。

所定の実施態様においては、第五pH調節工程は、約12から約13のpHをもたらす。

所定の実施態様においては、第五pH調節工程は、約10℃から約60℃の温度で実施される。

所定の実施態様においては、第五pH調節工程は、約25℃から約35℃の温度で実施される。

所定の実施態様においては、第六の付加的工程は、式Xの前記化合物に対して約1から約2モル当量のジメチルアミンの添加によって実施される。

所定の実施態様においては、第六の付加的工程は、式Xの前記化合物に対して約1.25から約1.75モル当量のジメチルアミンの添加によって実施される。

所定の実施態様においては、第六の付加的工程は、式Xの前記化合物に対して約1.5モル当量のジメチルアミンの添加によって実施される。

所定の実施態様においては、第六の付加的工程は、約10℃から約60℃の温度で実施される。

所定の実施態様においては、第六の付加的工程は、約25℃から約35℃の温度で実施される。

所定の実施態様においては、反応温度は、第三添加工程の後に約1から約96時間に亘って維持される。

所定の実施態様においては、反応温度は、第三添加工程の後に約24から約48時間に亘って維持される。

所定の実施態様においては、反応温度は、第三添加工程の後に約36時間に亘って維持される。

本明細書中に開示される化合物は、炭素については¹³Cまたは¹⁴C、硫黄については³³S、³⁴S、または³⁶S、窒素については¹⁵N、さらに酸素については¹⁷Oまたは¹⁸Oを含むがこれらに限定されるものではない、別の元素のより一般的でない同位体を更に含んでよい。

本明細書中に引用した全ての文献及び参考文献は、その全体を参照のために本明細書中に援用することとする。しかしながら、援用される文献もしくは引用文献のいずれに見られる類似もしくは同一の用語と、本明細書中に明確に提示または定義されるものについては、本明細書中に明確に提示される定義または意味が、全ての点において統率すべきである。

本明細書中では、以下の用語は提示した意味を有する。

単数形で用いられる語は、特記のない限り複数形の語を意味し得る。

本明細書中で使用される「約」なる語は、その修飾する数値を適正化し、誤差の範囲内の変数としてこうした値を示すことを意図する。特段の誤差、例えばデータのグラフまたは表に記載された平均値に対する標準偏差が示されていない場合には、「約」なる語は、有意な数値を考慮して、記載された値とその数値を切り上げもしくは切り捨てることによって含まれる範囲とを包含する範囲を意味すると理解すべきである。

値の範囲が開示されており、「n₁からn₂」または「n₁-n₂」なる表記が用いられ、ここでn₁及びn₂が数字である場合には、特記のない限り、この表記には、数字それ自体及びこれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、末端値を含み、これらの間の整数であるか連続的であってよい。

「重水素濃縮」なる語は、分子中の所与の位置に、水素に代えて重水素が導入されたパーセンテージを意味する。例えば、所与の位置での1％の重水素濃縮とは、所与の試料中の1％の分子が、特定位置に重水素を含むことを意味する。重水素の天然に存在する分布が約0.0156％であるから、非濃縮出発物質を用いて合成された化合物中ではあらゆる位置の重水素濃縮が0.0156％である。重水素濃縮は、質量分析法及び核磁気共鳴分析法を含む、当業者に知られた通常の分析方法を用いて測定することができる。

「〜は重水素である」との語は、分子中の所与の位置、例えばR₁-R₂₇を説明するために用いられた場合、あるいは記号「D」は、分子構造の図における所与の位置を表すために用いられた場合、前記特定の位置が、天然に存在する重水素の分布を上回って重水素が豊富化されていることを意味する。一実施態様では、重水素濃縮は、特定の位置において、約1％以上、別の態様では約5％以上、別の態様では約10％以上、別の態様では約20％以上、別の態様では約50％以上、別の態様では約70％以上、別の態様では約80％以上、別の態様では約90％以上、別の態様では約98％以上である。

「同位体濃縮」なる語は、元素のより一般的な同位体に代えて、元素のより一般的でない同位体が分子中の所与の位置に導入されたパーセンテージを意味する。

「非同位体濃縮」なる語は、様々な同位体のパーセンテージが天然に存在するパーセンテージと実質的に同等である分子を意味する。

本明細著中に開示される化合物には、不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配向により、「R」または「S」の記号によって表される。本発明が、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにD-異性体及びL-異性体、並びにこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することが理解されるべきである。化合物の個別の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成によって、あるいは、エナンチオマー生成物の混合物の調製の後、例えば、ジアステレオマー混合物への変換に次ぐ分離または再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離、あるいは当業者には既知である別のあらゆる適当な方法による分離によって、調製することができる。特定の立体化学である出発化合物は、市販で入手可能であるか、または当業者に既知の技術によって調製し分解することができる。さらに、本明細書中に開示される化合物は、幾何異性体として存在しても良い。本発明には、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（E）、及びツザンメン（Z）異性体、並びにこれらの適当な混合物が含まれる。さらにまた、化合物は互変異性体として存在しても良く、全ての互変異性体が本発明によって提供される。さらにまた、本明細書中に開示される化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール等で溶媒和された形態並びに溶媒和されていない形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等とみなされる。

「3S,11bSエナンチオマー」なる語または「3R,11bRエナンチオマー」なる語は、下記の構造式を有するd₆-テトラベナジン立体異性体のいずれかを意味する。

所定の実施態様では、化学構造は、3S,11bSエナンチオマーまたは3R,11bRエナンチオマーのいずれかとして描いてよいが、本明細書の文章には、3S,11bSエナンチオマー、3R,11bRエナンチオマー、これらのラセミ混合物（これは(RR,SS)(-d₆-テトラベナジン)と記載してよい）と表示してよく、あるいは前述の全てを記載することが意図されても良い。

「3S,11bSエナンチオマー」または「3R,11bRエナンチオマー」なる語、あるいは式Iの化合物に当てはめたものは、下記の式Iの化合物の立体異性体のいずれかを意味する。

「結合」なる語は、二つの原子間、または結合によって連結した原子がより大きな構造の一部であると見なされる場合は二つの部分間の、共有結合を意味する。結合は、特記のない限り単結合、二重結合、または三重結合であってよい。分子の図中の二つの原子間の破線は、その位置に更なる結合が存在しても不存在であってもよいことを示す。

本明細書中で使用される「アルコキシ」なる語は、単独または組み合わせとして、アルキルエーテル基を意味し、ここでアルキルとの語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が含まれる。

本明細書中で使用される「アルキル」なる語は、単独または組み合わせとして、直鎖または分枝鎖の、1から20の炭素原子を含むアルキル基を意味する。所定の実施形態では、前記アルキルは、1から10の炭素原子を含む。別の実施形態では、前記アルキルは、1から6の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書中に定義される通り、任意に置換されていてよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが含まれる。本明細書中で使用される「アルキレン」なる語は、単独または組み合わせとして、二つ以上の位置で結合する直鎖または分枝鎖の炭化水素などから誘導される飽和脂肪族基、例えばメチレン（-CH₂-）を意味する。特記のない限り、「アルキル」なる語は「アルキレン」基を含んでもよい。

本明細書中で使用される「アルキルアミノ」なる語は、単独または組合せとして、アミノ基を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。適切なアルキルアミノ基は、モノ-もしくはジ-アルキル化、生成基、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-エチルメチルアミノなどであってよい。

本明細書中で使用される「アミノ」なる語は、単独または組合せとして、NRR’を意味し、ここでR及びR’は、個別に、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、これらのいずれもがそれ自体任意に置換されていてよい。さらにまた、R及びR'は、組み合わさってヘテロシクロアルキルを形成してよく、これらのいずれが任意に置換されていても良い。

本明細書中で使用される「アリール」なる語は、単独または組み合わせとして、一つ、二つ、もしくは三つの環を含む炭素環芳香族系であって、こうした多環系が互いに縮合しているものを意味する。「アリール」なる語は、芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリルなどを包含する。

本明細書中で使用される「ハロ」もしくは「ハロゲン」なる語は、単独または組み合わせとして、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。

本明細書中で使用される「ハロアルコキシ」なる語は、単独または組み合わせとして、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を意味する。

本明細書中で使用される「ハロアルキル」なる語は、単独または組み合わせとして、以上に定義されるアルキル基であって、一つ以上の水素がハロゲンで置き換えられたものを意味する。具体的に包含されるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、一例としては、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子をこの基中に有していてよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は、二つ以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組合せを有していてよい。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが含まれる。「ハロアルキレン」とは二つ以上の位置で結合したハロアルキル基を意味する。その例には、フルオロメチレン（-CFH-）、ジフルオロメチレン（-CF₂-）、クロロメチレン（-CHCl-）などが含まれる。

「ペルハロアルコキシ」なる語は、アルコキシ基であって、全ての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているものを意味する。

本明細書中で使用される「ペルハロアルキル」なる語は、単独または組み合わせとして、アルキル基であって、全ての水素原子がハロゲンで置き換えられているものを意味する。

本明細書中で使用される「スルホネート」、「スルホン酸」、及び「スルホン酸」なる語は、単独または組み合わせとして、-SO₃H基及びそのアニオン、あるいは-SO₃-基を意味する。

本明細書中で使用される「サルフェート」、「硫酸」、及び「硫黄の（sulfuric）」なる語は、単独または組合せとして、HOS(=O)₂OH基及びそのモノアニオンもしくはジアニオン、あるいは-SO₄-基を意味する。

本明細書中で使用される「ホスフェート」、「リン酸」、及び「リンの（phosphoric）」なる語は、単独または組み合わせとして、P(=O)(OH)₃基及びそのモノ、ジ、もしくはトリアニオンまたは-PO₄-基を意味する。

本明細書中で使用される「カーボネート」なる語は、単独または組み合わせとして、-OC(=O)O-基を意味する。

「VMAT2」なる語は、モノアミン（特に、神経伝達物質、例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、及びヒスタミンなど）を、細胞サイトゾルからシナプス小胞に輸送するように作用する内在性膜タンパク質である、小胞モノアミントランスポーター2を意味する。

「VMAT2媒介疾患」なる語は、異常なVMAT2活性によって特徴づけられる疾患を意味する。VMAT2媒介疾患は、VMAT2を変化させることによって完全にまたは部分的に調節され得る。特に、VMAT2媒介疾患は、VMAT2の阻害により根底にある疾患に何某かの効果が生じるような、例えば、VMAT2阻害剤の投与によって、治療された患者の少なくとも一部には何某かの改善がもたらされるようなものである。

「VMAT2阻害剤」、「VMAT2を阻害する」、または「VMAT2の阻害」とは、本明細書中に開示される化合物の、VMAT2の機能を変更する能力を意味する。 VMAT2阻害剤は、阻害剤とVMAT2との間に可逆もしくは不可逆の共有結合を形成することにより、または非共有結合錯体の形成によって、VMAT2の活性を遮断または低減し得る。こうした阻害は、特定の細胞型においてのみ明白であるか、または特定の生物学的事象に付随している可能性がある。「VMAT2阻害剤」、「VMAT2を阻害する」、または「VMAT2の阻害」なる語はまた、VMAT2と天然基質とから錯体が形成される可能性を低減することによる、VMAT2の機能の変更を意味する。

VMAT2媒介疾患には、以下に限定されるものではないが、慢性多動性運動障害が含まれ、これは、心因性（例えばチック）、特発性（例えばトゥレット症候群およびパーキンソン病などのように）、遺伝性（例えばハンチントン病の舞踏病特性）、感染性（例えばシデナム舞踏病）、または遅発性ジスキネジーのような薬剤誘発性のものでありうる。特記のない限り、「慢性多動性運動障害」とは、心因性、特発性、遺伝性、及び薬剤誘発性の全ての運動障害を意味し、包含する。VMAT2障害は、反抗性行為障害などの障害も含む。

本明細書中に開示される化合物は、治療用として許容される塩として存在してよい。本明細書中で使用される「治療用として許容される塩」なる語は、本明細書中に定義されるように治療用として許容される、本明細書中に開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離及び精製の間に、適当な化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させることにより調製することができる。治療用として許容される塩には、酸及び塩基の付加塩が含まれる。塩の調製および選択のより完全な議論については、“Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use,” Stah and Wermuth, Ed., ( Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002)及びBerge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。

薬学的に許容される塩の調製における使用に適した酸には、以下に限定されるものではないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カンファスルホン酸、(+)-(1S)-カンファ-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソ-グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が含まれる。

薬学的に許容される塩の調製における使用のために適切な塩基には、以下に限定されるものではないが、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム；有機塩基、例えば、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リシン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む、を含む第一、第二、第三、及び第四級の、脂肪族及び芳香族アミンが含まれる。

本発明の化合物は、原料のままの化学物質として投与することが可能であるが、これを医薬組成物として提示することも可能である。したがって、本明細書において提供されるのは、本明細書に開示される所定の化合物の一つ以上またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の一つ以上を、それらの薬学的に許容される一つ以上の担体及び一つ以上の別の任意の治療成分と共に含む医薬組成物である。適切な処方は、選択される投与経路に依存する。あらゆる周知の技術、担体、および賦形剤が、適切に、また例えばRemington’s Pharmaceutical Sciencesに記載のように、使用することができる。本明細書中に開示される医薬組成物は、当業者に既知のあらゆる方法で、例えば、従来の混合、溶解、粒状化、糖衣錠製造、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮のプロセスを利用して製造して良い。医薬組成物はまた、遅延、延長、持続性、徐放性、パルス、制御、加速、及び高速放出を含む、放出調節製剤、並びに胃貯留製剤として製剤化して良い。これらの製剤は、定法及び当業者に既知の技術に従って調製することができる（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 2002; Vol. 126を参照のこと）。

＜化合物を調製するための一般的合成法＞
同位体水素は、本明細書中に開示される通り、重水素化試薬を利用し、取り込み速度が予め決定されている合成技術によって；且つ／または、取り込み速度が平衡条件によって決定され、反応条件によって非常にばらつきがあって良い交換技術によって、化合物中に取り込むことができる。トリチウムまたは重水素が、既知の同位体含量のトリチウム化または重水素化試薬によって直接且つ特異的に導入される合成技術は、高度に多量のトリチウムまたは重水素をもたらし得るが、必要とされる化学によって制限されうる。これに対して、交換技術は、より低率のトリチウムまたは重水素の取り込みをもたらしてよく、同位体はしばしば分子上の多数に部位に分布する。

本明細書中に開示される化合物は、当業者に既知の方法及びその通常の変更、及び／または本明細書の実施例部分に記載のものと同様の操作及びその通常の変更、及び／または、本明細書中にその全体を参照のために援用することとするWO 2005077946; WO 2008/058261; EP 1716145; Lee et al., J. Med. Chem., 1996, (39), 191-196; Kilbourn et al., Chirality, 1997, (9), 59-62; Boldt et al., Synth. Commun., 2009, (39), 3574-3585; Rishel et al., J. Org. Chem., 2009, (74), 4001-4004; DaSilva et al., Appl. Radiat. Isot., 1993, 44(4), 673-676; Popp et al., J. Pharm. Sci., 1978, 67(6), 871-873; Ivanov et al., Heterocycles 2001, 55(8), 1569-1572; US 2,830,993; US 3,045,021; WO 2007130365;及びWO 2008058261に見られる操作及びその通常の変更によって、調製することができる。本明細書に開示される化合物は、また、以下のスキーム及びその通常の変更のいずれによって調製することもできる。

下記のスキームは、本発明の実施に使用することができる。水素として示したあらゆる位置が、任意に重水素で置き換えられても良い。

化合物1を、化合物2と、ナトリウムtert-ブトキシドなどの適切な塩基性触媒の存在下において高温で反応させて化合物3を得るが、ここでY₁は段落[００１２]に定義される通りである。化合物3を、化合物4と、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下においてアセトンなどの適当な溶媒中で反応させて化合物5を得る。化合物5を、オキシ塩化リンなどの適切な脱水剤と、アセトニトリルなどの適当な溶媒中において高温で反応させて化合物6を得る。化合物7を、ヨウ化メチルなどの適当なメチル化剤と、メチルtert-ブチルエーテルなどの適用な溶媒中において高温で反応させて化合物8を得る。化合物6を、化合物8と、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下においてメタノールと水との混合物などの適当な溶媒中で高温にて反応させて、式Iの化合物9を得る。化合物9は、エタノールなどの適当な溶媒からの再結晶により、任意に精製して良い。

重水素は、スキームIに示される合成操作に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、合成的に様々な位置に取り込み可能である。例えば、R₇-R₁₂の一つ以上の位置に重水素を取り込むために、対応する重水素置換を有する化合物1を使用することができる。重水素をR₁₅に取り込むためには、対応する重水素置換を有する化合物2を使用することができる。R₁-R₆の一つ以上の位置に重水素を取り込むためには、対応する重水素置換を有する化合物4を使用することができる。R₁₆-R₂₉の一つ以上の位置に重水素を取り込むためには、対応する重水素置換を有する化合物7を使用することができる。

重水素は、交換可能なプロトンを有する様々な位置に、プロトン-重水素平衡交換によって取り込むことができる。

化合物10を、化合物11と、例えば炭酸カリウムなどの適当な塩基、例えばヨウ化カリウムなどの任意のアルキル化触媒、及び例えば臭化テトラブチルアンモニウムなどの任意の相間移動触媒の存在下において、例えばジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で高温にて反応させて、化合物12を得る。化合物12を、例えば水酸化カリウムなどの適当な塩基と、水などの適当な溶媒中で反応させて中間体カルボン酸を得る。これを、例えばジメチルアミン塩酸塩などの適当な第二級アミンまたはその塩及び、例えばホルムアルデヒド水溶液などの適当なホルムアルデヒド等価物と、例えば塩酸などの適当な酸及び臭化テトラブチルアンモニウムなどの任意の相間移動触媒の存在下でさらに反応させて、化合物7と化合物13との混合物を得る。化合物7と化合物13との混合物を、例えばジメチルアミン塩酸塩などの適当な第二級アミンまたはその塩と、例えば水酸化カリウムなどの適当な塩基の存在下において水などの適当な溶媒中でさらに反応させて化合物7を得る。

重水素は、スキームIに示される合成操作に従い、適当な重水素化中間体を使用することによって、合成的に様々な位置に取り込み可能である。例えば、R₁₆-R₁₈の一つ以上の位置に重水素を取り込むために、対応する重水素置換を有する化合物10を使用することができる。R₁₉-R₂₇の一つ以上の位置に重水素を取り込むためには、対応する重水素置換を有する化合物11を使用することができる。

本発明は、以下の実施例によってさらに詳説される。全てのIUPAC名は、CambridgeSoft’s ChemDraw 13.0を使用して得た。

（実施例１：N-(2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミド）

工程１：

反応条件の最適化：

一般的な手順：ドーパミン塩酸塩を25-30℃にてギ酸エチル中に懸濁させる。懸濁液を10-15℃に冷却し、同じ温度を維持しながらナトリウムtert-ブトキシドを少量ずつ添加する。反応混合物を50-55℃に12時間に亘って加温する。反応終了後、エタノールを反応物に添加し、その温度を2時間に亘って維持する。反応物を濾過し、2容量のエタノールで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣に水（0.5容量）を添加し、25-30℃にて1時間に亘り撹拌する。固形物を濾過し、水（0.25容量）で洗浄し、55-60℃の熱風オーブン中で8時間に亘って乾燥させる。

（代表的実施例−工程１）
N-(2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミド）：ドーパミン塩酸塩（250.0g、1.323mol、1.0当量）を25-30℃にてギ酸エチル(2.5L、10.0容量)中に懸濁させた。懸濁液を10-15℃に冷却し、同じ温度を維持しながらナトリウムtert-ブトキシド(202g、2.12mol、1.60当量)を少量ずつ添加した。反応混合物を50-55℃に12時間に亘って加温し、減圧下で濃縮した。残渣に水（125mL、0.5容量）を添加し、15分間に亘り撹拌した。揮発性有機溶媒を真空下で蒸留したところ、生成物が沈降した。懸濁液を25-30℃に冷却して精製水（125mL、0.5容量）を添加した。固形物を濾過し、水（125mL、0.25容量）で洗浄し、55-60℃の熱風オーブン中で8時間に亘って乾燥させて、表題化合物を褐色粉末として得た（203g、収率84.5%）。
¹Η NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 8.72 (s, broad, 2H), 7.96 (s, 1H), 6.548-6.630 (dd, 2H, J = 8.1), 6.407-6.441 (d, 1H, J = 2.1), 3.169-3.237 (q, 2H, J = 6.9), 2.485-2.535 (t, 2H, J = 7.8); LC-MS: m/z = 181.92(MH)⁺.

（実施例２：d₆-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン塩酸塩）

工程１：

反応条件の最適化：

一般的な手順：N-(2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミドを、溶媒、塩基、存在するならば相間移動触媒、及びd₃-ヨウ化メチル（CD₃I）と共に25-30℃で仕込む。反応温度を固定して特定した時間に亘って維持する。反応物を濾過し、濾液を減圧下で蒸留し、粗製生成物をジクロロメタン（6.0容量）と水（4.0容量）とに分配する。層を分離し、有機層をNaOHの3%水溶液で二度（2x4.0容量）、次いで水で（4.0容量）洗浄する。有機層を減圧下で蒸留して粗製d₆-N-(2(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミドを得る。

（代表的実施例−工程１）
d₆-N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミド：N-(2-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミド（190g、1.049mol、1.00当量）を、アセトン（1.52L、8.0容量）と共に仕込み、次いでK₂CO₃（434g、3.149mol、3.00当量）を25-30°Cで加えた。CD₃I（334g、2.309mol、2.20当量）を、反応混合物に、1時間かけて25-30℃で添加した。反応温度を25-30℃に36時間に亘って維持した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で蒸留し、粗製生成物をジクロロメタン（1.14L、6.0容量）と水（760mL、4.0容量）とに分配した。層を分離し、有機層をNaOHの3%水溶液で二度（2x760mL、2x4.0容量）、次いで水で（760mL、4.0容量）洗浄した。有機層を減圧下で蒸留して158gの粗製d₆-N-(2(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミドを得た。

工程２

反応条件の最適化：

一般的な手順：N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミドを、溶媒及びPOCl₃と共に10-15℃で仕込む。混合物を高温に1または2時間に亘って加熱し、その後常温に冷却した後、クエンチ溶媒（例えば、アルコールなどのプロトン性溶媒）を添加し、混合物を1時間に亘って撹拌し、次いで適用可能ならば貧溶媒を添加する。反応混合物から、d₆-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン塩酸塩が、塩の形態で直接沈降する場合もある。別の場合には、d₆-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリンが、酸-塩基ワークアップの後に単離される。

（代表的実施例−工程２）
d₆-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン塩酸塩：工程１による粗製d₆-N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ホルムアミド（158g、0.734mol、1.00当量）に、アセトニトリル（316mL、2.0容量）を添加し、次いでPOCl₃（202g、1.322mol、1.80当量）を10-15℃にて添加した。反応混合物を2時間に亘って加熱還流させた後、25-35℃に冷却した。この温度を12時間に亘って維持した後、n-ブタノール（255mL、2.79mol、3.8当量）及びメチル-tert-ブチルエーテル（1.26L、8.0容量）でクエンチした。沈降した反応物を濾過し、酢酸エチル（632mL、4.0容量）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製生成物をMTBE中10%のメタノール（944mL、8.0容量）中のスラリーとすることによりさらに精製したところ、乾燥後に橙褐色の生成物を得た（108g、収率44.0%）。
¹Η NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 14.456 (br s, 1H), 9.105-9.133 (d, 1H, J = 8.4), 7.497 (s, 1H), 6.806 (s, 1H), 3.951-4.000 (t, 2H, J = 7.5), 3.089-3.144 (t, 2H, J = 8.4); LC-MS : m/z = 198.06 (MH)⁺.

工程３−d₆-6,7ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン塩酸塩の任意の精製
d₆-6,7ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン塩酸塩の純度を改善するために、様々な精製方法が試みられてきた。

（実施例３：(RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジ(メトキシ-d₃)-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-オン((+/-)d₆-テトラベナジン)）

工程１：

（代表的実施例−工程１）
2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチル-1-ペンタンアミニウムヨーダイド：3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチル-ヘキサン-2-オン（90g、0.526mol、1.00当量）を、メチルtert-ブチルエーテル（1.35L、15.0容量）と共に仕込み、0-10℃に冷却した。ヨウ化メチル（171g、1.209mol、2.3当量）を反応混合物にゆっくりと加え、25-35℃で15時間に亘って撹拌した。反応物を、35-40℃に2時間に亘って加温した。沈降した固形物を窒素下で濾過し、メチルtert-ブチルエーテル（900mL、10.0容量）で洗浄した。粗製生成物を、酢酸エチル（1.46L、10容量）中にスラリー化することによってさらに精製し、濾過して、白色固体として2-アセチルN,N,N,4-テトラメチル-1-ペンタンアミニウムヨーダイド（146 g）を得た。

工程２：

反応条件の最適化：

一般的な手順：2-アセチルN,N,N,4-テトラメチル-1-ペンタンアミニウムヨーダイドをd₆-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン（塩酸塩または遊離塩基、1.00当量）及び溶媒を含む懸濁液に入れた。d₆-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン塩酸塩が使用される場合には、塩基を室温にて反応混合物に添加する。反応混合物を適切な温度で撹拌し、冷却し、水を添加する。反応物を濾過し、固形物を水で洗浄し、乾燥させて表題化合物 [d₆-テトラベナジンの(RR,SS)ジアステレオマー] を得る。

（代表的実施例−工程２）
(RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジ(メトキシ-d₃)-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-オン：工程1による2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチル-1-ペンタンアミニウムヨーダイド（146g）を、d₆-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン塩酸塩（90g、0.385mol、1.00当量）、メタノール（405mL、4.5容量）、及び水（135mL、1.5容量）を含有する懸濁液に25-30℃にて加えた。反応混合物にK₂CO₃（54g、0.385mol、1.00当量）を25-30℃で加え、40-45℃にて30時間に亘って撹拌した。反応混合物を冷却し、水（270mL、3.0容量）を添加した。反応物を濾過し、固形物を水（270mL、3.0容量）で洗浄し、オーブンで12時間に亘って50-55℃にて乾燥させて、粗製の表題化合物を淡褐色の粉末として得た（100g、収率80.6％）。
¹Η NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 6.62 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.54 (d, 1H, J = 11.7), 3.31 (dd, 1H, J = 11.4 and 6.3), 3.11 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H, J = 13.5 and 3.3), 2.73 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.39 (t, 1H, J = 11.7), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.90 (m, 6H); LC-MS: m/z = 324.18(MH)⁺.

（工程３−(RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジ(メトキシ-d₃)-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-オンの精製）
代表的実施例：工程２からの粗製(RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-ヘキサヒドロ-9,10-ジ(メトキシ-d₃)-3-(2-メチルプロピル)-2H-ベンゾ[a]キノリジン-2-オン（90g）を、無水エタノール（540mL、6.0容量）に入れ、75-85°Cに1時間に亘って加熱した。反応物をブフナー漏斗で75-85°Cにて濾過し、濾過ケークを熱エタノール（45mL、0.5容量）で洗浄した。ろ液を4時間かけて25-30℃に冷却し、3-4時間かけて0-5℃にさらに冷却した。得られる固形物を濾過し、冷エタノール（180mL、2.0容量）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の結晶性粉末として得た（75g、収率83.3％）。
¹Η NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 6.62 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.54 (d, 1H, J = 11.7), 3.31 (dd, 1H, J = 11.4 and 6.3), 3.11 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H, J = 13.5 and 3.3), 2.73 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.39 (t, 1H, J = 11.7), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.90 (m, 6H); LC-MS: m/z = 324.18(MH)⁺.

（実施例４：3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチル-ヘキサン-2-オン）

工程：

2-アセチル-4-メチルペンタン酸エチルエステル：DMF（1.5L、3.0容量）中のアセト酢酸エチル（500g、3.842mol、1.00当量）の溶液に、KI（63.7g、0.384mol、0.10当量）、臭化テトラブチルアンモニウム（136g、0.422mol、0.11当量）、及びK₂CO₃（632g、4.572mol、1.19当量）を25-35℃で加えた。反応混合物を40-50℃に加熱し、1-ブロモ-2-メチルプロパン（579g、4.226mol、1.10当量）を1時間かけて添加した。反応混合物を65-75℃に6時間に亘って加熱し、冷却し、水（5.0L、10.0容量）でクエンチした。反応混合物をトルエンで抽出し（2x2.0L、2x4.0容量）、合わせた有機層を水で洗浄した（2x1.5L、2x3.0容量）。有機層を減圧下で蒸発させて、粗製2-アセチル-4-メチルペンタン酸エチルエステルを得た。

工程：

3-[(ジメチルアミノ)メチル]-5-メチル-ヘキサン-2-オン：エステルを水（3.84L、6.0容量）中で水酸化カリウム（212 g、3.78mol、1.1当量）を用いて加水分解した。加水分解後、反応混合物をメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し（2x2.56L、2x4.0容量）、反応混合物のpHを、濃HCl（96mL、0.15容量）を用いて6.8-7.2に調整した。ジメチルアミン塩酸塩溶液（420g、5.16mol、0.224L及び0.35容量の純水に溶解させて1.50当量）およびホルムアルデヒド溶液（0.428L、5.763mol、1.675当量）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（110g、0.344mol、0.10当量）を反応混合物に添加し、pHを、濃HCl（0.352L、0.55容量）を1時間に亘り25-35℃にて使用して1未満に調整した。反応混合物を15時間に亘って25-35℃で撹拌し、pHを、KOH水溶液（3.20L、5.0容量）溶液を25-35℃で用いて12.0-13.0に調整し、ジメチルアミン塩酸塩（420g、5.16mol、1.5当量）を加えた。反応混合物を36時間に亘って25-35℃で撹拌し、反応混合物のpHを、濃HCl（0.84L、0.13容量）を1時間かけて25-35℃で使用して、1未満に調整した。反応混合物を、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し（2x2.56L、2x4.0容量）、反応混合物のpHを、20％KOH水溶液（1.72L、2.68容量）を25-35℃で使用して9-10に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し（2x2.56L、2x4.0容量、及び1x1.28L、1x2.0容量）、合わせた有機層を、精製水（2x1.92L、2x3.0容量）及び10％塩化アンモニウム溶液（2x3.2L、2x5.0容量）で逐次洗浄した。活性炭（32g、0.05％w/w）を有機層に加え、混合物を、25-35℃で30-45分間に亘って撹拌した。有機層をセライト（106 g）で濾過し、酢酸エチル（0.32L、0.5容量）で洗浄した。濾液を、減圧下で蒸留し、表題化合物を淡黄色の液体として得た（151g、収率22.3％）。
¹Η NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 2.7-2.85 (m, 1H), 2.56-2.6 (m, 1H), 2.16 (s, 7H), 2.13 (s, 3H), 1.12-1.55 (m, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.89 (d, 3H); LC-MS : m/z = 172.11(MH)⁺.

以上の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に種々の変更及び修正を行って、様々な用件及び条件に適合させることができる。

Claims

(RR,SS)-d₆-テトラベナジンのラセミ混合物：

の調製方法であって、
(RR,SS)-d₆-テトラベナジンの重水素濃縮が、約10%以上であり、
d₆-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン：

またはその塩を、2-アセチル-N,N,N,4-テトラメチル-1-ペンタンアミニウム：

[式中、Ｘは、ハロゲン、アルキルサルフェート、アルキルスルホネート、ハロスルホネート、ペルハロアルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、ジアルキルオキソニウム、アルキルホスフェート、またはアルキルカーボネートである]
及び任意の塩基と、
水とメタノールもしくはエタノールであるアルコールとの、アルコールの水に対する割合が5：1から1：1の混合物である溶媒混合物の存在下、
約40℃から約60℃の温度で、
高性能液体クロマトグラフィーにおいて少なくとも99％のジアステレオマー純度を有する(RR,SS)-d₆-テトラベナジンを、少なくとも61％の収率で生成させるために十分な時間に亘って、
反応させる工程を含む、方法。
前記溶媒混合物が、メタノールと水との混合物である、請求項１に記載の方法。
前記メタノール：水の割合が、5：1から約2：1である、請求項２に記載の方法。
前記d₆-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリンが、d₆-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン塩酸塩である、d₆-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリンの塩形態である、請求項１に記載の方法。
塩基の存在下で行われる、請求項４に記載の方法。
Xが、ハロゲンである、請求項１に記載の方法。
前記時間が、約24時間から約63時間である、請求項１に記載の方法。
前記温度が、約45℃から約50℃である、請求項１に記載の方法。
前記ジアステレオマー純度が、少なくとも99.1％である、請求項１に記載の方法。