KR20160111999A - 소포성 모노아민 수송체 2의 벤조퀴놀린 억제제 - Google Patents

소포성 모노아민 수송체 2의 벤조퀴놀린 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2)의 새로운 벤조퀴놀린 억제제, 그의 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

소포성 모노아민 수송체 2의 벤조퀴놀린 억제제 {BENZOQUINOLINE INHIBITORS OF VESICULAR MONOAMINE TRANSPORTER 2}
본 출원은 2014년 1월 27일 출원된 미국 가출원 번호 61/932,103의 우선권의 이익을 주장하며, 그의 개시내용은 본원에 그 전문이 기록된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
새로운 벤조퀴놀린 화합물, 그로 제조된 제약 조성물이 본원에 개시되고, 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증의 치료를 위해, 대상체에서 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 활성을 억제하는 방법이 또한 제공된다.
파킨슨병 (PD)은 흑색질 치밀부 도파민성 뉴런의 손실 및 선조체에 대한 도파민성 입력의 후속 손실을 특징으로 하는 퇴행성 장애이다. 퇴행성 과정이 진전함에 따라, 도파민 대체 요법이 운동 기능장애가 완화되는 것을 돕는 것이 필요해진다.
레보도파는 파킨슨병에서 운동 기능장애를 완화하기 위한 가장 유효한 작용제이지만 그의 장기간 사용은 이상운동증의 발병과 연관된다. 레보도파 유발 이상운동증의 발병 후의 발병 과정은 여전히 규명하는 중이지만, 이러한 단생 작용제의 만성 투여가 기저 신경절에서 선조체 뉴런 및 비정상적 점화 패턴의 비생리학적 펄스형 자극을 생성하는 것으로 보인다.
운동 합병증의 근본이 되는 병리생리학적 메카니즘은 완전히 이해되지는 않지만, 선조체 뉴런의 비생리학적 펄스형 자극이 기저 신경절 항상성의 장애에 기여한다는 관념에 대한 실질적인 지지가 입수된 바 있다. 운동 합병증은 다음 레보도파 용량 전의 임상 이익의 손실 (즉, 점점 소모되는 효과)로 정의되는 운동 변동, 및 이상운동증으로 칭해지는 비정상적 불수의 운동을 포함한다.
이상운동증은 통상적으로 무도병형이지만, 이상긴장증, 근간대성경련 또는 다른 운동 장애와 유사할 수 있다. 피크-용량 이상운동증은 이상운동증의 가장 흔한 유형이다. 이는 환자가 그렇지 않으면 유익한 반응 ('진행' 상태)을 겪고 있는 경우에, 뇌의 레보도파-유래 도파민의 피크 동안 발생한다. 피크 용량 이상운동증은 도파민성 요법의 증가에 따라 악화되고, 도파민성 요법의 감소에 따라 줄어든다. 일부 환자는 이상성 이상운동증 또는 이상운동증-개선-이상운동증을 나타내며, 이는 레보도파-유래 도파민 농도가 증가 또는 감소하고, 환자가 '진행' 및 '중단'으로 전환될 때 발생한다. 이상성 이상운동증은 피크-용량 이상운동증과 비교하여 통상적으로 보다 이상긴장성이고 하지를 우선적으로 연루시킨다.
환자가 이상운동증 없이 운동 변동을 겪는 경우에, 임상 반응을 수월하게 하는 것은 통상적으로 비교적 간단한 문제이다. 레보도파 용량은 가까이 함께 제공될 수 있거나, 또는 '중단' 시간을 감소시키는 보조 의약이 추가될 수 있다. 그러나, 환자가 운동 변동 및 피크-용량 이상운동증을 가지면, 임상 반응을 수월하게 하는 것은 어려워진다. 그러면, 도파민성 치료의 증가는 이상운동증을 증가시키고, 도파민성 치료의 감소는 이상운동증을 감소시키나, 파킨슨병 운동 증상을 악화시킨다.
테트라베나진 (니토만(Nitoman), 제나진(Xenazine), Ro 1-9569), 1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀린은 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제이다. 테트라베나진은 통상적으로 헌팅턴병의 치료를 위해 처방되고 (Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; 및 Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17) , 레비도파-유발 이상운동증의 치료를 위해 인간에서 연구된 바 있다. [Brusa et al., Funct. Neurol., 2013, 28(2), 101-105.]
Figure pct00001
생체내에서, 테트라베나진은 그의 환원된 형태, 디히드로테트라베나진 (CAS # 3466-75-9), 1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-올로 신속하게 및 광범위하게 대사된다. 디히드로테트라베나진은 VMAT2 억제제 및 테트라베나진의 활성 대사물이다. 디히드로테트라베나진은 또한 현재 헌팅턴병, 편측발리스무스, 노인성 무도병, 틱 장애, 지연성 이상운동증, 이상긴장증, 투렛 증후군, 우울증, 암, 류마티스 관절염, 정신병, 다발성 경화증 및 천식의 치료를 위해 조사 중이다. WO 2005077946; WO 2007017643; WO 2007017654; WO 2009056885; WO 2010026434; 및 문헌 [Zheng et al., The AAPS Journal, 2006, (8)4, E682-692].
Figure pct00002
NBI-98854 (CAS # 1025504-59-9), (S)-(2R,3R, 11bR)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트는 VMAT2 억제제이다. NBI-98854는 현재 지연성 이상운동증을 포함한 운동 장애의 치료를 위해 조사 중이다. WO 2008058261; WO 2011153157; 및 US 8,039,627. 인간에서, (+)-α-디히드로테트라베나진의 발린 에스테르인 NBI-98854는 테트라베나진의 활성 대사물인 (+)-α-디히드로테트라베나진으로 천천히 가수분해된다.
Figure pct00003
[(3R,11bR)/(3S,11bS)]-3-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-9,10-디(메톡시-d3)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온의 라세미 혼합물 (d6-테트라베나진 대사물 M4 - 하기 제시된 구조)
Figure pct00004
및 3-(2-히드록시-9,10-디(메톡시-d3)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-프로피온산의 부분입체이성질체 혼합물 (d6-테트라베나진 대사물 M1 - 하기 제시된 구조)은
Figure pct00005
d6-테트라베나진 및/또는 d6-디히드로테트라베나진의 대사물이다. d6-테트라베나진 및 d6-디히드로테트라베나진, 뿐만 아니라 M1 및 M4 대사물은 VMAT2 억제제이다. d6-테트라베나진 및 d6-디히드로테트라베나진은 현재 헌팅턴병 및 다른 VMAT2-매개 장애의 치료를 위해 조사 중이다. US 8,524,733, US 20100130480, 및 US 20120003330.
테트라베나진, 디히드로테트라베나진 및 NBI-98854는 메톡시 기의 O-탈메틸화, 뿐만 아니라 이소부틸 기의 히드록실화를 포함한 광범위한 산화적 대사에 적용된다 (Schwartz et al., Biochem. Pharmacol., 1966, 15, 645-655). 테트라베나진, 디히드로테트라베나진 및/또는 NBI-98854의 투여와 연관된 유해 효과는 신경이완제 악성 증후군, 졸음, 피로, 신경과민, 불안, 불면증, 초조, 혼동, 기립성 저혈압, 오심, 어지럼증, 우울증 및 파킨슨증을 포함한다.
중수소 동역학적 동위원소 효과
이물질 예컨대 치료제를 제거하기 위해, 동물 신체는 다양한 효소, 예컨대 시토크롬 P450 효소 (CYP), 에스테라제, 프로테아제, 리덕타제, 데히드로게나제, 및 모노아민 옥시다제를 발산하여, 이들 이물질과 반응하여 신장 배출을 위한 보다 극성 중간체 또는 대사물로 전환시킨다. 이러한 대사 반응은 빈번하게는 탄소-수소 (C-H) 결합의 탄소-산소 (C-O) 또는 탄소-탄소 (C-C) π-결합으로의 산화를 수반한다. 생성된 대사물은 생리학적 조건 하에 안정하거나 불안정할 수 있고, 모 화합물에 비해 실질적으로 상이한 약동학적, 약역학적, 및 급성 및 장기 독성 프로파일을 가질 수 있다. 대부분의 약물의 경우, 이러한 산화는 일반적으로 신속하고, 궁극적으로는 다중 또는 높은 1일 용량의 투여로 이어진다.
활성화 에너지와 반응 속도 사이의 관계는 아레니우스(Arrhenius) 방정식, k = Ae- Eact /RT에 의해 정량화될 수 있다. 아레니우스 방정식은 주어진 온도에서 화학 반응의 속도가 활성화 에너지 (Eact)에 지수적으로 의존하는 것을 명시한다.
반응의 전이 상태는 원래 결합이 그의 한계까지 신축하는 동안의 반응 경로를 따르는 단수명 상태이다. 정의에 의하면, 반응을 위한 활성화 에너지 Eact는 그 반응의 전이 상태에 도달하는데 요구되는 에너지이다. 전이 상태에 도달하면, 분자는 본래 반응물로 되돌아가거나 또는 새로운 결합을 형성하여 반응 생성물을 생성할 수 있다. 촉매는 전이 상태에 이르는 활성화 에너지를 낮춤으로써 반응 과정을 용이하게 한다. 효소는 생물학적 촉매의 예이다.
탄소-수소 결합 강도는 결합의 바닥-상태 진동 에너지의 절대값에 정비례한다. 이 진동 에너지는 결합을 형성하는 원자의 질량에 의존하고, 결합을 이루는 원자 중 하나 또는 둘 다의 질량이 증가함에 따라 증가한다. 중수소 (D)가 경수소 (1H)의 2배의 질량을 갖기 때문에, C-D 결합은 상응하는 C-1H 결합보다 강하다. C-1H 결합이 화학 반응에서의 속도-결정 단계 (즉 가장 높은 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 파괴되는 경우에, 중수소가 경수소를 치환한 것은 반응 속도의 감소를 유발할 것이다. 이 현상은 중수소 동역학적 동위원소 효과 (DKIE)로 공지되어 있다. DKIE의 정도는 C-1H 결합이 파괴되는 주어진 반응의 속도와 중수소가 경수소를 치환한 동일한 반응 사이의 비로 표현될 수 있다. DKIE는 약 1 (동위원소 효과 없음) 내지 매우 큰 수, 예컨대 50 이상의 범위일 수 있다. 수소에 대한 삼중수소의 치환은 중수소보다 더욱 강한 결합을 생성하고 수치상 보다 큰 동위원소 효과를 제공한다.
중수소 (2H 또는 D)는 수소의 가장 흔한 동위원소인 경수소 (1H)의 대략 2배의 질량을 갖는 수소의 안정한 비-방사성 동위원소이다. 산화중수소 (D2O 또는 "중수")는 H2O처럼 보이고 그와 같은 맛이 나지만, 상이한 물리적 특성을 갖는다.
순수한 D2O가 설치류에게 제공되는 경우에, 이는 용이하게 흡수된다. 독성을 유도하는데 요구되는 중수소의 양은 매우 높다. 체수분의 약 0-15%가 D2O로 대체되면, 동물은 건강하지만 대조군 (비처리군)만큼 신속하게 체중이 늘 수 없다. 체수분의 약 15-20%가 D2O로 대체되면, 동물은 흥분하기 쉬워진다. 체수분의 약 20-25%가 D2O로 대체되면, 동물은 자극 시 빈번한 경련을 시작할 정도로 흥분하기 쉬워진다. 피부 병변, 발 및 주둥이 상의 궤양, 및 꼬리의 괴사가 나타난다. 동물은 또한 매우 공격적이 된다. 체수분의 약 30%가 D2O로 대체되면, 동물은 섭식을 거부하고 혼수상태가 된다. 그의 체중은 급격하게 떨어지고 그의 대사 속도는 정상 훨씬 아래로 떨어지며, D2O로의 약 30 내지 약 35% 대체 시 사망이 발생한다. 이전 체중의 30 퍼센트 초과가 D2O로 인해 상실되지 않는 한 효과는 가역적이다. 연구는 또한 D2O의 사용이 암 세포의 성장을 지연시키고 특정 항신생물제의 세포독성을 증진시킬 수 있다는 것을 제시한 바 있다.
약동학 (PK), 약역학 (PD) 및 독성 프로파일을 개선시키기 위한 제약의 중수소화는 이전에 일부 부류의 약물로 증명된 바 있다. 예를 들어, DKIE는 아마 트리플루오로아세틸 클로라이드와 같은 반응성 종의 생성을 제한함으로써 할로탄의 간독성을 감소시키는데 사용되었다. 그러나, 이 방법은 모든 약물 부류에 적용가능하지 않을 수 있다. 예를 들어, 중수소 혼입은 대사 스위칭을 일으킬 수 있다. 대사 스위칭은, I상 효소에 의해 격리된 제노겐이 일시적으로 결합하고 화학 반응 (예를 들어, 산화) 전에 다양한 배위로 재결합되는 경우에 일어난다. 대사 스위칭은 많은 I상 효소에서 결합 포켓의 상대적으로 거대한 크기 및 많은 대사 반응의 혼잡한 성질에 의해 가능하게 된다. 대사 스위칭은 다양한 비율의 공지된 대사물 뿐만 아니라 전적으로 새로운 대사물을 일으킬 수 있다. 이 새로운 대사 프로파일은 보다 많거나 보다 적은 독성을 부여할 수 있다. 이러한 함정은 명백하지 않고, 임의의 약물 부류에 대해 선험적으로 예측가능하지 않다.
테트라베나진, 디히드로테트라베나진 및 NBI-98854는 VMAT2 억제제이다. 테트라베나진, 디히드로테트라베나진 및 NBI-98854의 탄소-수소 결합은 자연 발생 분포의 수소 동위원소, 즉 1H 또는 경수소 (약 99.9844%), 2H 또는 중수소 (약 0.0156%), 및 3H 또는 삼중수소 (1018개 경수소 원자당 약 0.5 내지 67개 삼중수소 원자의 범위)를 함유한다. 중수소 혼입의 증가된 수준은 중수소의 자연 발생 수준을 갖는 테트라베나진, 디히드로테트라베나진 및 NBI-98854와 비교하여 테트라베나진, 디히드로테트라베나진 및 NBI-98854의 약동학적, 약리학적 및/또는 독물학적 프로파일에 영향을 미칠 수 있는 검출가능한 중수소 동역학적 동위원소 효과 (DKIE)를 생성할 수 있다.
본 발명자들의 실험실에서 이루어진 발견에 기초하고, 뿐만 아니라 문헌을 고려하면, 테트라베나진, 디히드로테트라베나진 및/또는 NBI-98854는 인간에서 이소부틸 및 메톡시 기에서 대사된다. 현행 접근법은 이들 부위에서 대사를 방지하는 잠재력을 갖는다. 분자 상의 다른 부위는 또한 지금까지-미지의 약리학/독성학을 갖는 대사물을 일으키는 변형에 적용될 수 있다. 이들 대사물의 생산을 제한하는 것은 이러한 약물의 투여의 위험을 감소시키는 잠재력을 갖고, 심지어 증가된 투여량 및/또는 증가된 효능을 가능하게 할 수 있다. 이들 변형 모두는 다형성-발현된 효소를 통해 발생할 수 있으며, 환자간 가변성을 악화시킨다. 추가로, 일부 장애는 대상체에게 밤낮으로 또는 연장된 기간 동안 약물첨가하는 경우에 최상으로 치료된다. 상기 이유 모두로 인해, 보다 긴 반감기를 갖는 의약은 보다 큰 효능 및 비용 절감을 생성할 것이다. 다양한 중수소화 패턴은 (a) 원치 않는 대사물 감소 또는 제거, (b) 모 약물의 반감기 증가, (c) 목적 효과를 달성하는데 필요한 용량의 수 감소, (d) 목적 효과를 달성하는데 필요한 용량의 양 감소, (e) 임의의 활성 대사물이 형성되는 경우에, 그의 형성 증가, (f) 구체적 조직에서의 유해 대사물의 생산 감소, 및/또는 (g) 다제약요법이 의도적이든 아니든 다제약요법에 대해 보다 효과적인 약물 및/또는 보다 안전한 약물 생성을 위해 사용될 수 있다. 중수소화 접근법은 테트라베나진, 디히드로테트라베나진 및/또는 NBI-98854의 대사를 늦추고 환자간 가변성을 감쇄시키는 강력한 잠재력을 갖는다.
일부가 VMAT2를 억제하는 것으로 밝혀진 바 있는 신규 화합물 및 제약 조성물을, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여함으로써 환자에서 VMAT2-매개 장애를 치료하는 방법을 포함하여, 상기 화합물을 합성 및 사용하는 방법과 함께, 밝혀내었다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 I 또는 그의 염, 용매화물 또는 전구약물을 갖는다.
<화학식 I>
Figure pct00006
상기 식에서
R1-R27은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1-R27 중 적어도 하나는 중수소이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I은 그의 단일 거울상이성질체, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 II 또는 그의 염을 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00007
상기 식에서
R28-R46 및 R48-R56은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R47은 수소, 중수소, -C(O)O-알킬 및 -C(O)-C1- 6알킬로 이루어진 군, 또는 생리학적 조건 하에 절단가능한 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 C1- 6알킬은 -NH-C(NH)NH2, -CO2H, -CO2알킬, -SH, -C(O)NH2, -NH2, 페닐, -OH, 4-히드록시페닐, 이미다졸릴 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 R46 치환기는 추가로 중수소로 임의로 치환되고;
R28-R56 중 적어도 하나는 중수소이거나 또는 중수소를 함유한다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 알파 입체화학을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 베타 입체화학을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 알파 및 베타 입체이성질체의 혼합물이다. 추가 실시양태에서, 알파/베타 입체이성질체의 비는 적어도 100:1 적어도 50:1, 적어도 20:1, 적어도 10:1, 적어도 5:1, 적어도 4:1, 적어도 3:1 또는 적어도 2:1 이다. 추가 실시양태에서, 베타/알파 입체이성질체의 비는 적어도 100:1 적어도 50:1, 적어도 20:1, 적어도 10:1, 적어도 5:1, 적어도 4:1, 적어도 3:1 또는 적어도 2:1이다.
특정 실시양태에서, R50-R56이 중수소인 경우에, R1-R49 중 적어도 하나는 중수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 III 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물을 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00008
상기 식에서
R57-R83은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R57-R83 중 적어도 하나는 중수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 IV 또는 그의 염, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 갖는다.
<화학식 IV>
Figure pct00009
상기 식에서
R84-R110은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R84-R110 중 적어도 하나는 중수소이다.
본원에 개시된 특정 화합물은 유용한 VMAT2 억제 활성을 보유할 수 있고, VMAT2가 능동적인 역할을 하는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 또한 본원에 개시된 1종 이상의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 상기 화합물 및 조성물의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 특정 실시양태는 VMAT2를 억제하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 VMAT2-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 VMAT2-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. VMAT2의 억제에 의해 개선되는 장애의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 개시된 특정 화합물의 용도가 또한 제공된다.
특정 실시양태에서, 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증의 치료에 사용하기 위한 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물이 본원에 개시된다.
<화학식 I>
Figure pct00010
상기 식에서
R1-R27은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1-R27 중 적어도 하나는 중수소이다.
추가 실시양태에서, R1-R27 중 적어도 하나는 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, R1-R27 중 적어도 하나는 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, R1-R27 중 적어도 하나는 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, R1-R27 중 적어도 하나는 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 구조 화학식을 갖는다.
Figure pct00011
특정 실시양태에서, 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증의 치료에 사용하기 위한 구조 화학식 II의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물이 본원에 개시된다.
<화학식 II>
Figure pct00012
상기 식에서
R28-R56은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28-R56 중 적어도 하나는 중수소이다.
추가 실시양태에서, R28-R56 중 적어도 하나는 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, R28-R56 중 적어도 하나는 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, R28-R56 중 적어도 하나는 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, R28-R56 중 적어도 하나는 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 구조 화학식을 갖는다.
Figure pct00013
추가 실시양태에서, 상기 화합물은 알파 입체이성질체이다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물은 베타 입체이성질체이다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 구조 화학식을 갖는다.
Figure pct00014
특정 실시양태에서, 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증의 치료에 사용하기 위한 구조 화학식 III의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물이 본원에 개시된다.
<화학식 III>
Figure pct00015
상기 식에서
R57-R83은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R57-R83 중 적어도 하나는 중수소이다.
추가 실시양태에서, R57-R83 중 적어도 하나는 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, R57-R83 중 적어도 하나는 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, R57-R83 중 적어도 하나는 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, R57-R83 중 적어도 하나는 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 구조 화학식 또는 3S, 11bS 거울상이성질체, 3R, 11bR 거울상이성질체, 또는 3S, 11bS 및 3R, 11bR 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 갖는다.
Figure pct00016
특정 실시양태에서, 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증의 치료에 사용하기 위한 구조 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물이 본원에 개시된다.
<화학식 IV>
Figure pct00017
상기 식에서
R84-R110은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R84-R110 중 적어도 하나는 중수소이다.
추가 실시양태에서, R84-R110 중 적어도 하나는 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, R84-R110 중 적어도 하나는 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, R84-R110 중 적어도 하나는 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, R84-R110 중 적어도 하나는 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 구조 화학식 또는 그의 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 갖는다.
Figure pct00018
상기 화합물 중 임의의 것의 추가 실시양태에서, D로 나타내어진 각각의 위치는 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
상기 화합물 중 임의의 것의 추가 실시양태에서, D로 나타내어진 각각의 위치는 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
상기 화합물 중 임의의 것의 추가 실시양태에서, D로 나타내어진 각각의 위치는 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
상기 화합물 중 임의의 것의 추가 실시양태에서, D로 나타내어진 각각의 위치는 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물은 또한 탄소에 대해 13C 또는 14C, 황에 대해 33S, 34S 또는 36S, 질소에 대해 15N, 및 산소에 대해 17O 또는 18O를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 다른 원소에 대해 보다 덜 보편적인 동위원소를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 내의 모든 C-D 결합이 대사되고 D2O 또는 DHO로서 방출된다고 가정하면, 본원에 개시된 화합물은 환자를 최대 약 0.000005% D2O 또는 약 0.00001% DHO에 노출시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 동물에서 독성을 유발하는 것으로 제시된 D2O의 수준은 심지어 본원에 개시된 바와 같은 중수소 농축 화합물의 투여에 의해 유발되는 노출의 최대 한계보다도 훨씬 더 크다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 중수소-농축 화합물은 약물 대사 시 D2O 또는 DHO의 형성으로 인한 임의의 추가의 독성을 유발하지 않아야 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 중수소화 화합물은 최대 허용 용량을 실질적으로 증가시키고/거나, 독성을 감소시키고/거나, 반감기 (T1/ 2)를 증가시키고/거나, 최소 효과적인 용량 (MED)의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 낮추고/거나, 효과적인 용량을 낮추고/거나, 이에 따라 비-메카니즘-관련 독성을 감소시키고/거나 약물-약물 상호작용의 확률을 낮추면서 상응하는 비-동위원소 농축 분자의 유익한 측면을 유지한다.
본원에 인용된 모든 공개 및 참고문헌은 그의 전문이 본원에 참조로 명백하게 포함된다. 그러나, 포함된 공개 또는 참고문헌 둘 다에서 발견되고 이 문서에서 명백히 제시되거나 정의된 임의의 유사한 또는 동일한 용어와 관련하여, 이 문서에 명백하게 제시된 그러한 용어 정의 또는 의미가 모든 점에서 우선할 것이다.
본원에 사용된 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다.
단수 형태는 구체적으로 언급되지 않는 한 복수 물품을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약"은 상기 용어가 수식하는 수치를 정량화하고자 하는 것이며, 오차 한계 내에서 변동가능한 값을 나타낸다. 데이터의 도표 또는 표에 제공된 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 특정한 오차 한계가 언급되지 않은 경우에, 용어 "약"은 언급된 값 및 유효 숫자를 고려하여 숫자의 반올림 또는 반내림에 의해 포함될 수 있는 범위를 포괄하는 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
값의 범위가 개시되고 표기법 "n1에서 ...n2로" 또는 "n1-n2"가 사용되며, 여기서 n1 및 n2가 숫자인 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 이 표기법은 숫자 그들 자신과 그들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는 끝 값 사이 및 이를 포함한 정수 또는 연속일 수 있다.
용어 "중수소 농축"은 수소 대신 분자 내의 주어진 위치에서 중수소의 혼입의 백분율을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 위치에서의 1%의 중수소 농축은 주어진 샘플 내의 분자 중 1%가 명시된 위치에서 중수소를 함유하는 것을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포가 약 0.0156%이기 때문에, 비-농축 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 내의 임의의 위치에서의 중수소 농축은 약 0.0156%이다. 중수소 농축은 질량 분광측정법 및 핵 자기 공명 분광분석법을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
분자 내 주어진 위치 예컨대 R1-R110 또는 기호 "D"를 기재하는데 사용되는 경우에 용어 "중수소이다"는, 분자 구조의 도면 내 주어진 위치를 나타내는데 사용되는 경우에, 명시된 위치가 중수소의 자연 발생 분포를 초과하는 중수소로 농축된 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 중수소 농축은 명시된 위치에서 약 1% 이상, 또 다르게는 약 5% 이상, 또 다르게는 약 10% 이상, 또 다르게는 약 20% 이상, 또 다르게는 약 50% 이상, 또 다르게는 약 70% 이상, 또 다르게는 약 80% 이상, 또 다르게는 약 90% 이상, 또는 또 다르게는 약 98% 이상의 중수소이다.
용어 "동위원소 농축"은 원소의 보다 더 보편적인 동위원소 대신에 분자 내 주어진 위치에서의 원소의 보다 덜 보편적인 동위원소의 혼입의 백분율을 지칭한다.
용어 "비-동위원소 농축된"은 다양한 동위원소의 백분율이 자연 발생 백분율과 실질적으로 동일한 것인 분자를 지칭한다.
비대칭 중심이 본원에 개시된 화합물에 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정된다. 본 발명은 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 D-이성질체 및 L-이성질체, 및 그의 혼합물을 포함한 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다. 추가적으로, 본원에 개시된 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐 (E) 및 주잠멘 (Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 추가적으로, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있고; 모든 호변이성질체는 본 발명에 의해 제공된다. 추가적으로, 본원에 개시된 화합물은 비용매화 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
용어 "알파-디히드로테트라베나진", "α-디히드로테트라베나진" 또는 디히드로테트라베나진에 적용된 용어 "알파" 또는 "알파 입체이성질체" 또는 기호 "α"는 하기 제시된 구조 화학식을 갖는 디히드로테트라베나진 입체이성질체 중 어느 하나 또는 그의 혼합물을 지칭한다.
Figure pct00019
화학식 II의 화합물에 적용된 용어 "알파" 또는 "알파 입체이성질체" 또는 기호 "α"는 하기 제시된 화학식 II의 화합물의 입체이성질체 중 어느 하나 또는 그의 혼합물을 지칭한다.
Figure pct00020
용어 "베타-디히드로테트라베나진", "β-디히드로테트라베나진" 또는 디히드로테트라베나진에 적용된 용어 "베타" 또는 "베타 입체이성질체" 또는 기호 "β"는 하기 제시된 구조 화학식을 갖는 디히드로테트라베나진 입체이성질체 중 어느 하나 또는 그의 혼합물을 지칭한다.
Figure pct00021
화학식 II의 화합물에 적용된 용어 "베타" 또는 "베타 입체이성질체" 또는 기호 "β"는 하기 제시된 화학식 II의 화합물의 입체이성질체 중 어느 하나 또는 그의 혼합물을 지칭한다.
Figure pct00022
용어 "3S,11bS 거울상이성질체" 또는 용어 "3R,11bR 거울상이성질체"는 하기 제시된 구조 화학식을 갖는 d6-테트라베나진 M4 대사물 입체이성질체 중 어느 하나를 지칭한다.
Figure pct00023
특정 실시양태에서, 화학 구조는 3S,11bS 거울상이성질체 또는 3R,11bR 거울상이성질체로서 도시될 수 있지만, 본 명세서의 텍스트는 3S,11bS 거울상이성질체, 3R,11bR 거울상이성질체, 그의 라세미 혼합물을 나타낼 수 있거나, 또는 상기 전부를 기재하는 것으로 의도될 수 있다.
용어 "(3S, 11bS)-거울상이성질체" 또는 "(3R, 11bR)-거울상이성질체" 또는 화학식 I의 화합물에 적용된 바와 같은 것은 하기 제시된 화학식 III의 화합물의 입체이성질체 중 어느 하나를 지칭한다.
Figure pct00024
용어 "부분입체이성질체의 혼합물"은 하기 제시된 구조 화학식을 갖는 d6-테트라베나진 M1 대사물 입체이성질체 중 어느 하나를 지칭한다.
Figure pct00025
특정 실시양태에서, 화학 구조는 상기 제시된 부분입체이성질체 중 하나로서 도시될 수 있지만, 본 명세서의 텍스트는 각각의 개별 부분입체이성질체 또는 그의 혼합물을 나타낼 수 있거나, 상기 전부를 기재하는 것으로 의도될 수 있다.
화학식 IV의 화합물에 적용된 용어 "부분입체이성질체의 혼합물"은 하기 제시된 화학식 IV의 화합물의 입체이성질체의 혼합물을 지칭한다.
Figure pct00026
용어 "결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 보다 큰 하위구조의 일부인 것으로 간주되는 경우에 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 공유 연결을 지칭한다. 결합은 달리 명시되지 않는 한 단일, 이중, 또는 삼중일 수 있다. 분자의 도면 내 2개의 원자 사이의 파선은 추가의 결합이 그 위치에 존재 또는 부재할 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "장애"는, 모두 정상 작동이 손상된 인간 또는 동물 신체 또는 그의 부분 중 하나의 비정상적 상태를 반영한다는 점에서 용어 "질환", "증후군" 및 "상태" (의학적 상태에서와 같이)와 일반적으로 동의어인 것으로 의도되고, 상호교환가능하게 사용되고, 특징적인 징후 및 증상에 의해 전형적으로 나타난다.
용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 장애 또는 장애와 연관된 증상 중 1종 이상을 완화 또는 제거하는 것; 또는 장애의 원인(들) 자체를 완화 또는 제거하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 장애의 "치료"에 대한 언급은 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 장애 및/또는 그의 수반하는 증상의 개시를 지연 또는 불가능하게 하거나, 대상체가 장애를 얻는 것을 막거나 또는 장애를 얻을 대상체의 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은 투여 시 치료되는 장애의 증상 중 1종 이상의 발생을 예방하거나 어느 정도 완화시키는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 용어 "치료 유효량"은 또한 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 계, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류 (예를 들어, 래트, 마우스, 저빌, 햄스터, 페릿 등), 토끼류, 돼지 (예를 들어, 돼지, 소형 돼지), 말, 개, 고양이 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어, 포유동물 대상체, 예컨대 인간 환자에 대한 언급에서 본원에 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "조합 요법"은 본 개시내용에 기재된 치료 장애를 치료하기 위한 2종 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 실질적으로 동시 방식, 예컨대 활성 성분의 고정 비율을 갖는 단일 캡슐로 또는 각각의 활성 성분에 대해 다중 개별 캡슐로의 이들 치료제의 공-투여를 포괄한다. 또한, 이러한 투여는 각각의 유형의 치료제의 순차적 방식으로의 사용을 포괄한다. 어느 경우에도, 치료 요법은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 있어서 약물 조합물의 유익한 효과를 제공할 것이다.
용어 "파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증", "레보도파-유발 이상운동증" 또는 "LID"는 장애성 또는 과도한 운동 ("과다운동증" 또는 "이상운동증"으로 지칭됨) 또는 둔화 또는 운동 부족 ("과소운동증", "운동완만" 또는 "무운동증"으로 지칭됨)을 특징으로 하는 비정상적 근육 활성 장애를 지칭한다. 레보도파 투여와의 그의 관계를 기초로, 레보도파-유발 이상운동증은 피크-용량, 이상성, 중단 상태, 진행 상태, 및 요요 이상운동증으로 분류된다. 피크-용량 이상운동증은 LID의 가장 흔한 형태이고 레보도파의 피크 혈장 (및 아마 높은 선조체) 수준과 관련된다. 이는 두부, 체간부 및 사지, 및 때때로 호흡 근육을 연루시킨다. 용량 감소는 빈번하게 파킨슨증의 악화라는 희생을 치르고 완화될 수 있다. 피크-용량 이상운동증은 이후 병기에서 이상긴장증이 더해질 수 있지만, 통상적으로 무도병형이다. 이상성 이상운동증은 혈장 레보도파 수준이 피크 수준을 갖지는 않으나 상승하거나 떨어질 때 발생한다. 이는 또한 D-I-D (이상운동증-개선-이상운동증)로 불린다. D-I-D는 무도병 또는 혼합 패턴이 발생할 수 있지만, 통상적으로 사실상 이상긴장증이다. 이는 레보도파 용량 감소에 반응하지 않고, 오히려 고용량의 레보도파로 개선시킬 수 있다. "중단" 상태 이상긴장증은 혈장 레보도파 수준이 낮을 때 (예를 들어, 아침에) 발생한다. 이는 통상적으로 한 발에서 통증성 연축으로서 발생하는 순수한 이상긴장증이다. 이는 레보도파 요법에 반응한다. LID의 드문 형태는 "진행" 상태 이상긴장증 (보다 높은 수준의 레보도파 동안 발생함) 및 요요 이상운동증 (완전히 예측불가능한 패턴)을 포함한다.
용어 "VMAT2"는 세포 시토졸에서부터 시냅스 소포 안으로 모노아민-특히 신경전달물질 예컨대 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 및 히스타민-을 수송하도록 작용하는 내재성 막 단백질인 소포성 모노아민 수송체 2를 지칭한다.
용어 "VMAT2-매개 장애"는 비정상적 VMAT2 활성을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. VMAT2-매개 장애는 VMAT2를 조정함으로써 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 특히, VMAT2-매개 장애는 VMAT2의 억제가 기저 장애에 일부 영향을 생성하며, 예를 들어, VMAT2 억제제의 투여가 치료될 환자의 적어도 일부에서 약간의 개선을 생성하는 것이다.
용어 "VMAT2 억제제", "VMAT2를 억제한다" 또는 "VMAT2의 억제"는 본원에 개시된 화합물의 VMAT2의 기능을 변경하는 능력을 지칭한다. VMAT2 억제제는 억제제와 VMAT2 사이의 가역적 또는 비가역적 공유 결합을 형성함으로써 또는 비공유적으로 결합된 복합체의 형성을 통해 VMAT2의 활성을 차단 또는 감소시킬 수 있다. 이러한 억제는 단지 특정한 세포 유형에서만 나타날 수 있거나 또는 특정한 생물학적 이벤트에 따라 달라질 수 있다. 용어 "VMAT2 억제제", "VMAT2를 억제한다", 또는 "VMAT2의 억제"는 또한 VMAT2와 천연 기질 사이에 복합체가 형성되는 확률을 감소시킴으로써 VMAT2의 기능을 변경하는 것을 지칭한다.
용어 "치료상 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하고, 그의 의도된 용도에 효과적인 화합물 (또는 염, 전구약물, 호변이성질체, 쯔비터이온성 형태 등)을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 담체", "제약상 허용되는 부형제", "생리학상 허용되는 담체" 또는 "생리학상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각각의 성분은 제약 제제의 다른 성분과의 상용성이라는 관점에서 "제약상 허용되는" 것이어야 한다. 이는 또한 합리적인 이익/위험 비에 부합하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하여야 한다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004)]을 참조한다.
용어 "활성 성분", "활성 화합물" 및 "활성 물질"은 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위해 대상체에게 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합으로 투여되는 화합물을 지칭한다.
용어 "약물", "치료제" 및 "화학요법제"는 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위해 대상체에게 투여되는 화합물 또는 그의 제약 조성물을 지칭한다.
용어 "방출 제어 부형제"는 통상적인 즉시 방출 투여 형태와 비교 시 투여 형태로부터 활성 물질의 방출 기간 또는 장소를 변형시키는 것을 주요 기능으로 하는 부형제를 지칭한다.
용어 "비방출 제어 부형제"는 통상적인 즉시 방출 투여 형태와 비교 시 투여 형태로부터 활성 물질의 방출 기간 또는 장소를 변형시키는 것을 주요 기능으로 포함하지 않는 부형제를 지칭한다.
용어 "전구약물"은 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 화합물 기능적 유도체를 지칭하고 생체내에서 모 화합물로 용이하게 전환가능하다. 전구약물은 종종 일부 상황에서 모 화합물보다 투여하기에 용이할 수 있기 때문에 유용하다. 이는, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만, 모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 화합물에 비해 제약 조성물에서 향상된 가용성을 가질 수 있다. 전구약물은 효소적 과정 및 대사성 가수분해를 포함한 다양한 메카니즘에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌 [Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev.1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507]을 참조한다.
본원에 개시된 화합물은 치료상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료상 허용되는 염"은 본원에 정의된 바와 같은 치료상 허용되는 것인 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온성 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조되거나 또는 개별적으로 적절한 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 치료상 허용되는 염은 산 및 염기성 부가 염을 포함한다. 염의 제조 및 선택의 보다 완전한 논의를 위해, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stah and Wermuth, Ed., (Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002) 및 Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
제약상 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산, 및 발레르산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기는 무기 염기, 예컨대 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 아연 히드록시드, 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예컨대 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2급 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민을 포함한 1급, 2급, 3급, 및 4급, 지방족 및 방향족 아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물이 미가공 화학물질로서 투여되는 것이 가능할 수 있지만, 이들을 제약 조성물로서 제공하는 것이 또한 가능하다. 따라서, 본원에 개시된 특정 화합물 중 1종 이상, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 또는 그의 용매화물을, 그의 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 널리 공지된 기술, 담체 및 부형제 중 임의의 것이 적합한 대로 및 관련 기술분야; 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방식, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 과정에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 또한 지연형-, 연장형-, 장기형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 가속형- 및 신속형-, 표적형-, 프로그래밍형-방출을 포함한 변형 방출 투여 형태, 및 위 체류 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 이들 투여 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 2002; Vol. 126)] 참조).
가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 따라 달라질 수 있지만, 조성물은 경구, 비경구 (예를 들어, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 수질내), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (예를 들어, 피부, 협측, 설하 및 안내) 투여에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 제약 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구 약물 또는 용매화물 ("활성 성분")이 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 제제로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본원에 개시된 화합물의 제제는 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 이산 단위 예컨대 캡슐, 카쉐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 또한, 활성 성분은 볼루스, 연약 또는 페이스트로 제공될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-피트 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형시켜 제조될 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계에서 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 압축하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 모든 경구 투여용 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸쉬-피트 캡슐은 활성 성분을 충전제 예컨대 락토스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어는 적합한 코팅을 구비한다. 이 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합물을 확인 또는 특징화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는, 예를 들어 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중-용량 용기 중 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수 또는 멸균 발열원-무함유 물의 첨가만을 필요로 하는 분말 형태 또는 냉동 건조 (동결 건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는, 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유하여 고도로 농축된 용액의 제조를 허용할 수 있다.
이전에 기재된 제제 외에도, 화합물은 데포 제제로서 또한 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로)에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 파스틸 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 향미 주성분 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트의 활성 성분을 포함할 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌제 베이스 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 제제화될 수 있다.
본원에 개시된 특정 화합물은 국소적으로, 즉 비-전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 표피 또는 협강으로의 본원에 개시된 화합물의 외부 적용 또는 귀, 눈 및 코 안으로의 이러한 화합물의 점적주입을 포함하여, 화합물이 혈류에 상당히 진입되지 않도록 한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 제제는 피부를 통해 염증 부위로의 침투에 적합한 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적합한 점적제를 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 취입기, 네뷸라이저 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 통상적인 수단으로부터 전달될 수 있다. 가압 팩은 적합한 추진제 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 적합한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있으며, 이로부터 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는 본원에 하기 언급된 바와 같은 유효 용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다.
화합물은 경구로 또는 주사를 통해 1일에 0.1 내지 500 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 이산 단위로 제공되는 정제 또는 다른 형태의 제공물은 편리하게는 그러한 투여량으로 또는 그의 다수의 것으로서 효과적인 양의 1종 이상의 화합물, 예를 들어 5 mg 내지 500 mg, 통상적으로 대략 10 mg 내지 200 mg을 함유하는 단위를 함유할 수 있다.
단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 2013년 9월 18일 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 14/030,322에 개시된 제제 및 방법 중 임의의 것을 사용하여 제제화 또는 투여될 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경구로, 국소로, 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 책임일 것이다. 임의의 특정한 환자를 위한 구체적인 용량 수준은 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 치료될 정확한 장애, 및 치료될 장애의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 장애 및 그의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우에는, 의사의 판단에 따라, 환자의 장애의 증상을 완화하거나 달리 제어 또는 제한하기 위해, 화합물의 투여는 만성적으로, 즉 환자 생애의 지속기간 전반을 포함한 연장된 기간 동안 투여될 수 있다.
환자의 상태가 개선된 경우에는, 의사의 판단에 따라, 화합물의 투여는 연속적으로 제공되거나 또는 일시적으로 특정 기간 (즉 "휴약기") 동안 중지될 수 있다.
환자 상태의 개선이 발생하면, 필요한 경우에 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는, 증상에 따라, 개선된 장애가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
VMAT2-매개 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, VMAT2-매개 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
VMAT2-매개 장애는 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증 또는 레보도파-유발 이상운동증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, VMAT2-매개 장애의 치료 방법은 하기 작용을 하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다: (1) 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준에서의 감소된 개체간 변동; (2) 투여 단위당 화합물의 증가된 평균 혈장 수준 또는 화합물의 적어도 1종의 대사물의 감소된 평균 혈장 수준; (3) 대상체에서의 적어도 1종의 시토크롬 P450에 또는 모노아민 옥시다제 이소형의 감소된 억제 및/또는 그에 의한 대사물; (4) 대상체에서의 적어도 1종의 다형성-발현된 시토크롬 P450 이소형을 통한 감소된 대사; (5) 적어도 1종의 통계적으로-유의하게 개선된 장애-제어 및/또는 장애-박멸 종점; (6) 장애의 치료 동안의 개선된 임상 효과; (7) 1차 임상 이익으로서 비정상적 영양 또는 간 파라미터의, 재발 방지, 또는 저하 또는 출현의 지연; 또는 (8) 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 임의의 진단 간담도 기능 종점에서의 유해한 변화의 감소 또는 제거.
특정 실시양태에서, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과만큼, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준의 개체간 변동이 감소되거나; 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 평균 혈장 수준이 증가되거나; 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 대사물의 평균 혈장 수준이 감소되거나; 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 의한 시토크롬 P450 또는 모노아민 옥시다제 이소형의 억제가 감소되거나; 또는 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 대사가 적어도 1종의 다형성-발현된 시토크롬 P450 이소형에 의해 감소된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준은 문헌 [Li et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950; Jindal, et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989, 493(2), 392-7; Schwartz, et al., Biochemical Pharmacology 1966, 15(5), 645-55; Mehvar, et al., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2), 250-5; Roberts et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981, 226(1), 175-82]; 및 그 안에 인용된 임의의 참고문헌 또는 그로 이루어진 임의의 변형에 의해 기재된 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
포유동물 대상체의 시토크롬 P450 이소형의 예는 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, 및 CYP51을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
포유동물 대상체의 모노아민 옥시다제 이소형의 예는 MAOA, 및 MAOB를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시토크롬 P450 이소형의 억제는 문헌 [Ko et al. (British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351)]의 방법에 의해 측정된다. MAOA 이소형의 억제는 문헌 [Weyler et al. (J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207)]의 방법에 의해 측정된다. MAOB 이소형의 억제는 문헌 [Uebelhack et al. (Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192)]의 방법에 의해 측정된다.
포유동물 대상체의 다형성-발현된 시토크롬 P450 이소형의 예는 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간 마이크로솜, 시토크롬 P450 이소형 및 모노아민 옥시다제 이소형의 대사 활성은 본원에 기재된 방법에 의해 측정된다.
개선된 장애-제어 및/또는 장애-박멸 종점 또는 개선된 임상 효능의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
a. 개선된 통합 파킨슨병 등급화 척도 점수;
b. 개선된 비정상적 불수의 운동 척도 점수;
c. 개선된 괴츠 이상운동증 등급화 척도 점수;
d. 개선된 통합 이상운동증 등급화 척도 점수;
e. 개선된 PDQ-39 파킨슨병 설문지 점수; 및
f. 개선된 전반적 영장류 이상운동증 등급화 척도 점수.
진단 간담도 기능 종점의 예는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ("ALT"), 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제 ("SGPT"), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 ("AST" 또는 "SGOT"), ALT/AST 비, 혈청 알돌라제, 알칼리성 포스파타제 ("ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 ("GGTP," "γ-GTP," 또는 "GGT"), 류신 아미노펩티다제 ("LAP"), 간 생검, 간 초음파촬영, 간 핵 스캔, 5'-뉴클레오티다제, 및 혈액 단백질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 간담도 종점은 문헌 ["Diagnostic 및 Laboratory Test Reference", 4th edition, Mosby, 1999]에 주어진 바와 같은 명시된 정상 수준과 비교된다. 이들 검정은 표준 프로토콜에 따라 공인 실험실에 의해 실행된다.
인간 치료에 유용한 것 이외에, 본원에 개시된 특정 화합물 및 제제는 또한 포유동물, 설치류 등을 포함한 반려 동물, 외래 동물 및 가축의 수의학적 치료에 유용할 수 있다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
조합 요법
본원에 개시된 화합물은 또한 조합되거나 VMAT2-매개 장애의 치료에 유용한 다른 작용제와 조합으로 사용될 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 1종의 치료 유효성은 아주반트의 투여에 의해 증진될 수 있다 (즉, 그 자체로는 아주반트는 단지 최소의 치료 이익만을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 조합으로, 환자에 대한 전체 치료 이익이 증진됨).
이러한 다른 작용제, 아주반트 또는 약물은 이에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 본원에 개시된 화합물에 더하여 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 사용될 수 있지만, 요구되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 레보도파를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 1종 이상의 도파민 전구체와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 카르비도파를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 1종 이상의 DOPA 데카르복실라제 억제제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 엔타카폰 및 톨카폰을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 1종 이상의 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 아포모르핀, 브로모크립틴, 로피니롤 및 프라미펙솔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 1종 이상의 도파민 수용체 효능제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 셀레겔린 및 릴루졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 1종 이상의 신경보호제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 아만티딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 1종 이상의 NMDA 길항제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 클로르프로마진, 레보메프로마진, 프로마진, 아세프로마진, 트리플루프로마진, 시아메마진, 클로르프로에타진, 딕시라진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오프로파제이트, 트리플루오페라진, 아세토페나진, 티오프로페라진, 부타페라진, 페라진, 페리시아진, 티오리다진, 메소리다진, 피포티아진, 할로페리돌, 트리플루페리돌, 멜페론, 모페론, 피팜페론, 브롬페리돌, 벤피리돌, 드로페리돌, 플루아니손, 옥시페르틴, 몰린돈, 세르틴돌, 지프라시돈, 플루펜틱솔, 클로펜틱솔, 클로르프로틱센, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 플루스피릴렌, 피모지드, 펜플루리돌, 록사핀, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 테트라베나진, 술피리드, 술토프리드, 티아프리드, 레목시프리드, 아미술프리드, 베랄리프리드, 레보술피리드, 리튬, 프로티펜딜, 리스페리돈, 클로티아핀, 모사프라민, 조테핀, 프리피프라졸 및 팔리페리돈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 1종 이상의 항정신병제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 알프라졸람, 아디나졸람, 브로마제팜, 카마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로티아제팜, 클록사졸람, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 에스티졸람, 플루디아제팜, 플루니트라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 메다제팜, 다졸람, 니트라제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 칼륨 클로라제페이트, 피나제팜, 프라제팜, 토피소팜, 트리아졸람, 테마제팜 및 클로르디아제폭시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 1종 이상의 벤조디아제핀 ("약한 신경안정제")과 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 올란자핀 또는 피모지드와 조합될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 항레트로바이러스제; CYP3A 억제제; CYP3A 유도제; 프로테아제 억제제; 아드레날린성 효능제; 항콜린제; 비만 세포 안정화제; 크산틴; 류코트리엔 길항제; 글루코코르티코이드 치료제; 국부 또는 전신 마취제; 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 나프록센; 항박테리아제, 예컨대 아목시실린; 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 예컨대 아나세트라피브; 항진균제, 예컨대 이소코나졸; 패혈증 치료제, 예컨대 드로트레코긴-α; 스테로이드제, 예컨대 히드로코르티손; 국부 또는 전신 마취제, 예컨대 케타민; 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NRI) 예컨대 아토목세틴; 도파민 재흡수 억제제 (DARI), 예컨대 메틸페니데이트; 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 예컨대 밀나시프란; 진정제, 예컨대 디아제팜; 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 (NDRI), 예컨대 부프로피온; 세로토닌-노르에피네프린-도파민-재흡수-억제제 (SNDRI), 예컨대 벤라팍신; 모노아민 옥시다제 억제제, 예컨대 셀레길린; 시상하부 인지질; 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 억제제, 예컨대 포스포르아미돈; 오피오이드, 예컨대 트라마돌; 트롬복산 수용체 길항제, 예컨대 이페트로반; 칼륨 채널 개방제; 트롬빈 억제제, 예컨대 히루딘; 시상하부 인지질; 성장 인자 억제제, 예컨대 PDGF 활성 조정제; 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; 항혈소판제, 예컨대 GPIIb/IIIa 차단제 (예를 들어, 압식시맙, 엡티피바티드, 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제 (예를 들어, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 및 아스피린; 항응고제, 예컨대 와파린; 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린; 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; 레닌 억제제; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제), 예컨대 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; HMG CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (일명 이타바스타틴, 니스바스타틴, 또는 니스바스타틴), 및 ZD-4522 (또한 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로 공지됨); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제, 예컨대 퀘스트란; 니아신; 항아테롬성동맥경화제, 예컨대 ACAT 억제제; MTP 억제제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀 베실레이트; 칼륨 채널 활성화제; 알파-무스카린제; 베타-무스카린제, 예컨대 카르베딜롤 및 메토프롤롤; 항부정맥제; 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤조티아지드, 에타크린산, 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세닐리드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로리드, 및 스피로노락톤; 혈전용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제, 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체 (APSAC); 항당뇨병제, 예컨대 비구아니드 (예를 들어 메트포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), 인슐린, 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 및 글리피지드), 티오졸리딘디온 (예를 들어 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 및 PPAR-감마 효능제; 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 스피로노락톤 및 에플레레논; 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 억제제; 포스포디에스테라제 억제제, 예컨대 PDE III 억제제 (예를 들어, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제 (예를 들어, 실데나필, 타달라필, 바르데나필); 단백질 티로신 키나제 억제제; 항염증제; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프), 미코페놀레이트 모페틸; 화학요법제; 면역억제제; 항암제 및 세포독성제 (예를 들어, 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 및 트리아젠); 항대사물, 예컨대 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체, 및 피리딘 유사체; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 및 플리카마이신; 효소, 예컨대 L-아스파라기나제; 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 호르몬제, 예컨대 글루코코르티코이드 (예를 들어, 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 길항제, 및 옥트레오티드 아세테이트; 미세관-파괴제, 예컨대 엑테이나시딘; 미세관-안정화제, 예컨대 팍시탁셀, 도세탁셀, 및 에포틸론 A-F; 식물-유도된 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 및 탁산; 및 토포이소머라제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 및 시클로스포린; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 덱사메타손; 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-알파 억제제, 예컨대 테니답; 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대 에타네르셉트, 라파마이신, 및 레플루니미드; 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; 및 기타 작용제 예컨대, 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 금 화합물, 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 사트라플라틴, 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 다른 부류의 화합물과 조합으로 투여될 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 특정 실시양태는 VMAT2-매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 대상체에서 상기 장애를 감소 또는 예방하는데 유효한 양의 본원에 개시된 화합물을, 상기 장애의 치료를 위한 적어도 1종의 추가의 작용제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 VMAT2-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 관련 측면에서, 특정 실시양태는 본원에 개시된 적어도 1종의 화합물을 VMAT2-매개 장애의 치료를 위한 1종 이상의 추가의 작용제와 조합으로 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
화합물의 제조를 위한 일반적 합성 방법
동위원소 수소는 혼입 속도가 미리 결정되는 중수소화 시약을 사용하는 합성 기술에 의해 및/또는 혼입 속도가 평형 조건에 의해 결정되는 교환 기술에 의해 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 혼입될 수 있고, 반응 조건에 따라 고도로 가변성일 수 있다. 삼중수소 또는 중수소가 공지된 동위원소 함량의 삼중수소 또는 중수소화 시약에 의해 직접적으로 및 특이적으로 삽입되는 합성 기술은 높은 삼중수소 또는 중수소 존재비를 제공할 수 있으나, 요구되는 화학에 의해 제한될 수 있다. 교환 기술은, 다른 한편, 보다 낮은 삼중수소 또는 중수소 혼입을 제공할 수 있으며, 이는 종종 분자 상의 다수의 부위에 걸쳐 분포된 동위원소를 갖는다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 및 그의 상용 변형에 의해, 및/또는 본원의 실시예 섹션에 기재된 것과 유사한 절차 및 그의 상용 변형, 및/또는 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2005077946; WO 2008/058261; EP 1716145; 문헌 [Lee et al., J. Med. Chem., 1996, (39), 191-196; Kilbourn et al., Chirality, 1997, (9), 59-62; Boldt et al., Synth. Commun., 2009, (39), 3574-3585; Rishel et al., J. Org. Chem., 2009, (74), 4001-4004; DaSilva et al., Appl. Radiat. Isot., 1993, 44(4), 673-676; Popp et al., J. Pharm. Sci., 1978, 67(6), 871-873; Ivanov et al., Heterocycles 2001, 55(8), 1569-1572]; US 2,830,993; US 3,045,021; WO 2007130365; WO 2008058261, 및 그 안에 인용된 참고문헌에서 발견된 절차 및 그의 상용 변형에 따라 제조될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 또한 하기 반응식 및 그의 상용 변형 중 임의의 것에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 반응식은 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있다. 수소로서 제시된 임의의 위치는 중수소로 임의로 대체될 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00027
화합물 1은 적절한 용매, 예컨대 니트로메탄 중에서, 적절한 산, 예컨대 아세트산암모늄의 존재 하에, 승온에서 화합물 2와 반응하여 화합물 3을 제공한다. 화합물 3은 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 승온에서 화합물 4와 반응하여 화합물 5를 제공한다. 화합물 5는 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 승온에서 적절한 환원 시약, 예컨대 수소화알루미늄리튬과 반응하여 화합물 6을 제공한다. 화합물 6은 적절한 산, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 아세트산 중에서, 승온에서 화합물 7과 반응하여 화합물 8을 제공한다. 화합물 9는 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 승온에서 화합물 10 및 화합물 11과 반응하여 화합물 12를 제공한다. 화합물 12는 적절한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서, 적절한 메틸화제, 예컨대 메틸 아이오다이드와 반응하여 화합물 13을 제공한다. 화합물 8은 적절한 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 승온에서 화합물 13과 반응하여 화합물 14를 제공한다. 화합물 14는 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 적절한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨과 반응하여 화학식 I의 화합물 15를 제공한다.
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용하여, 반응식 I에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R1-R6 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 4를 사용할 수 있다. 중수소를 R7-R9 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 1을 사용할 수 있다. 중수소를 R10 및 R12 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 중수소화알루미늄리튬을 사용할 수 있다. 중수소를 R11에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 2를 사용할 수 있다. 중수소를 R13-R14 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 10을 사용할 수 있다. 중수소를 R15에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 7을 사용할 수 있다. 중수소를 R16-R17, R19, 및 R21-R29 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 9를 사용할 수 있다. 중수소를 R18에 혼입하기 위해, 중수소화붕소나트륨을 사용할 수 있다.
중수소는 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치, 예컨대 히드록실 O-H에, 양성자-중수소 평형 교환을 통해 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R20에 혼입하기 위해, 이 양성자를 관련 기술분야에 공지된 양성자-중수소 교환 방법을 통해 선택적으로 또는 비-선택적으로 중수소로 대체할 수 있다.
<반응식 II>
Figure pct00028
화합물 14는 적절한 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 적절한 환원제, 예컨대 리튬 트리-sec-부틸 보로히드라이드와 반응하여 화학식 II의 화합물 16 및 17의 혼합물을 제공한다. 화합물 16 및 17은 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 적절한 탈수 시약, 예컨대 오염화인과 반응하여 화합물 18 및 19의 혼합물을 제공한다. 화합물 18 및 19는 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 적절한 히드로보레이트화 시약, 예컨대 보란-테트라히드로푸란 착물과 반응한 다음, 수산화나트륨 및 과산화수소의 혼합물에 의해 산화되어 화학식 II의 화합물 20 및 21을 제공한다. 화합물 16 및 17 또는 20 및 21의 혼합물은 모셔(Mosher) 에스테르의 제조 전반의 키랄 정제용 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있으며 (여기서 혼합물을 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, R-(+)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판산, 적절한 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드, 및 적절한 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘으로 처리하여 R-(+)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로파노에이트 에스테르의 에피머 혼합물을 제공함), 이는 크로마토그래피에 의해 단리된 다음 가수분해를 통해 목적 알콜로 전환될 수 있다 (모셔 에스테르를 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 적절한 염기, 예컨대 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 II의 목적 화합물을 제공함).
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용하여 반응식 II에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R1-R17 및 R21-R29 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 14를 사용할 수 있다. 중수소를 R18에 혼입하기 위해, 리튬 트리-sec-부틸 보로듀테라이드를 사용할 수 있다. 중수소를 R19에 혼입하기 위해, 트리듀테로보란을 사용할 수 있다.
중수소는 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치, 예컨대 히드록실 O-H에, 양성자-중수소 평형 교환을 통해 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R20에 혼입하기 위해, 이 양성자를 관련 기술분야에 공지된 양성자-중수소 교환 방법을 통해 선택적으로 또는 비-선택적으로 중수소로 대체할 수 있다.
<반응식 III>
Figure pct00029
화합물 18 및 19 (반응식 II에 제시된 바와 같이 제조됨)는 적절한 산, 예컨대 과염소산의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 적절한 과산화제, 예컨대 m-클로로퍼벤조산과 반응하여 화합물 22 및 23을 제공한다. 화합물 22 및 23은 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 적절한 환원제, 예컨대 보란-테트라히드로푸란 착물와 반응한 다음, 수산화나트륨 및 과산화수소의 혼합물에 의해 가수분해되어, 화학식 II의 화합물 24 및 25를 제공한다. 화합물 24 및 25의 혼합물은 모셔 에스테르의 제조 전반의 키랄 정제용 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있으며 (여기서 혼합물을 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, R-(+)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판산, 적절한 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드, 및 적절한 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘으로 처리하여 R-(+)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로파노에이트 에스테르의 에피머 혼합물을 제공함), 이는 크로마토그래피에 의해 단리된 다음 가수분해를 통해 목적 알콜로 전환될 수 있다 (모셔 에스테르를 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 적절한 염기, 예컨대 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 II의 목적 화합물을 제공함).
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용하여 반응식 III에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R1-R18 및 R21-R29 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 18 및 19를 사용할 수 있다. 중수소를 R19에 혼입하기 위해, 트리듀테로보란을 사용할 수 있다.
중수소는 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치, 예컨대 히드록실 O-H에, 양성자-중수소 평형 교환을 통해 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R20에 혼입하기 위해, 이 양성자를 관련 기술분야에 공지된 양성자-중수소 교환 방법을 통해 선택적으로 또는 비-선택적으로 중수소로 대체할 수 있다.
<반응식 IV>
Figure pct00030
화합물 15는 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 적절한 포스겐 당량, 예컨대 트리포스겐과 반응하여 화합물 26을 제공한다. 화합물 26은 적절한 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에, 적절한 알콜, 예컨대 화합물 27과 반응하여, 화학식 II의 화합물 28 (여기서 R22는 -C(O))-알킬)을 제공한다.
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용하여 반응식 IV에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R1-R19 및 R21-R29 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 16을 사용할 수 있다. 중수소를 R20에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 27을 사용할 수 있다.
<반응식 V>
Figure pct00031
화합물 29는 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 중에서, 적절한 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에, 적절한 보호제, 예컨대 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응하여 화합물 30을 제공한다. 화합물 30은 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 적절한 촉매, 예컨대 18-크라운-6의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 아세톤 중에서, 화합물 4와 반응하여 화합물 31을 제공한다. 화합물 31은 적절한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서, 적절한 탈보호제, 예컨대 염화수소와 반응하여 화합물 6을 제공한다. 화합물 6은 승온에서 화합물 32와 반응하여 화합물 33을 제공한다. 화합물 33은 승온에서 적절한 탈수제, 예컨대 옥시염화인과 반응하여 화합물 8을 제공한다. 화합물 8은 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 승온에서 화합물 13과 반응하여 화합물 14를 제공한다.
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용하여 반응식 V에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R1-R6 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 4를 사용할 수 있다. 중수소를 R7-R12 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 29를 사용할 수 있다. 중수소를 R15에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 32를 사용할 수 있다. 중수소를 R13-R14, R16-R17, R19, 및 R21-R29 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 13을 사용할 수 있다.
<반응식 VI>
Figure pct00032
화합물 9는 적절한 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 적절한 산, 예컨대 염산의 존재 하에, 승온에서 화합물 11 및 화합물 34 (파라포름알데히드 및/또는 포름알데히드)와 반응하여 화합물 12를 제공한다. 화합물 12는 적절한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서, 적절한 메틸화제, 예컨대 메틸 아이오다이드와 반응하여 화합물 13을 제공한다. 화합물 8은 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 화합물 13과 반응하여 화합물 13을 제공한다.
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용하여 반응식 VI에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R13-R14 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 10을 사용할 수 있다. 중수소를 R16-R17, R19, 및 R21-R29 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 9를 사용할 수 있다.
<반응식 VII>
Figure pct00033
화합물 35는 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 적절한 촉매, 예컨대 아이오딘화제1구리, 및 적절한 공-용매, 예컨대 헥사메틸인 트리아미드의 존재 하에 화합물 36과 반응한 다음, 적절한 보호제, 예컨대 트리메틸실릴 클로라이드, 및 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민과 반응하여 화합물 37을 제공한다. 화합물 37은 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 적절한 만니히 염기, 예컨대 N-메틸-N-메틸렌메탄아미늄 아이오다이드와 반응하여 화합물 12를 제공한다. 화합물 12는 적절한 용매, 예컨대 디에틸 에테르 중에서, 적절한 메틸화제, 예컨대 메틸 아이오다이드와 반응하여 화합물 13을 제공한다.
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용하여 반응식 VII에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R16-R17, R19, 및 R21-R22 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 35를 사용할 수 있다. 중수소를 R23-R29 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 36을 사용할 수 있다.
<반응식 VIII>
Figure pct00034
화합물 38은 적절한 용매, 예컨대 에탄올 중에서, 적절한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨과 반응하여 우세하게 (~4:1) 알파 입체화학을 갖는 화학식 II의 화합물 39를 제공한다. 알파 입체이성질체는 적절한 용매, 예컨대 에탄올로부터의 재결정화에 의해 추가로 풍부화될 수 있다.
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용하여 반응식 I에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R1-R17, R99, 및 R21-R29 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 38을 사용할 수 있다. 중수소를 R18에 혼입하기 위해, 중수소화붕소나트륨을 사용할 수 있다.
중수소는 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치, 예컨대 히드록실 O-H에, 양성자-중수소 평형 교환을 통해 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R20에 혼입하기 위해, 이 양성자를 관련 기술분야에 공지된 양성자-중수소 교환 방법을 통해 선택적으로 또는 비-선택적으로 중수소로 대체할 수 있다.
<반응식 IX>
Figure pct00035
화합물 38은 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 적절한 환원제, 예컨대 칼륨 트리-sec-부틸 보로히드라이드 (K-셀렉트리드)와 반응하여 베타 입체화학을 갖는 화학식 I의 화합물 40을 제공한다.
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용하여 반응식 I에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R1-R17, R99, 및 R21-R29 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 38을 사용할 수 있다. 중수소를 R18에 혼입하기 위해, 칼륨 트리-sec-부틸 보로듀테라이드를 사용할 수 있다.
중수소는 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치, 예컨대 히드록실 O-H에, 양성자-중수소 평형 교환을 통해 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R20에 혼입하기 위해, 이 양성자를 관련 기술분야에 공지된 양성자-중수소 교환 방법을 통해 선택적으로 또는 비-선택적으로 중수소로 대체할 수 있다.
<반응식 X>
Figure pct00036
화합물 40은 적절한 커플링제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 적절한 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 화합물 41 (여기서 P.G.는 적절한 보호기, 예컨대 카르복시벤조일임)과 반응하여 화합물 42를 제공한다. 화합물 42는 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 적절한 탈보호제, 예컨대 수소 및 적절한 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 조합물과 반응하여 화학식 II의 화합물 43을 제공한다.
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용하여 반응식 I에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R1-R19 및 R21-R29 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 40을 사용할 수 있다. 중수소를 R30-R37 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 41을 사용할 수 있다.
중수소는 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치, 예컨대 히드록실 O-H 또는 아민 N-H에, 양성자-중수소 평형 교환을 통해 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R20 및 R38-R39에 혼입하기 위해, 이들 양성자를 관련 기술분야에 공지된 양성자-중수소 교환 방법을 통해 선택적으로 또는 비-선택적으로 중수소로 대체할 수 있다.
<반응식 XI>
Figure pct00037
화합물 44는 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 적절한 상 이동 촉매, 예컨대 아이오딘화칼륨 및 테트라부틸암모늄 브로마이드의 조합물의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 승온에서 화합물 45와 반응하여 화합물 46을 제공한다. 화합물 46은 적절한 염기, 예컨대 수산화칼륨과 반응한 다음, 적절한 산, 예컨대 염산, 및 적절한 상 이동 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 물 중에서, 화합물 47 및 화합물 48과 반응하여 화합물 49를 제공한다. 화합물 49는 적절한 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 중에서, 적절한 메틸화제, 예컨대 메틸 아이오다이드와 반응하여 화합물 50을 제공한다. 화합물 8은 적절한 용매, 예컨대 메탄올 및 물의 혼합물 중에서, 승온에서 화합물 50과 반응하여 화합물 51을 제공한다. 화합물 51은 적절한 용매, 예컨대 물 중에서, 적절한 산, 예컨대 황산과 반응하여 화학식 III의 화합물 52를 제공한다.
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용하여 반응식 I에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R1-R12 및 R15 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 8을 사용할 수 있다. 중수소를 R13-R14 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 47을 사용할 수 있다. 중수소를 R16-R17 및 R19 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 44를 사용할 수 있다. 중수소를 R21-R22, R24-R25, 및 R27-R29 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 45를 사용할 수 있다. 중수소를 R23 및 R26 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, D2SO4 및/또는 D2O를 사용할 수 있다.
중수소는 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치, 예컨대 히드록실 O-H에, 양성자-중수소 평형 교환을 통해 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R23에 혼입하기 위해, 이 양성자를 관련 기술분야에 공지된 양성자-중수소 교환 방법을 통해 선택적으로 또는 비-선택적으로 중수소로 대체할 수 있다.
<반응식 XII>
Figure pct00038
화합물 53은 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 적절한 환원제, 예컨대 리튬 트리-sec-부틸 보로히드라이드와 반응하여 화합물 54를 제공한다. 화합물 54는 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 적절한 보호제, 예컨대 벤질 브로마이드와 반응하여 화합물 55를 제공한다. 화합물 55는 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 적절한 히드로보레이트화 시약, 예컨대 보란-디메틸술피드 착물과 반응한 다음, 적절한 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨과 반응하여 화합물 56을 제공한다. 화합물 56은 적절한 용매, 예컨대 아세톤 중에서, 적절한 산화제, 예컨대 존스 시약 (삼산화크로뮴 및 황산의 수용액)과 반응하여 화합물 57을 제공한다. 화합물 57은 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 적절한 탈보호제, 예컨대 탄소 상 팔라듐 및 수소 기체의 혼합물과 반응하여 화학식 IV의 화합물 58을 제공한다.
중수소는 적절한 중수소화 중간체를 사용하여 반응식 II에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라 합성적으로 상이한 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R30-R47 및 R50-R54 중 1개 이상의 위치에 혼입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 53을 사용할 수 있다. 중수소를 R48에 혼입하기 위해, 리튬 트리-sec-부틸 보로듀테라이드를 사용할 수 있다. 중수소를 R55에 혼입하기 위해, 트리듀테로보란을 사용할 수 있다.
중수소는 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치, 예컨대 히드록실 O-H 또는 카르복실 O-H에, 양성자-중수소 평형 교환을 통해 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소를 R49 및/또는 R56에 혼입하기 위해, 이들 양성자를 관련 기술분야에 공지된 양성자-중수소 교환 방법을 통해 선택적으로 또는 비-선택적으로 중수소로 대체할 수 있다.
본 발명은 추가로 하기 실시예에 의해 예시된다. 모든 IUPAC 명칭은 캠브리지소프트(CambridgeSoft)의 켐드로우(ChemDraw) 10.0을 사용하여 생성되었다.
실시예 1
d6-(±)-3-이소부틸-9,10-디메톡시-3,4,6,7-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-온 ((±)-테트라베나진-d6)
Figure pct00039
단계 1
Figure pct00040
tert-부틸 3,4-디히드록시페네틸카르바메이트: 2.4 L 테트라히드로푸란 / 물 (5:1) 중 도파민 히드로클로라이드 (209 g, 1.11 mol, 1.00 당량), 탄산나트륨 (231 g, 2.75 mol, 2.50 당량) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (263 g, 1.21 mol, 1.10)의 용액을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소모한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (2 L)로 희석하고, 물 (2x600 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 2 부피의 용매가 남을 때까지 감압 하에 농축시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 3,4-디히드록시페네틸카르바메이트 254 g (91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.37 (s, 1H). LC-MS: m / z = 254 (MH) +.
단계 2
Figure pct00041
d6-tert-부틸 3,4-디메톡시페네틸카르바메이트: 아세톤 (800 mL) 중 tert-부틸 3,4-디히드록시페네틸카르바메이트 (127 g, 397 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨 (359.3 g, 2.604 mmol, 3.00 당량) 및 18-크라운-6 (1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸) (68.64 g, 0.26 mmol, 0.03 당량)의 용액을 38℃에서 교반하였다. 30분 후, CD3I (362 g, 2.604 mmol, 3.00 당량)를 반응에 첨가하고, 혼합물을 38℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 CD3I (120 g, 0.868 mmol, 1.00 당량)를 용액에 첨가하고, 용액을 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 H2O (300 mL) 중에 용해시키고, EA (3x300 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 d6-tert-부틸 3,4-디메톡시페네틸카르바메이트 114 g (79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 5H), 6.82 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.77 (m, 2H). LC-MS: m / z = 288 (MH) +.
단계 3
Figure pct00042
d6-2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민: 에틸 아세테이트 (1.5 L) 중 d6-tert-부틸 3,4-디메톡시페네틸카르바메이트 (128 g, 455.26 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 교반하였다. 이어서, HCl 기체를 반응 혼합물에 2시간 동안 혼입하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 고체를 물 300 mL 중에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 수산화나트륨 (고체)을 사용하여 12로 조정하였다. 생성된 용액을 5-10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 6x800 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 d6-2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민 64 g (78%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.77 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.29 (s, 2H). LC-MS: m / z = 182 (MH) +.
단계 4
Figure pct00043
d6-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸]포름아미드:
에틸 포르메이트(250 mL) 중 d6-2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민 (69 g, 368 mmol, 1.00 당량)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 d6-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸]포름아미드 71 g (91%)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 고체를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 6.81 (m, 3H), 5.53 (br, 1H).3.59 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.9 Hz). LC-MS: m / z = 216 (MH) +.
단계 5
Figure pct00044
d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린:
옥시염화인 (100 mL) 중 d6-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸]포름아미드 (71 g, 329 mmol, 1.00 당량)의 용액을 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켜 옥시염화인을 제거하였다. 잔류 오일을 얼음 / 물 중에 용해시켰다. 용액을 냉각시키면서 탄산칼륨에 의해 염기성화시켰다. 염기성 수성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수집된 유기 상을 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 다음, 여과하였다. 디클로로메탄을 진공 하에 농축시켜 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 (에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:1 ~ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 43 g (66%)을 오렌지색 고체 (수율 66%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J = 7.2 Hz). LC-MS: m / z = 198 (MH) +.
단계 6
Figure pct00045
트리메틸(5-메틸헥스-2-엔-2-일옥시)실란: 무수 테트라히드로푸란 (1 L) 중 i-PrMgBr (테트라히드로푸란 중 2 M 용액 500 mL, 1 mol, 1.00 당량)의 차가운 (-78℃), 교반 용액에 CuI (19.02 g, 0.1 mol, 0.10 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 무수 헥사메틸인 트리아미드 (358.4 g, 2 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 20분 후, 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 메틸 비닐 케톤 (70 g, 0.1 mol, 1.00 당량), 트리메틸실릴 클로라이드 (217 g, 0.2 mol, 2.00 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (20.2g, 200 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 여기에 tert-부틸 메틸 에테르 (2 L)를 첨가하고, 용액을 5% 암모니아 용액 (6x300 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 25℃에서 농축시켜 155 g 조 생성물을 황색 액체로서 수득하였다. 액체를 증류 (64-68℃/40 mmHg)에 의해 정제하여 트리메틸(5-메틸헥스-2-엔-2-일옥시)실란 (E:Z = 56 : 44) 118 g (63.3%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.58 (m, 0.56H), 4.43 (m, 0.44H), 1.73 (s, 1.69H), 1.66 (s, 1.32H), 1.53 (m, 1H), 0.84 (m, 6 H), 0.15(m, 9H).
단계 7
3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸헥산-2-온: 무수 아세토니트릴 (800 mL) 중 트리메틸(5-메틸헥스-2-엔-2-일옥시)실란 (118 g, 633 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 N-메틸-N-메틸렌메탄아미늄 아이오다이드 (128.8 g, 696.3 mmol, 1.10 당량)를 여러 배치에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 400 mL 1 N HCl (수성) 중에 용해시키고, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 이어서, 수상을 2 N 수성 NaOH로 염기성화시키고, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 액체를 증류 (80℃/0.5 mmHg)에 의해 정제하여 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸헥산-2-온 50 g (46%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.92 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.11-1.23 (m, 1H), 1.23-1.38 (m, 1H), 1.54-1.70 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.01 (s, 9H), 3.10-3.32 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H).
단계 8
Figure pct00047
2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸펜탄-1-아미늄 아이오다이드: 50 mL 디에틸 에테르 중 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸헥산-2-온 (50 g, 15.00 mmol, 1.00 당량) 및 메틸 아이오다이드 (4.26 g, 30.00 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 건조시켜 2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸펜탄-1-아미늄 아이오다이드 79 g (86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.89-0.98 (m, 6H), 1.11-1.20 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.01(s, 9H), 3.21 (m, 2H), 3.85 (m, 1H).
단계 9
Figure pct00048
d6-(±)-테트라베나진: 메탄올 300ml 중 d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 (33.4 g, 169 mmol, 1.10 당량) 및 2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸펜탄-1-아미늄 아이오다이드 (48 g, 153 mmol, 1.00 당량)의 용액을 환류 하에 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 150 mL 물을 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 건조시켜 조 d6-테트라베나진 38 g을 황색 고체로서 수득하였다. 조 테트라베나진을 tert-부틸 메틸 에테르 (15 부피) 중에 용해시키고, 혼합물을 고체가 거의 용해될 때까지 가열하였다. 불가용성인 황색 고체를 여과하였다. 여과물을 2 부피 tert-부틸 메틸 에테르가 남을 때까지 진공 하에 농축시켰다. 고체를 여과하고, 수집하였다. 상기 고체를 에탄올 (4 부피) 중에 용해시키고, 이어서 혼합물을 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 용액을 교반하고 20℃/h의 속도로 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 건조시켜 테트라베나진-d6 25 g (50.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 6.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 11.4Hz, J = 6.3 Hz), 3.11 (m, 2H), 2.84 (dd, 1H, J = 10.5 Hz, J = 3 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.31 (t, 1H, J = 12 Hz), 1.76 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.89 (m, 6H). LC-MS: m / z = 324 (MH) +.
실시예 2
d6-(±)-알파-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 ((±)-알파-디히드로테트라베나진-d6)
Figure pct00049
단계 1
Figure pct00050
d6-(±)-알파-디히드로테트라베나진: 0℃에서 에탄올 20 mL 중 d6-(±)-테트라베나진 (2 g, 6.18 mmol, 1.00 당량)에 0℃에서 여러 배치 중 NaBH4 (470 mg, 12.36 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반되도록 하였다. 과량의 용매를 진공 하에 조심스럽게 제거하고, 잔류물을 50 mL 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 수성 염수의 3 부분으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 추가로 에탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하여 d6-(±)-알파-디히드로테트라베나진 (30%) 610 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.01 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 1.75 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.05 (dd, 1H, J = 9.9 Hz, J = 13.8 Hz), 0.95 (m, 6H). MS: m/z = 326 [M+H]+.
실시예 3
d6-(±)-베타-3-이소부틸-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 ((±)-베타-디히드로테트라베나진-d6)
Figure pct00051
단계 1
Figure pct00052
d6-(±)-베타-디히드로테트라베나진: 0℃에서 테트라히드로푸란 20 mL 중 d6-(±)-테트라베나진 (1 g, 3.1 mmol, 1.00 당량)에 칼륨 트리-sec-부틸 보로히드라이드 (K-셀렉트리드) (테트라히드로푸란 중 1 M) (6.2 mL, 1.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반되도록 하였다. HPLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 얼음/물 (30 mL)에 부었다. 용액을 진공 하에 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 640 mg d6-(±)-베타-디히드로테트라베나진 (63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.69 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.23 (m, 2H). MS: m/z = 326 [M+H]+.
실시예 4
2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸펜탄-1-아미늄 아이오다이드
Figure pct00053
단계 1
Figure pct00054
3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸헥산-2-온: 95% 에탄올 (14.6 L) 중 디메틸아민 히드로클로라이드 (3.78 kg, 46.22 mol, 1.30 당량), 파라포름알데히드 (1.45 kg, 48.35 mol, 1.36 당량), 5-메틸-2-헥사논 (4.06 kg, 35.55 mol, 1.00 당량) 및 진한 HCl (284 mL)의 혼합물을 N2 하에 24시간 동안 환류하였다. 이어서, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 오렌지-황색 잔류물을 5 L 물로 희석하고, tert-부틸 메틸 에테르 (2x5.2 L)로 추출하였다. 수성 층의 pH 값을 20% NaOH를 사용하여 9로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2x4 L)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 1150 g을 황색 액체로서 수득하였다 (GC는 목적하지 않는 이성질체 7%를 함유하였음을 나타냄). 이를 생성물 A로 마킹하였다. 상기 수성 층의 pH 값을 다시 20% NaOH를 사용하여 9로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2x4 L)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 1350 g을 황색 액체로서 수득하였다 (GC는 목적하지 않는 이성질체 15%를 함유하였음을 나타냄). 이를 생성물 B로 마킹하였다. 생성물 A를 3 L 에틸 아세테이트로 희석하고, 50 g 톨루엔술폰산을 첨가한 다음, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 제거하였다. 여과물을 물 (2x400 mL) 및 5% 수성 NaOH (200 mL)로 세척하였다. 생성물 B를 3.5 L 에틸 아세테이트로 희석하고, 200 g 톨루엔술폰산을 첨가한 다음, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 제거하고, 여과물을 물 (2x400 mL) 및 5% 수성 NaOH (200 mL)로 세척하였다. 상기 유기 상의 2 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸헥산-2-온 (36%) 2.2 kg을 황색 액체로서 수득하였다. (목적하지 않는 이성질체 2%가 GC에 의해 실측되었음).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.92 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.11-1.23 (m, 1H), 1.23-1.38 (m, 1H), 1.54-1.70 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.01 (s, 9H), 3.10-3.32 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H). MS: m/z = 172 [M+H]+.
단계 2
Figure pct00055
2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸펜탄-1-아미늄 아이오다이드: 디클로로메탄 (10 L) 중 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸헥산-2-온 (2.2 kg, 12.84 mol, 1.00 당량)의 용액을 5~10℃에서 디클로로메탄 (2 L) 중 메틸 아이오다이드 (2 kg, 14.12 mol, 1.1 당량)의 용액에 적가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 반응이 완결될 때까지 (3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸헥산-2-온 < 5.0%)의 LCMS에 의해 모니터링하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 건조시켜 2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸펜탄-1-아미늄 아이오다이드 3.5 kg (87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.89-0.98 (m, 6H), 1.11-1.20 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.01(s, 9H), 3.21 (m, 2H), 3.85 (m, 1H). MS: m/z =186 [M+H]+.
실시예 5
d6-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-9,10-디메톡시-3,4,6,7-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-온 (-(3S,11bS) 및 -(3R,11bR) 거울상이성질체의 라세미 혼합물)
Figure pct00056
단계 1
Figure pct00057
에틸 2-아세틸-4-메틸펜트-4-에노에이트: 디메틸포름아미드 (1.5 L) 중 에틸 아세토아세테이트 (500 g, 3.84 mol, 1.00 당량), 아이오딘화칼륨 (63.8 g, 0.384 mol, 0.10 당량), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (136.2 g, 0.422 mol, 0.11 당량), 및 K2CO3 (631.9 g, 4.57 mol, 1.19 당량)의 용액을 40-50℃로 가열하였다. 이 온도에서 3-클로로-2-메틸-1-프로펜 (382.6 g, 4.22 mol, 1.10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65-75℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25-35℃로 냉각시키고, 물 (5.00 L)로 켄칭하였다. 생성물을 톨루엔 (2x2.00 L)으로 추출하고, 합한 톨루엔 층을 물 (2x1.5 L)로 세척하고, 진공 하에 50-55℃에서 농축시켜 에틸 2-아세틸-4-메틸펜트-4-에노에이트 707 g (정량적 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00058
3-((디메틸아미노)메틸)-5-메틸헥스-5-엔-2-온: 물 (4.2 L) 중 수산화칼륨 (234.5 g, 4.18 mol, 1.10 당량)의 용액에 에틸 2-아세틸-4-메틸펜트-4-에노에이트 (700 g, 3.80 mol, 1.0 당량)를 첨가하고, 25-35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (2x2.80 L)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 진한 염산을 사용하여 6.8-7.2로 조정하였다. 이어서, 디메틸아민 히드로클로라이드 (464.8 g, 5.70 mol, 1.5 당량), 37% 포름알데히드 용액 (474 mL, 6.36 mol, 1.675 당량) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (122.5 g, 0.38 mol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 진한 염산을 pH가 <1일 때까지 25-35℃에서 60-90분 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25-35℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (2x2.8 L)로 세척하였다. 수성 층의 pH를 20% 수산화칼륨 용액을 사용하여 9-10으로 조정하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트 (3x2.8 L)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (2x2.1 L)에 이어서 10% 염화암모늄 용액 (2x3.5L)으로 세척하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 활성탄 (5% w/w)으로 처리하고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (350 mL)로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 40-45℃에서 증류시켜 3-((디메틸아미노)메틸)-5-메틸헥스-5-엔-2-온 122 g (19% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00059
2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸펜트-4-엔-1-아미늄 아이오다이드: 메틸 tert-부틸 에테르 (600 L) 중 3-((디메틸아미노)메틸)-5-메틸헥스-5-엔-2-온 (40 g, 0.236 mol, 1.00 당량)의 용액에 메틸 아이오다이드 (77.25 g, 0.544 mol, 2.30 당량)를 0-10℃에서 1-2시간 동안 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25-35℃에서 15시간 동안 교반하고, 40-42℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25-35℃로 냉각시키고, 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (400 L)로 세척하여 2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸펜트-4-엔-1-아미늄 아이오다이드 54 g을 회백색 고체 (73.3% 수율)로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00060
d6-9,10-디메톡시-3-(2-메틸알릴)-3,4,6,7-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-온 (-(3S,11bS) 및 -(3R,11bR) 거울상이성질체의 라세미 혼합물): 3:1 메탄올 물 (210 mL) 중 d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 (35 g, 0.149 mol, 1.00 당량) 및 2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸펜트-4-엔-1-아미늄 아이오다이드 (50.34 g, 0.161 mol, 1.08 당량)의 용액에 K2CO3 (20.71 g, 0.149 mol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40-45℃로 30시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온 (25-35℃)으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다 (105 mL). 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (105 mL)로 세척하고, 건조시켜 조 d6-(3S,11bS)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸알릴)-3,4,6,7-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-온 42 g을 황색 고체로서 수득하였다. 에탄올 (3 부피)을 사용한 재결정화 시 조 생성물은 38 g d6-(3S,11bS)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸알릴)-3,4,6,7-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-온 (36% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
단계 5
Figure pct00061
d6-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-9,10-디메톡시-3,4,6,7-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-온 (-(3S,11bS) 및 -(3R,11bR) 거울상이성질체의 라세미 혼합물): d6-(3S,11bS)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸알릴)-3,4,6,7-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-온 (2 g, 0.0062 mol, 1.00 당량)을 수성 황산 (3.6 M, 40 mL)에 녹이고, 25-35℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 5% NaOH 용액을 사용하여 내지 pH를 9-10으로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2x75 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (2x25 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 40-45℃에서 증류시켜 조 d6-(3S,11bS)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-9,10-디메톡시-3,4,6,7-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-온 2 g (94.7%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 조 화합물을 에탄올 (12 mL)로부터의 재결정화에 의해 정제하여 순수한 d6-(3S,11bS)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-9,10-디메톡시-3,4,6,7-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-온 0.78 g을 백색 고체 (36.9% 수율)로서 수득하였다.
실시예 6
d6-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-9,10-디메톡시-3,4,6,7-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-온 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00062
단계 1
Figure pct00063
d6-9,10-디메톡시-3-(2-메틸알릴)-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물): 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 (3S,11bS)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸알릴)-3,4,6,7-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-온 (20 g, 0.0623 mol, 1.00 당량)의 용액에 칼륨 sec-부틸보로히드라이드 (1M) (74.76 mL, 0.0747 mol, 1.2 당량)를 0-5℃에서 30분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란이 완전히 제거될 때까지 진공 하에 40℃에서 농축시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (400 mL)로 세척하여 19.6 g d6-(2R,3S,11bS)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸알릴)-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올을 오렌지색 고체 (97.4% 수율)로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00064
d6-2-(벤질옥시)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸알릴)-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린 (부분입체이성질체의 혼합물): 디메틸포름아미드 (220 mL) 중 d6-(2R,3S,11bS)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸알릴)-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-올 (22 g, 0.0681 mol, 1.00 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 0-5℃에서 수소화나트륨을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25-35℃로 천천히 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (8.14 mL, 0.06811, 1.00 당량)를 0-5℃에서 20분에 걸쳐 반응물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 냉수 (440 mL)로 켄칭하고, 화합물을 에틸 아세테이트 (2x 220 mL 및 1x110 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3x110 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 40-45℃에서 증류시켜 정량적 수율의 조 d6-(2R,3S,11bS)-2-(벤질옥시)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸알릴)-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린을 암갈색 농후한 액체로서 수득하였다. 크로마토그래피 (헥산 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 d6-(2R,3S,11bS)-2-(벤질옥시)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸알릴)-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린 8.62 g을 연황색 고체 (30.6% 수율)로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00065
d6-2-(벤질옥시)-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판-1-올 (부분입체이성질체의 혼합물): 테트라히드로푸란 (110 mL) 중 d6-(2R,3S,11bS)-2-(벤질옥시)-9,10-디메톡시-3-(2-메틸알릴)-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린 (11 g, 0.0266 mol, 1.00 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 0-5℃에서 보란-디메틸술피드 (4.79 mL, 0.0479 mol, 1.8 당량, 10 M 용액)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 25-30℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 3M NaOH 용액 (22 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란이 완전히 제거될 때까지 진공 하에 40℃에서 농축시키고, 디에틸 에테르 (2x110 mL)로 2회 공동-증류시켰다. 3 M 수성 NaOH 용액 (55 mL)을 나머지 잔류물에 첨가하고, 80-90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3x110 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3x110 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 40-45℃에서 증류시켜 조 d6-3-((2R,3S,11bS)-2-(벤질옥시)-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판-1-올 11.74 g을 암갈색 점성 액체 (정량적 수율)로서 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 1% 메탄올)에 의해 정제하여 d6-3-((2R,3S,11bS)-2-(벤질옥시)-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판-1-올 3.26 g을 갈색 점성 액체로서 수득하였으며, 이는 밤새 정치 시 응고되었다 (28.4% 수율).
단계 4
Figure pct00066
d6-2-(벤질옥시)-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판산 (부분입체이성질체의 혼합물): 아세톤 (64 mL) 중 d6-3-((2R,3S,11bS)-2-(벤질옥시)-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판-1-올 (3.2 g, 0.00742 mol, 1.00 당량)의 용액에 20℃에서 30분 내에 새로이 제조된 존스 시약을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 액체 층을 가만히 따르고, 나머지 녹색 점착성 덩어리에, 아세톤 (64 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 가만히 따랐다. 합한 아세톤 층의 pH를 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)을 사용하여 7로 조정하였다. 고체를 여과하고, 아세톤 (60 mL)으로 세척하였다. 여과물을 아세톤이 완전히 제거될 때까지 진공 하에 35℃에서 증류하였다. 나머지 수성 층을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (5x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 40-45℃에서 농축시켜 조 d6-3-((2R,3S,11bS)-2-(벤질옥시)-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판산 1.5 g (45.4% 수율)을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (1 부피)로부터의 재결정화에 의해 정제하여 0.43 g d6-3-((2R,3S,11bS)-2-(벤질옥시)-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판산을 연녹색 고체 (13% 수율)로서 수득하였다.
존스 시약의 제조: 물 (2.04 mL) 중 CrO3 (1.11 g, 0.0111 mol, 1.5 당량)의 용액에 25-30℃에서 진한 황산 (0.928 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물에, 물 (1 mL)을 첨가하여 나머지 염을 용해시켰다. 이 시약 (오렌지색 투명한 액체)을 새로 제조하고, 산화 반응에 대해 사용하였다.
단계 5
Figure pct00067
d6-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-9,10-디메톡시-3,4,6,7-테트라히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2(11bH)-온 (부분입체이성질체의 혼합물): 메탄올 (150 mL) 중 d6-3-((2R,3S,11bS)-2-(벤질옥시)-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판산 (0.5 g, 0.0011 mol, 1.00 당량)의 용액에 20% Pd/C (0.25 g, 50% w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50-55℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온 (25-35℃)으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였으며, 이를 메탄올 (150 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 40-45℃에서 증류시켜 조 d6- 3-((2R,3S,11bS)-2-히드록시-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판산 0.39 g을 회백색 고체 (정량적 수율)로서 수득하였다. 이 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 d6- 3-((2R,3S,11bS)-2-히드록시-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-2-메틸프로판산 70 mg을 백색 고체 (17.5% 수율)로서 수득하였다.
하기 화합물은 상기 기재된 방법을 사용하여 일반적으로 제조될 수 있다. 제조될 경우 이들 화합물은 상기 실시예에 기재된 것과 유사한 활성을 가질 것으로 예상된다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
하기 화합물은 상기 기재된 방법을 사용하여 일반적으로 제조될 수 있다. 제조될 경우 이들 화합물은 상기 실시예에 기재된 것과 유사한 활성을 가질 것으로 예상된다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
하기 화합물은 상기 기재된 방법을 사용하여 일반적으로 제조될 수 있다. 제조될 경우 이들 화합물은 상기 실시예에 기재된 것과 유사한 활성을 가질 것으로 예상된다.
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
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Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
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Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
하기 화합물은 상기 기재된 방법을 사용하여 일반적으로 제조될 수 있다. 제조될 경우 이들 화합물은 상기 실시예에 기재된 것과 유사한 활성을 가질 것으로 예상된다.
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
또는 3S,11bS 거울상이성질체, 또는 3S,11bS 및 3R,11bR 거울상이성질체의 라세미 혼합물.
하기 화합물은 상기 기재된 방법을 사용하여 일반적으로 제조될 수 있다. 제조될 경우 이들 화합물은 상기 실시예에 기재된 것과 유사한 활성을 가질 것으로 예상된다.
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
또는 부분입체이성질체, 또는 그의 부분입체이성질체의 혼합물.
비-동위원소 농축 유사체와 비교 시 본원에 개시된 화합물의 대사 특성의 변화는 하기 검정을 사용하여 제시될 수 있다. 아직 제조 및/또는 시험되지 않은 상기 열거된 화합물은 또한 이들 검정 중 1종 이상에 의해 제시된 바와 같은 변화된 대사 특성을 가질 것으로 예측된다.
생물학적 활성 검정
시험관내 인간 간 마이크로솜 안정성 검정
시험 화합물을 검정으로의 추가의 희석을 위해 50% 아세토니트릴 / 50% H2O 중에 용해시켰다. 시험 화합물을 이중으로 37℃에서의 인큐베이션을 위해 NADPH 재생 시스템 (NRS)의 존재 하에 지시된 종의 간으로부터 수득된 마이크로솜과 합하였다. 비-중수소화 시험 화합물의 경우, 내부 표준은 중수소화 유사체였다. 중수소화 시험 화합물의 경우, 내부 표준은 비-중수소화 형태였다. 샘플을 후속 LC/MS/MS 분석을 위해 -70℃에서 저장하였다.
시험 화합물을 0.25μM의 농도로 4 mg/mL 인간 간 마이크로솜과 함께 60분 동안 인큐베이션하였으며, 샘플을 0, 15, 30, 45 및 60분에 취하였다. 각각의 시점에서, 내부 표준을 함유하는 100 μL 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종결하였다. 볼텍싱 후, 샘플을 10분 동안 14,000 rpm (RT)에서 원심분리하고, 상청액을 LC/MS/MS 분석을 위해 HPLC 바이알에 옮겼다.
분석물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스(Phenomenex) 칼럼 (오닉스 모노리식(Onyx Monolithic) C18, 25 X 4.6 mm)에 의해 분리하였다. LC 이동상은 0.1% 포름산 (A) 및 메탄올 (B)이었다. 유량은 1 mL/분이었고, 주입 부피는 10μL였다.
Figure pct00134
분석물의 크로마토그래피 분리 후, 정량화를 4000 큐트랩(QTrap) ABI MS/MS 검출기를 사용하여 양성 다중 반응 모니터링 (MRM) 모드에서 실행하였다.
비구획화 약동한 분석을 윈논린 프로페셔널(WinNonlin Professional) (버전 5.2, 파르사이트(Pharsight), 캘리포니아주 마운틴 뷰) 및 말단 반감기 (t1/2) 계산치를 사용하여 수행하였다.
시험관내 인간 S9 간 분획 검정
시험 화합물을 검정으로의 추가의 희석을 위해 50% 아세토니트릴 / 50% H2O 중에 용해시켰다. 시험 화합물을 상기 언급된 바와 같이 60분 동안 이중으로 37℃에서의 인큐베이션을 위해 NADPH 재생 시스템 (NRS)의 존재 하에 S9 간 분획 또는 간 시토졸과 합하였다 (하기 참조). 비-중수소화 시험 화합물의 경우, 내부 표준은 중수소화 유사체였다. 중수소화 시험 화합물의 경우, 내부 표준은 비-중수소화 형태였다. 샘플을 후속 LC/MS/MS 분석을 위해 -70℃에서 저장하였다.
시험 화합물을 0.25μM의 농도로 4 mg/mL 인간 S9 간 분획과 함께 60분 동안 인큐베이션하였으며, 샘플을 0, 15, 30, 45 및 60분에 취하였다. 각각의 시점에서, 내부 표준을 함유하는 100 μL 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종결하였다. 볼텍싱 후, 샘플을 10분 동안 14,000 rpm (RT)에서 원심분리하고, 상청액을 LC/MS/MS 분석을 위해 HPLC 바이알에 옮겼다.
분석 방법 1 - 분석물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스 칼럼 (오닉스 모노리식 C18, 25 X 4.6 mm)을 사용하여 분리하였다. LC 이동상은 0.1% 포름산 (A) 및 메탄올 (B)이었다. 유량은 1 mL/분이었고, 주입 부피는 10μL였다.
Figure pct00135
분석물의 크로마토그래피 분리 후, 정량화를 4000 큐트랩 ABI MS/MS 검출기를 사용하여 양성 다중 반응 모니터링 (MRM) 모드에서 실행하였다.
분석 방법 2 - 분석물을 역상 HPLC에 의해 애질런트 이클립스(Agilent Eclipse) XBD C19*150 칼럼을 사용하여 분리하였다. LC 이동상은 물 중 0.1% 포름산 (A) 및 ACN 중 0.1% 포름산 (B)이었다. 유량은 1 mL/분이었고, 주입 부피는 10μL였다.
Figure pct00136
분석물의 크로마토그래피 분리 후, 정량화를 4000 큐트랩 ABI MS/MS 검출기를 사용하여 양성 다중 반응 모니터링 (MRM) 모드에서 실행하였다.
비구획화 약동한 분석을 윈논린 프로페셔널 (버전 5.2, 파르사이트, 캘리포니아주 마운틴 뷰) 및 말단 반감기 (t1/2) 계산치를 사용하여 수행하였다.
인간 시토크롬 P450 효소를 사용한 시험관내 대사
시험 화합물을 검정으로의 추가의 희석을 위해 50% 아세토니트릴 / 50% H2O 중에 용해시켰다. 0.25μM의 최종 농도의 시험 화합물을 37℃에서 0, 15, 30, 45 또는 60분 동안의 인큐베이션을 위해 NADPH 재생 시스템 (NRS)의 존재 하에 바큘로바이러스 감염된 곤충 세포로부터 수득한 마이크로솜 내의 재조합 인간 CYP1A2, CYP3A4 또는 CYP2D6 (슈퍼솜즈(Supersomes)™, 젠테스트(Gentest), 매사추세츠주 워번)과 합하였다. 각각의 시점에서, 내부 표준을 함유하는 100 μL ACN을 첨가하여 반응을 종결하였다. 중수소화 시험 화합물의 경우, 내부 표준은 비-중수소화 형태였다. 볼텍싱 후, 샘플을 10분 동안 14,000 rpm (RT)에서 원심분리하고, 상청액을 LC/MS/MS 분석을 위해 HPLC 바이알에 옮겼다. 샘플을 후속 LC/MS/MS 분석을 위해 -70℃에서 저장하였다.
분석물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스 칼럼 (오닉스 모노리식 C18, 25 X 4.6 mm)을 사용하여 분리하였다. LC 이동상은 0.1% 포름산 (A) 및 메탄올 (B)이었다. 유량은 1 mL/분이었고, 주입 부피는 10μL였다.
Figure pct00137
분석물의 크로마토그래피 분리 후, 정량화를 4000 큐트랩 ABI MS/MS 검출기를 사용하여 양성 다중 반응 모니터링 (MRM) 모드에서 실행하였다.
모노아민 옥시다제 A 억제 및 산화성 전환
절차는 문헌 [Weyler et al., Journal of Biological Chemistry 1985, 260, 13199-13207]에 의해 기재된 방법을 사용하여 수행하였으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 모노아민 옥시다제 A 활성은 4-히드록시퀴놀린의 형성과 함께 키누라민의 산화 시 314 nm에서의 흡광도의 증가를 모니터링함으로써 분광광도측정에 의해 측정하였다. 측정은 30℃에서, 0.2% 트리톤(Triton) X-100 (모노아민 옥시다제 검정 완충제) 플러스 1 mM 키누라민, 및 1 mL 총 부피의 목적 양의 효소를 함유하는 50mM 인산나트륨 완충제, pH 7.2 중에서 수행하였다.
모노아민 옥시다제 B 억제 및 산화성 전환
절차는 문헌 [Uebelhack et al., Pharmacopsychiatry 1998, 31(5), 187-192]에 기재된 바와 같이 수행하였으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
HPLC에 의한 테트라베나진 및 활성 대사물의 결정
절차는 문헌 [Roberts et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981, 226(1), 175-82]에 기재된 바와 같이 수행하였으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
인간 및 래트에서의 테트라베나진 및 그의 주요 대사물의 약동학적 검정
절차는 문헌 [Mehvar, et al., Drug Metabolism and Disposition 1987, 15(2), 250-5]에 기재된 바와 같이 수행하였으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
동물 및 인간에서의 테트라베나진 대사물 검출
절차는 문헌 [Schwartz, et al., Biochemical Pharmacology 1966, 15(5), 645-55]에 기재된 바와 같이 수행하였으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
테트라베나진의 질량 분광측정 결정
절차는 문헌 [Jindal, et al., Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989, 493(2), 392-7]에 기재된 바와 같이 수행하였으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
시험관내 방사성리간드 결합 검정
절차는 문헌 [Scherman et al., Journal of Neurochemistry 1988, 50(4), 1131-36]에 기재된 바와 같이 수행하였으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
시험관내 방사성리간드 결합 검정
절차는 문헌 [Kilbourn et al., Synapse 2002, 43(3), 188-194]에 기재된 바와 같이 수행하였으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
시험관내 방사성리간드 결합 검정
절차는 문헌 [Kilbourn et al., European Journal of Pharmacology 1997, 331(2-3), 161-68]에 기재된 바와 같이 수행하였으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
3H-히스타민 수송 검정
절차는 문헌 [Erickson et al., Journal of Molecular Neuroscience 1995, 6(4), 277-87]에 기재된 바와 같이 수행하였으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기 기재로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 이를 다양한 용법 및 조건에 적합화시키기 위해 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 실시할 수 있다.

Claims (98)

  1. 치료 유효량의 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물의 투여를 포함하는 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00138

    상기 식에서
    R1-R27은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1-R27 중 적어도 하나는 중수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R1-R27 중 적어도 하나가 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1-R27 중 적어도 하나가 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1-R27 중 적어도 하나가 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1-R27 중 적어도 하나가 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조 화학식을 갖는 것인 방법.
    Figure pct00139
  7. 치료 유효량의 구조 화학식 II의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물의 투여를 포함하는 적대적 반항 장애의 치료 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00140

    상기 식에서
    R28-R56은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R28-R56 중 적어도 하나는 중수소이다.
  8. 제7항에 있어서, R28-R56 중 적어도 하나가 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, R28-R56 중 적어도 하나가 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, R28-R56 중 적어도 하나가 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  11. 제7항에 있어서, R28-R56 중 적어도 하나가 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조 화학식을 갖는 것인 방법.
    Figure pct00141
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 알파 입체이성질체인 방법.
  14. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 베타 입체이성질체인 방법.
  15. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조 화학식을 갖는 것인 방법.
    Figure pct00142
  16. 치료 유효량의 구조 화학식 III의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물의 투여를 포함하는 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증의 치료 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00143

    상기 식에서
    R57-R83은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R57-R83 중 적어도 하나는 중수소이다.
  17. 제16항에 있어서, R57-R83 중 적어도 하나가 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, R57-R83 중 적어도 하나가 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, R57-R83 중 적어도 하나가 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, R57-R83 중 적어도 하나가 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조 화학식 또는 3S, 11bS 거울상이성질체, 3R, 11bR 거울상이성질체, 또는 3S,11bS 및 3R,11bR 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 갖는 것인 방법.
    Figure pct00144
  22. 치료 유효량의 구조 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물의 투여를 포함하는 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증의 치료 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00145

    상기 식에서
    R84-R110은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R84-R110 중 적어도 하나는 중수소이다.
  23. 제22항에 있어서, R84-R110 중 적어도 하나가 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, R84-R110 중 적어도 하나가 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, R84-R110 중 적어도 하나가 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  26. 제22항에 있어서, R84-R110 중 적어도 하나가 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조 화학식 또는 그의 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 갖는 것인 방법.
    Figure pct00146
  28. 제6항, 제12항, 제15항, 제21항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, D로 나타내어진 각각의 위치가 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  29. 제6항, 제12항, 제15항, 제21항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, D로 나타내어진 각각의 위치가 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  30. 제6항, 제12항, 제15항, 제21항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, D로 나타내어진 각각의 위치가 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  31. 제6항, 제12항, 제15항, 제21항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, D로 나타내어진 각각의 위치가 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 도파민 전구체, DOPA 데카르복실라제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 도파민 수용체 효능제, 신경보호제, NMDA 길항제 및 항정신병제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 도파민 전구체가 레보도파인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 DOPA 데카르복실라제 억제제가 카르비도파인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제가 엔타카폰 및 톨카폰으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  37. 제33항에 있어서, 상기 도파민 수용체 효능제가 아포모르핀, 브로모크립틴, 로피니롤 및 프라미펙솔로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  38. 제33항에 있어서, 상기 신경보호제가 셀레겔린 및 릴루졸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  39. 제33항에 있어서, 상기 NMDA 길항제가 아만티딘인 방법.
  40. 제33항에 있어서, 상기 항정신병제가 클로자핀인 방법.
  41. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 임상 효과 중 적어도 1종을 생성하는 것인 방법:
    a. 개선된 통합 파킨슨병 등급화 척도 점수;
    b. 개선된 비정상적 불수의 운동 척도 점수;
    c. 개선된 괴츠 이상운동증 등급화 척도 점수;
    d. 개선된 통합 이상운동증 등급화 척도 점수;
    e. 개선된 PDQ-39 파킨슨병 설문지 점수; 및
    f. 개선된 전반적 영장류 이상운동증 등급화 척도 점수.
  42. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 효과를 추가로 생성하는 방법:
    a. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준에서의 감소된 개체간 변동;
    b. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물의 그의 투여 단위당 증가된 평균 혈장 수준;
    c. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물의 적어도 1종의 대사물의 그의 투여 단위당 감소된 평균 혈장 수준;
    d. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물의 적어도 1종의 대사물의 그의 투여 단위당 증가된 평균 혈장 수준; 및
    e. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 대상체에서의 치료 동안 그의 투여 단위당 개선된 임상 효능.
  43. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종의 효과를 추가로 생성하는 방법:
    a. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준에서의 감소된 개체간 변동;
    b. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물의 그의 투여 단위당 증가된 평균 혈장 수준;
    c. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물의 적어도 1종의 대사물의 그의 투여 단위당 감소된 평균 혈장 수준;
    d. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물의 적어도 1종의 대사물의 그의 투여 단위당 증가된 평균 혈장 수준; 및
    e. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 대상체에서의 치료 동안 그의 투여 단위당 개선된 임상 효능.
  44. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 대상체에서 적어도 1종의 다형성-발현된 시토크롬 P450 이소형에 의한 화합물의 그의 투여 단위당 감소된 대사를 가져오는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 시토크롬 P450 이소형이 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  46. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 대상체에서 적어도 1종의 시토크롬 P450 또는 모노아민 옥시다제 이소형의 그의 투여 단위당 감소된 억제를 특징으로 하는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 시토크롬 P450 또는 모노아민 옥시다제 이소형이 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAOA, 및 MAOB로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  48. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 진단 간담도 기능 종점에서의 유해 변화를 감소시키는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 진단 간담도 기능 종점이 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ("ALT"), 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제 ("SGPT"), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 ("AST", "SGOT"), ALT/AST 비, 혈청 알돌라제, 알칼리성 포스파타제 ("ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 ("GGTP", "γ-GTP", "GGT"), 류신 아미노펩티다제 ("LAP"), 간 생검, 간 초음파촬영, 간 핵 스캔, 5'-뉴클레오티다제 및 혈액 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  50. 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증의 치료에 사용하기 위한 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00147

    상기 식에서
    R1-R27은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1-R27 중 적어도 하나는 중수소이다.
  51. 제50항에 있어서, R1-R27 중 적어도 하나가 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  52. 제50항에 있어서, R1-R27 중 적어도 하나가 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  53. 제50항에 있어서, R1-R27 중 적어도 하나가 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  54. 제50항에 있어서, R1-R27 중 적어도 하나가 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  55. 제50항에 있어서, 하기 구조 화학식을 갖는 화합물.
    Figure pct00148
  56. 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증의 치료에 사용하기 위한 구조 화학식 II의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00149

    상기 식에서
    R28-R56은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R28-R56 중 적어도 하나는 중수소이다.
  57. 제56항에 있어서, R28-R56 중 적어도 하나가 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  58. 제56항에 있어서, R28-R56 중 적어도 하나가 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  59. 제56항에 있어서, R28-R56 중 적어도 하나가 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  60. 제56항에 있어서, R28-R56 중 적어도 하나가 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  61. 제56항에 있어서, 하기 구조 화학식을 갖는 화합물.
    Figure pct00150
  62. 제56항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 알파 입체이성질체인 화합물.
  63. 제56항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 베타 입체이성질체인 화합물.
  64. 제56항에 있어서, 하기 구조 화학식을 갖는 것인 화합물.
    Figure pct00151
  65. 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증의 치료에 사용하기 위한 구조 화학식 III의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00152

    상기 식에서
    R57-R83은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R57-R83 중 적어도 하나는 중수소이다.
  66. 제65항에 있어서, R57-R83 중 적어도 하나가 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  67. 제65항에 있어서, R57-R83 중 적어도 하나가 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  68. 제65항에 있어서, R57-R83 중 적어도 하나가 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  69. 제65항에 있어서, R57-R83 중 적어도 하나가 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  70. 제65항에 있어서, 하기 구조 화학식 또는 3S, 11bS 거울상이성질체, 3R, 11bR 거울상이성질체, 또는 3S, 11bS 및 3R, 11bR 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 갖는 화합물.
    Figure pct00153
  71. 파킨슨병 레보도파-유발 이상운동증의 치료에 사용하기 위한 구조 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염, 입체이성질체 또는 라세미 혼합물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00154

    상기 식에서
    R84-R110은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R84-R110 중 적어도 하나는 중수소이다.
  72. 제71항에 있어서, R84-R110 중 적어도 하나가 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  73. 제71항에 있어서, R84-R110 중 적어도 하나가 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  74. 제71항에 있어서, R84-R110 중 적어도 하나가 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  75. 제71항에 있어서, R84-R110 중 적어도 하나가 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  76. 제71항에 있어서, 하기 구조 화학식 또는 그의 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 갖는 화합물.
    Figure pct00155
  77. 제55항, 제61항, 제64항, 제70항 및 제76항 중 어느 한 항에 있어서, D로 나타내어진 각각의 위치가 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  78. 제55항, 제61항, 제64항, 제70항 및 제76항 중 어느 한 항에 있어서, D로 나타내어진 각각의 위치가 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  79. 제55항, 제61항, 제64항, 제70항 및 제76항 중 어느 한 항에 있어서, D로 나타내어진 각각의 위치가 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  80. 제55항, 제61항, 제64항, 제70항 및 제76항 중 어느 한 항에 있어서, D로 나타내어진 각각의 위치가 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
  81. 제50항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함하는 화합물.
  82. 제81항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 도파민 전구체, DOPA 데카르복실라제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 도파민 수용체 효능제, 신경보호제, NMDA 길항제 및 항정신병제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  83. 제82항에 있어서, 상기 도파민 전구체가 레보도파인 화합물.
  84. 제82항에 있어서, 상기 DOPA 데카르복실라제 억제제가 카르비도파인 화합물.
  85. 제82항에 있어서, 상기 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제가 엔타카폰 및 톨카폰으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  86. 제82항에 있어서, 상기 도파민 수용체 효능제가 아포모르핀, 브로모크립틴, 로피니롤 및 프라미펙솔로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  87. 제82항에 있어서, 상기 신경보호제가 셀레겔린 및 릴루졸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  88. 제82항에 있어서, 상기 NMDA 길항제가 아만티딘인 화합물.
  89. 제82항에 있어서, 상기 항정신병제가 클로자핀인 화합물.
  90. 제50항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 임상 효과 중 적어도 1종을 생성하는 것인 화합물:
    a. 개선된 통합 파킨슨병 등급화 척도 점수;
    b. 개선된 비정상적 불수의 운동 척도 점수;
    c. 개선된 괴츠 이상운동증 등급화 척도 점수;
    d. 개선된 통합 이상운동증 등급화 척도 점수;
    e. 개선된 PDQ-39 파킨슨병 설문지 점수; 및
    f. 개선된 전반적 영장류 이상운동증 등급화 척도 점수.
  91. 제50항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 효과를 추가로 생성하는 화합물:
    a. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준에서의 감소된 개체간 변동;
    b. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물의 그의 투여 단위당 증가된 평균 혈장 수준;
    c. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물의 적어도 1종의 대사물의 그의 투여 단위당 감소된 평균 혈장 수준;
    d. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물의 적어도 1종의 대사물의 그의 투여 단위당 증가된 평균 혈장 수준; 및
    e. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 대상체에서의 치료 동안 그의 투여 단위당 개선된 임상 효능.
  92. 제50항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2종의 효과를 추가로 생성하는 화합물:
    a. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준에서의 감소된 개체간 변동;
    b. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물의 그의 투여 단위당 증가된 평균 혈장 수준;
    c. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물의 적어도 1종의 대사물의 그의 투여 단위당 감소된 평균 혈장 수준;
    d. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물의 적어도 1종의 대사물의 그의 투여 단위당 증가된 평균 혈장 수준; 및
    e. 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 대상체에서의 치료 동안 그의 투여 단위당 개선된 임상 효능.
  93. 제50항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 대상체에서 적어도 1종의 다형성-발현된 시토크롬 P450 이소형에 의한 화합물의 그의 투여 단위당 감소된 대사를 가져오는 것인 화합물.
  94. 제93항에 있어서, 시토크롬 P450 이소형이 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2D6으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  95. 제50항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 대상체에서 적어도 1종의 시토크롬 P450 또는 모노아민 옥시다제 이소형의 그의 투여 단위당 감소된 억제를 특징으로 하는 화합물.
  96. 제95항에 있어서, 상기 시토크롬 P450 또는 모노아민 옥시다제 이소형이 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAOA 및 MAOB로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  97. 제50항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 진단 간담도 기능 종점에서의 유해 변화를 감소시키는 것인 화합물.
  98. 제97항에 있어서, 진단 간담도 기능 종점이 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ("ALT"), 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제 ("SGPT"), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 ("AST", "SGOT"), ALT/AST 비, 혈청 알돌라제, 알칼리성 포스파타제 ("ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 ("GGTP", "γ-GTP", "GGT"), 류신 아미노펩티다제 ("LAP"), 간 생검, 간 초음파촬영, 간 핵 스캔, 5'-뉴클레오티다제 및 혈액 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
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