RU2537361C1 - Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения - Google Patents

Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2537361C1
RU2537361C1 RU2013133610/04A RU2013133610A RU2537361C1 RU 2537361 C1 RU2537361 C1 RU 2537361C1 RU 2013133610/04 A RU2013133610/04 A RU 2013133610/04A RU 2013133610 A RU2013133610 A RU 2013133610A RU 2537361 C1 RU2537361 C1 RU 2537361C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chlorophenyl
urea
phenylmethyl
phenyl
diastereomers
Prior art date
Application number
RU2013133610/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Владимир Николаевич Худолей
Александр Сергеевич Дорошенко
Виктор Дмитриевич Филимонов
Виктория Викторовна Штрыкова
Вера Юрьевна Куксенок
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал"
Priority to RU2013133610/04A priority Critical patent/RU2537361C1/ru
Priority to PCT/RU2014/000147 priority patent/WO2015009195A1/ru
Priority to US14/905,961 priority patent/US20160244404A1/en
Priority to CN201480040858.9A priority patent/CN105392775A/zh
Application granted granted Critical
Publication of RU2537361C1 publication Critical patent/RU2537361C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/86—Separation
    • C07C209/88—Separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к оптическим изомерам (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, к фармацевтической композиции на их основе, обладающей противосудорожным действием, а также к способу получения указанных изомеров. Способ осуществляют путем взаимодействия рацемической смеси соответствующего бензгидриламина с винными кислотами в органическом растворителе с получением диастереомеров тартратов бензгидриламинов, которые затем реагируют с цианатами щелочных металлов в водном растворе с получением изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины. Технический результат - оптические изомеры (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (изомеры галодифа), обладающие различной силой терапевтической активности, способ их получения. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 2 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новым веществам, а именно к оптическим изомерам (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтической композиции на их основе, способу их получения и использования на основе выявленной различной терапевтической активности.
Известны рацемические бензгидрилмочевины, обладающие противосудорожными свойствами (Патенты РФ №№675790, 2070039, 2033412, 2033411, 2024504). Среди них известен препарат на основе рацемической 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, относящийся к лекарственным препаратам противосудорожного действия и получивший международное непатентованное наименование «галодиф».
Известен способ получения м-хлордифенилметилмочевины (Патент РФ №2092478, МПК С07С 275/24, от 28.05.1992), основанный на конденсации производного м-хлордифенилметана общей формулы
Figure 00000001
где Х=-ОН, -ОСОСН3, -OCOCF3, -OSO2Ph, -NH2, -NH2·HCl, -NHCOH, с мочевиной в присутствии минеральной кислоты, выбранной из ряда H2SO4, HCl, HClO2, при 40-160°С при следующих молярных соотношениях реагентов: производное м-хлордифенилметана:мочевина:минеральная кислота 1:(1.1-8.0):(0.01-1.5). Однако галодиф, получаемый по данному методу, также представляет собой рацемическую смесь оптических изомеров, терапевтическая активность которых может быть различна, что при использовании рацемических смесей может приводить к возникновению побочных эффектов, в частности при комбинированной терапии.
Указанные способы синтеза бензгидрилмочевин, в частности 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, не позволяют получить индивидуальные оптические изомеры из рацематов и в полной мере проявиться фармакологическим свойствам оптических изомеров, которые могут заключаться в различном проявлении их терапевтического эффекта.
К известным способам расщепления рацематов относится способ расщепления через диастереомеры. Суть способа может быть выражена следующей схемой:
Figure 00000002
На расщепляемый рацемат l1. d1 действуют оптическим активным реагентом d2: при этом получается новая пара веществ l1. d2 и d1. d2, диастереомеров, различающихся по физическим свойствам. Разницы в растворимости, давлении пара, коэффициентах адсорбции во многих случаях оказывается достаточно, чтобы разделить диастереомеры кристаллизацией, перегонкой или хроматографически.
Известно, что для расщепления рацемических аминов наибольшее распространение получили асимметрические реагенты кислотного характера. Как правило, это (+)-винная кислота (наиболее дешевый и доступный из асимметрических реактивов). (Учебные материалы, органическая химия, методы получения стереоизомеров, хим. фак. МГУ, http://www.chem.msu.su/rus/teaching/stereo/iii.html)
В патенте РФ №2132845 (МПК C07D 211/90 от 06.03.1995) описан способ выделения R -/+/- и S -/-/-изомеров амлодипина из их смесей, заключающийся во взаимодействии смеси изомеров с L- или D-винной кислотой в органическом растворителе, содержащем количество диметилсульфоксида /ДМСО/, достаточное для осаждения соответственно ДМСО-сольвата соли L-винной кислотой и R-/+/-амлодипина или ДМСО-сольвата соли D-винной кислотой и S-/-/-амлодипина.
Общими существенными признаками указанного аналога является выделение изомеров взаимодействием рацемической смеси изомеров с L- или D-винной кислотой в органическом растворителе.
Известен способ получения (+) и (-) энантиомеров (3-хлорфенил)-фенил-метанамина реакцией рацемического (3-хлорфенил)-фенил-метанамина с (+) и (-) винными кислотами с последующей нейтрализацией образующихся диастереомеров тартратов водным раствором аммиака в хлороформе (патент US №6172228 (В2)) с последующей отгонкой растворителя.
Общими существенными признаками этого аналога является взаимодействие рацемической смеси изомеров (3-хлорфенил)-фенил-метанамина с L- или D-винной кислотой.
Основной задачей заявляемой группы изобретений является получение (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтической композиции на их основе и разработка способа их получения, с целью определения индивидуальной терапевтической активности оптических изомеров для последующего использования.
Техническим результатом, достигаемым при осуществлении заявляемой группы изобретений, является расширение функциональных возможностей противосудорожных препаратов на основе 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, имеющей международное непатентованное наименование «галодиф», путем получения оптических изомеров с различной терапевтической активностью. При этом заявляемый способ получения указанных оптических изомеров обладает более высокой технологичностью по сравнению с известным способом по патенту US №6172228 (В2).
Согласно настоящему изобретению предлагаются оптические изомеры (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины с положительным вращением плоскости поляризации.
Figure 00000003
Согласно настоящему изобретению предлагаются оптические изомеры (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины с отрицательным вращением плоскости поляризации.
Figure 00000004
Согласно настоящему изобретению предлагается фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного из соединений, соответствующих формулам (I+), (I-), в смеси, по меньшей мере, с одним приемлемым носителем.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает группу или соединение, которые используют при получении фармацевтической композиции и которые являются безопасными в биологическом или ином отношении, нетоксичными и приемлемыми как в ветеринарии, так и в фармацевтике.
Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, в котором из рацемической смеси бензгидриламинов формулы (II)
Figure 00000005
где R≠R' и выбранные из группы водород и галоген, находящиеся в орто-, пара- или мета-положениях бензольных колец, получают диастереомеры тартратов бензгидриламинов формулы (II+)
Figure 00000006
и формулы (II-)
Figure 00000007
в присутствии винных кислот в органическом растворителе, а оптические изомеры (+)-и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-) получают при осуществлении взаимодействия диастереомеров тартратов бензгидриламинов формулы (II+) и формулы (II-) с цианатами щелочных металлов в водном растворе.
Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-), в котором взаимодействие диастереомеров тартратов (+)- и (-)-бензгидриламинов с водными растворами цианатов щелочных металлов осуществляют при комнатной температуре.
Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-), в котором в качестве винных кислот выбирают L- или D-винную кислоту.
Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-), в котором в качестве органического растворителя используют метанол или другие алифатические спирты.
Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-), в котором в качестве рацемической смеси бензгидриламинов формулы (II) выбирают (3-хлорфенил)-фенил-метанамин.
Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, в котором из рацемической смеси (3-хлорфенил)-феиил-метанамина получают (+)- и (-) диастереомеры тартратов (3-хлорфенил)-фенил-метанамина в присутствии винных кислот в органическом растворителе, осуществляют взаимодействие (+)- и (-) диастереомеров тартратов (3-хлорфенил)-фенил-метанамина с цианатами щелочных металлов в водном растворе.
В отличие от известного (Патент US №6172228) в заявляемом способе нет необходимости получения (+) и (-) энантиомеров бензгидриламинов, поскольку, как показано на Фиг.1, образование (+) и (-) энантиомеров 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины достигается реакций цианатов щелочных металлов с диастереомерами соответствующих (+) и (-) тартратов бензгидриламинов, что является существенным технологическим преимуществом и новизной.
На фиг. 1 показана схема осуществления способа получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-), основанная на получении из рацемической смеси соответствующих бензгидриламинов формулы (II) диастереомеров тартратов этих бензгидриламинов формулы (II+) и формулы (II-) в присутствии L- или D-винных кислот в органическом растворителе, взаимодействии полученных (+) и (-) диастереомеров тартратов бензгидриламинов с цианатами щелочных металлов в водном растворе.
Изобретение в дальнейшем иллюстрируется примерами его осуществления, которые, однако, не ограничивают возможные варианты его осуществления в пределах сущности и объема настоящего изобретения.
Примеры наиболее предпочтительного способа выполнения изобретения.
Пример 1. Получение диастереомерных солей (3-хлорфенил)-фенил-метанамина.
Растворили 4.5 г (0.03 моль) D-(-)-винной кислоты в 63 мл метанола при температуре 60-65°С. К горячему метанольному раствору D-(-)-винной кислоты добавили 6.4 г (0.03 моль) рацемического (3-хлорфенил)-фенил-метанамина и продолжали нагрев при этой же температуре еще 5 минут. Затем смесь диастереомеров перемешивали 3 часа без нагрева. Выпавший осадок тартрата (-)(-)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина отфильтровывали и промывали на фильтре 10 мл охлажденного до 10°С метанола, сушили, после чего перекристаллизовывали из метанола. Выход тартрата (-)(-)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина составил 5.3 г (48%) в пересчете на теоретическую массу амина рацемического.
Температура плавления:
Тпл.=160-162°С.
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса 1H ЯМР:
1Н ЯМР (300 MHz, D2O), δ, м.д.: 5.6 с (3Н, NH3 +), 7.3д (1Н, СН), 7.4 м (9Н, Ar), 4.4 (2Н, СН).
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса 13С ЯМР:
13С ЯМР (300 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 130, 128.5, 126.5, 125, 72,57.
Фильтрат, содержащий тартрат (-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина сгущали, отгоняя метанол, после чего охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали осадок тартрата (-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина, который промывали на фильтре 5 мл толуола и сушили, после чего перекристаллизовывали из метанола. Выход тартрата (-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина составил 5.3 г (48%) в пересчете на теоретическую массу амина рацемического.
Тпл.=143-145°С.
Спектры ЯМР тартратов (-)(-)- и (-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина совпадают.
Получение (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины. К раствору 5.3 г (0.014 моль) тартрата (-)(-)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина в 30 мл этанола добавили раствор 2.1 г (0.032 моль) цианата натрия в 24 мл воды. Смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Конец реакции контролировали методом ТСХ. После охлаждения к реакционной массе добавляли воду до полного осаждения (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, которую отфильтровывали, промывали водой, сушили и очищали, растворяя ее в этилацетате и осаждая гексаном. Выход (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины составил 3.1 г (85%). При кристаллизации (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины из водного этанола образуются игольчатые кристаллы.
Температура плавления:
Тпл.=137-138°С.
Удельное вращение:
[ α ] D 2 o − 5 , 00 ∘
Figure 00000008
 (этанол, с 6.6).
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса 1Н ЯМР:
1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 5.6 с (2Н, NH2), 5.9д (1Н, СН), 7.0д (1Н, NH), 7.3 м (6Н, Ar).
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса 13С ЯМР:
13С ЯМР (300MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125, 56.
ИК-спектроскопия:
ИК (KBr), ν/см-1: 3440 (NH2); 3340 (NH); 1650 (C=O).
Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ):
Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза ZorbaxExtend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%:100%; в конце анализа 100%:0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор), время удерживания (-)-галодифа 7.23 мин.
(+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевину получали из тартрата (-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина аналогично представленному выше методу. Выход (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины составил 3.1 г (85%). При кристаллизации (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины из водного этанола образуются кубические кристаллы.
Тпл.=137-138°C. [ α ] D 2 o − 5 , 00 ∘
Figure 00000009
 (этанол, с 6.6).
Спектры ЯМР и ИК, время удерживания ВЭЖХ (-)- и (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины совпадают.
Пример 2. Получение диастереомерных солей (4-хлорфенил)-фенил-метанамина.
Растворили 4.5 г (0.03 моль) D-(-)-винной кислоты в 63 мл метанола при температуре 60-65°С. К горячему метанольному раствору D-(-)-винной кислоты добавили 6.4 г (0.03 моль) рацемического (4-хлорфенил)-фенил-метанамина и продолжали нагрев при этой же температуре еще 5 минут. Затем смесь диастереомеров перемешивали 3 часа без нагрева. Выпавший осадок тартрата (-)(-)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина отфильтровывали и промывали на фильтре 10 мл охлажденного до 10°С метанола, сушили, после чего перекристаллизовывали из метанола. Выход тартрата (-)(-)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина составил 5.4 г (49%) в пересчете на теоретическую массу амина рацемического.
Температура плавления:
Тпл.=179-180°С.
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса 1Н ЯМР:
1Н ЯМР (300 MHz, D2O), δ, м.д.: 5.6 с (3Н, NH3 +), 7.3д (1Н, СН), 7.4 м (9Н, Ar), 4.4 (2Н, СН).
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса 13С ЯМР:
13С ЯМР (300 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 130, 128.5, 126.5, 125,72,57.
Фильтрат, содержащий тартрат (-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина, сгущали, отгоняя метанол, после чего охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали осадок тартрата (-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина, который промывали на фильтре 5 мл толуола и сушили, после чего перекристаллизовывали из метанола. Выход тартрата (-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина составил 5.4 г (49%) в пересчете на теоретическую массу амина рацемического.
Тпл.=163-164°С.
Спектры ЯМР тартратов (-)(-)- и (-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина совпадают.
Получение (+)- и (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины.
К раствору 5.3 г (0.014 моль) тартрата (-)(-)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина в 30 мл этанола добавили раствор 2.1 г (0.032 моль) цианата натрия в 24 мл воды. Смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Конец реакции контролировали методом ТСХ. После охлаждения к реакционной массе добавляли воду до полного осаждения (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, которую отфильтровывали, промывали водой, сушили и очищали, растворяя ее в этилацетате и осаждая гексаном. Выход (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины составил 3.2 г (88%). При кристаллизации (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины из водного этанола образуются игольчатые кристаллы.
Температура плавления:
Тпл.=153-154°С.
Удельное вращение:
[ α ] D 2 o − 8 , 73 ∘
Figure 00000010
 (этанол, с 6.6).
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса 1Н ЯМР:
1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 5.6 с (2Н, NH2), 5.9д (1Н, СН), 7.0д (1Н, NH), 7.3 м (6Н, Ar).
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса 13С ЯМР:
13С ЯМР (300 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125, 56.
ИК-спектроскопия:
ИК (KBr), ν/см-1: 3440 (NH2); 3340 (NH); 1650 (C=O).
Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ):
Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза ZorbaxExtend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%:100%; в конце анализа 100%:0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор), время удерживания (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины 6.4 мин.
(+)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевину получали из тартрата (-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина аналогично представленному выше методу. Выход (+)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины составил 3.1 г (85%). При кристаллизации (+)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины из водного этанола образуются кубические кристаллы.
Тпл.=153-154°С. [ α ] D 2 ∘ − 8 , 73 ∘
Figure 00000011
 (этанол, с 6.6).
Спектры ЯМР и ИК, время удерживания ВЭЖХ (-)- и (+)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины совпадают.
Исследовалась терапевтическая активность полученных оптических изомеров (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (галодифа).
Судороги вызывали введением коразола, тяжесть (стадии) судорог оценивали по пятибалльной шкале. Противосудорожную активность оценивали по способности субстанции снижать тяжесть судорожных проявлений, вызванных коразолом. Субстанции галодифа вводили внутрижелудочно за 2 часа до коразола, коразол вводили подкожно. Для статистической обработки результатов использовали пробит-анализ, t-критерий Стьюдента, ANOVA, критерий x. Различия полученных результатов считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05.
На 1-м этапе исследования была установлена оптимальная судорожная доза коразола СД97, которая составила 110 мг/кг (табл.1).
Figure 00000012
Figure 00000013
На 2-м этапе была изучена противосудорожная активность эталонной субстанции в дозах 50 мг/кг, 100 мг/кг, 150 мг/кг, 200 мг/кг и 500 мг/кг (Таблица 2). В качестве эталонной субстанции использовался рацемический галодиф. На основании полученных результатов для проведения сравнительного исследования образцов галодифа были выбраны 3 дозы: 100 мкг/кг, 150 мкг/кг и 250 мкг/кг. Эталонную субстанцию галодифа использовали в дозах 50 мг/кг, 100 мг/кг, 150 мг/кг, 200 мг/кг и 500 мг/кг. Через 2 часа после введения субстанции галодифа животным вводили коразол (110 мг/кг) и оценивали судорожные проявления 3-й и 5-й стадий. Результаты представлены в табл.2.
Figure 00000014
Проведенные исследования показали, что эталонная субстанция галодифа предотвращала развитие клонических судорог у 30-40% животных (3-я стадия судорожных проявлений), начиная с дозы 150 мкг/мл (табл.2). От тонических судорог всех конечностей (5-я стадия) эталонная субстанция защищала 20% животных в наименьшей дозе (50 мг/кг), а при увеличении дозы до 200 мг/кг и выше эталонная субстанция полностью предотвращала появление судорожных проявлений этой стадии.
На основании полученных результатов для проведения сравнительного исследования образцов (+) и (-)-галодифа были выбраны 3 дозы препарата:
- максимальная доза, не влияющая на клонические судороги - 100 мкг/кг;
- минимальная доза, снижающая число животных с клоническими судорогами - 150 мкг/кг;
- доза 250 мкг/кг для выявления образца с наиболее более высокой активностью.
Для сравнения противосудорожной активности образцы субстанций галодифа вводили в трех дозах: 100 мг/кг, 150 мг/кг и 250 мг/кг за 2 часа до коразола (110 мг/кг).
Было проведено сравнение образцов по средним баллам судорожных проявлений, вызванных коразолом на фоне введения исследуемых образцов. Результаты представлены в табл.3.
Figure 00000015
Из табл.3 видно, что чем выше доза препарата, тем ниже величина среднего балла судорожных проявлений. Так, для дозы исследуемого образца №1, равной 100(мг/кг), средний балл судорожных проявлений составил 3,8±0,39, а для того же образца №1 в дозе 250 (мг/кг) средний балл судорожных проявлений снизился до величины 2,8±0,41.
При сравнении данных из табл.3 для эталонного образца и образцов №1, 2 ((-)-изомер галодифа) видно, что средний балл судорожных проявлений для образцов №1, 2 для всех исследованных доз препарата выше, чем у эталонного образца, т.е. (-)-изомер галодифа проявил меньшую противосудорожную активность, чем эталонная субстанция. По средним баллам судорожных проявлений образцы №3, 4 во всех исследованных дозах 100 мг/кг, 150 мг/кг, 250 мг/кг обладали более низким баллом судорожных проявлений, т.е (+)-изомер галодифа проявил большую противосудорожную активность, чем эталонная субстанция (р<0,05).
Также было проведено сравнение противосудорожной активности исследуемых образцов субстанции галодифа по доле животных, у которых исследуемое вещество предотвратило развитие судорожных проявлений разной степени тяжести, вызванных коразолом. В табл.4 приведены результаты, выраженные в проценте животных, у которых не развивались судорожные проявления определенной стадии (% протекции).
Figure 00000016
Из табл.4 видно, что доля животных, защищенных от судорожных проявлений 3-й, 4-й, 5-й стадий для всех исследованных образцов повышается с увеличением дозы галодифа. Наибольшую протекцию от судорожных проявлений всех стадий показали образцы №3, 4, соответствующие (+)-изомеру галодифа. Рацемический галодиф обладал достоверно более низкой протекторной защитой, чем образцы №3, 4 ((+)-изомер галодифа), и достоверно более высокой протекторной защитой, чем образцы №1, 2 ((-)-зомер галодифа) в дозах 100 мг/кг и 150 мг/кг для 3-й и 4-й стадий. Все исследованные образцы полностью защищали животных от развития судорожных проявлений 5-й стадии в дозе 250 мг/кг.
Результаты экспериментов подтверждают, что оптические изомеры 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (изомеры галодифа), полученные способом согласно изобретению, могут применяться в качестве лекарственных препаратов противосудорожного действия.
Таким образом, в результате проведенных испытаний установлено, что оптический изомер (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (+изомер галодифа) обладает более высокой противосудорожной активностью, чем его оптический антипод (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины ((-)изомер галодифа). При разделении рацемического галодифа 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины способом согласно изобретению были получены оптические изомеры (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (изомеры галодифа), обладающие различной силы терапевтической активностью.

Claims (10)

1. Оптические изомеры (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) с положительным вращением плоскости поляризации.
Figure 00000017
2. Оптические изомеры (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I-) с отрицательным вращением плоскости поляризации.
Figure 00000018
3. Фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений, соответствующих формулам (I+), (I-), по пп. 1, 2, в смеси по меньшей мере с одним приемлемым носителем.
4. Способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, в котором из рацемической смеси бензгидриламинов формулы (II)
Figure 00000019

где R≠R′ и выбранные из группы водород и галоген, находящиеся в орто-, пара- или мета-положениях бензольных колец,
получают диастереомеры тартратов бензгидриламинов формулы (II+)
Figure 00000020

и формулы (II-)
Figure 00000021

в присутствии винных кислот в органическом растворителе, а оптические изомеры (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-) получают при осуществлении взаимодействия диастереомеров тартратов бензгидриламинов формулы (II+) и формулы (II-) с цианатами щелочных металлов в водном растворе.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что взаимодействие диастереомеров тартратов (+)- и (-)-бензгидриламинов с водными растворами цианатов щелочных металлов осуществляют при комнатной температуре.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве винной кислоты выбирают L- или D-винную кислоту.
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют метанол или другие алифатические спирты.
8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве рацемической смеси бензгидриламинов формулы (II) выбирают (3-хлорфенил)-фенил-метанамин.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что из рацемической смеси (3-хлорфенил)-фенил-метанамина получают (+)- и (-)-диастереомеры тартратов (3-хлорфенил)-фенил-метанамина в присутствии винных кислот в органическом растворителе.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие (+)- и (-)-диастереомеров тартратов (3-хлорфенил)-фенил-метанамина с цианатами щелочных металлов в водном растворе, в результате которого получают оптические изомеры (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины.
RU2013133610/04A 2013-07-18 2013-07-18 Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения RU2537361C1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013133610/04A RU2537361C1 (ru) 2013-07-18 2013-07-18 Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
PCT/RU2014/000147 WO2015009195A1 (ru) 2013-07-18 2014-03-05 Оптические изомеры (+)и(-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил] мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
US14/905,961 US20160244404A1 (en) 2013-07-18 2014-03-05 Optical isomers of (+) and (-)-benzhydryl ureas and (+) and (-)-1-[(3-chlorophenyl)-phenyl-methyl] urea, a pharmaceutical composition based thereon and a method for producing said optical isomers
CN201480040858.9A CN105392775A (zh) 2013-07-18 2014-03-05 旋光异构体：(+)-二苯甲基脲和(-)-二苯甲基脲以及(+)-1-[（3-氯苯基)-苯基-甲基]脲和(-)-1-[（3-氯苯基)-苯基-甲基]脲，它们的药物制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013133610/04A RU2537361C1 (ru) 2013-07-18 2013-07-18 Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2537361C1 true RU2537361C1 (ru) 2015-01-10

Family

ID=52346529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013133610/04A RU2537361C1 (ru) 2013-07-18 2013-07-18 Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20160244404A1 (ru)
CN (1) CN105392775A (ru)
RU (1) RU2537361C1 (ru)
WO (1) WO2015009195A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2692684C1 (ru) * 2018-06-25 2019-06-26 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ получения оптических изомеров мета-хлорбензгидриламина

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1401842A1 (ru) * 1986-05-20 1995-02-27 Томский политехнический институт им.С.М.Кирова Способ получения дифенилметилмочевин
RU2070039C1 (ru) * 1991-06-17 1996-12-10 Товарищество с ограниченной ответственностью "Ост-Вест" Бромзамещенные n-бензгидрил-n-(трифторацетил)мочевины, проявляющие противосудорожную активность, и способ их получения
RU2092478C1 (ru) * 1992-05-28 1997-10-10 Товарищество с ограниченной ответственностью "Ост-Вест" Способ получения м-хлордифенилметилмочевины
RU2132845C1 (ru) * 1994-03-24 1999-07-10 Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А. Способ выделения r - /+/ - и s - /-/ - изомеров амлодипина из их смесей, сольваты и моногидраты r - /+/ - и s - /-/ - амлодипин - геми-l- или d -тартрата
US6172228B1 (en) * 1997-06-04 2001-01-09 Azwell Inc. Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2051671C1 (ru) * 1981-12-16 1996-01-10 Товарищество с ограниченной ответственностью "Ост-Вест" Вещество, обладающее антиаритмическим действием
RU2155034C1 (ru) * 1999-11-29 2000-08-27 Научно-исследовательский институт психического здоровья Томского научного центра СО РАМН Средство, снижающее алкогольную мотивацию
AU2005247409B2 (en) * 2004-05-15 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ICE inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1401842A1 (ru) * 1986-05-20 1995-02-27 Томский политехнический институт им.С.М.Кирова Способ получения дифенилметилмочевин
RU2070039C1 (ru) * 1991-06-17 1996-12-10 Товарищество с ограниченной ответственностью "Ост-Вест" Бромзамещенные n-бензгидрил-n-(трифторацетил)мочевины, проявляющие противосудорожную активность, и способ их получения
RU2092478C1 (ru) * 1992-05-28 1997-10-10 Товарищество с ограниченной ответственностью "Ост-Вест" Способ получения м-хлордифенилметилмочевины
RU2132845C1 (ru) * 1994-03-24 1999-07-10 Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани, Н.В./С.А. Способ выделения r - /+/ - и s - /-/ - изомеров амлодипина из их смесей, сольваты и моногидраты r - /+/ - и s - /-/ - амлодипин - геми-l- или d -тартрата
US6172228B1 (en) * 1997-06-04 2001-01-09 Azwell Inc. Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ДУБИНИНА А.А., Получение оптических изомеров бензгидролов и бензгидрилмочевин, Тезисы VII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов "Химия и химическая технология в XXI веке", Томск, 11-12 мая 2006, с.73. Umadevi, P. et al., Synthesis and in vitro antibacterial activity of some new urea, thiourea and thiosemicarbazide derivatives, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2012, vol. 4, suppl. 3, p.379-383. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2692684C1 (ru) * 2018-06-25 2019-06-26 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ получения оптических изомеров мета-хлорбензгидриламина

Also Published As

Publication number Publication date
CN105392775A (zh) 2016-03-09
US20160244404A1 (en) 2016-08-25
WO2015009195A1 (ru) 2015-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10765645B2 (en) Sulfur(VI) fluoride compounds and methods for the preparation thereof
US10351510B2 (en) Fenfluramine compositions and methods of preparing the same
WO2011083304A1 (en) Prodrugs of opioids and uses thereof
WO2018217757A1 (en) Compositions and methods for preparing and using mitochondrial uncouplers
CN111432810A (zh) 硝酸氨基金刚烷酯化合物和它们用于治疗cns病症的用途
TW201350467A (zh) Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
CN111518020A (zh) Magl抑制剂及其制备方法、用途
RU2537361C1 (ru) Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
EP2094675B1 (en) A salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one
CN110540510A (zh) 一种长效化合物的制备方法
CN110540509B (zh) 一种长效化合物
EP3181549A1 (en) Process for the preparation of apremilast
WO2015195474A1 (en) Hydroxypyridone derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use for treating inflammatory, neurodegenerative, or immune-mediated diseases
US9650332B1 (en) Prodrug of probucol and method for preparing the same
CN115197102B (zh) 类肽异羟肟酸类恶性疟原虫氨肽酶抑制剂及其制备方法和应用
US20060047171A1 (en) Catalytic hydrogenation of nitriles to produce capsaicinoid derivatives and amine compounds, and methods for purifying and obtaining the polymorphs thereof
EP3722299A1 (en) Anti-pain compound and preparation method therefor
US9242928B2 (en) Compound, kinesin spindle protein inhibitor, and application thereof
AU2018264079B2 (en) New benzimidazole derivatives as dual histamine H1 and histamine H4 receptor ligands
EP4424687A1 (en) Novel process for synthesizing opioid derivatives
US10093667B1 (en) Coumarinyl-thiazole-sulfonyl conjugate and preparation thereof
JPH0224813B2 (ru)
BR112016026641B1 (pt) Processos para a preparação de azd5363 e novo intemediário utilizado nos mesmos
WO2022119928A1 (en) Imidazole compounds as inhibitors of enpp1
CN116903556A (zh) 一种不可逆的hdac6亚型选择性抑制剂及其制备方法和应用