RU2070039C1 - Бромзамещенные n-бензгидрил-n-(трифторацетил)мочевины, проявляющие противосудорожную активность, и способ их получения - Google Patents
Бромзамещенные n-бензгидрил-n-(трифторацетил)мочевины, проявляющие противосудорожную активность, и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2070039C1 RU2070039C1 SU4946191A RU2070039C1 RU 2070039 C1 RU2070039 C1 RU 2070039C1 SU 4946191 A SU4946191 A SU 4946191A RU 2070039 C1 RU2070039 C1 RU 2070039C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trifluoroacetyl
- synthesis
- benzhydryl
- urea
- ureas
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, так как продукт проявляет противосудорожную активность. Сущность: новые химические вещества -бромзамещенные N-бензгидрил-N'-/трифторацетил/мочевины формулы:
(Ph)(RPh)CH-NHCONHCOCF3,
где R = O, M, П Br.
(Ph)(RPh)CH-NHCONHCOCF3,
где R = O, M, П Br.
БФ: C16H12BrN2F302, Т. пл. 111 - 112oC; орто
БФ: C16H12BrN2F302, Т. пл. 120 - 121 oC; мета
БФ: C16Н12BrN2F302, Т. пл. 117 - 118 oC; пара. 3 табл.
БФ: C16H12BrN2F302, Т. пл. 120 - 121 oC; мета
БФ: C16Н12BrN2F302, Т. пл. 117 - 118 oC; пара. 3 табл.
Description
Изобретение относится к новому ряду клинических соединений и способу их получения, а именно к бромзамещенным N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевин общей формулы:
где R орто, мета, пара-бром.
где R орто, мета, пара-бром.
Вышеназванные химические соединения нами синтезированы впервые и им присвоены государственные регистрационные номера: 10210391, 10210491, 10210591.
Известно, что производные мочевины обладают широким спектром биологической активности, в том числе и противосудорожной /1/. Ключевая структура (бензгидрилмочевина) обладает выраженным противосудорожным действием, сравнительно низкой острой токсичностью, однако при длительном применении вызывает нежелательные побочные эффекты /2/.
О противосудорожных свойствах бромзамещенных N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины и способах их получения сведения в литературе отсутствуют.
Целью заявляемого изобретения является изыскание новых соединений с высокой противосудорожной активностью и низкой токсичностью среди бензгидрильных производных мочевины.
Заявляемые соединения получены новым, неизвестным ранее способом.
В литературе неизвестны общие методы синтеза трифторацетилированных мочевин. Приведенные в литературе методы трифторацетилирования азотсодержащих соединений в подавляющем своем большинстве относятся к области защиты аминогруппы /3/, либо к пептидному синтезу /4/.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является способ получения монотрифторацетилмочевины /5/, взятый за прототип, который заключается в том, что к 10%-ному избытку хлорангидрида трифторуксусной кислоты вводят эквимолярную смесь мочевины и фторида цезия (в качестве катализатора), после чего возгоняют реакционную смесь и через несколько часов получают целевой продукт с выходом 99%
Ограничительными условиями этого способа получения являются такие негативные факторы, как использование таких малодоступных веществ, как хлорангидрид трифторуксусной кислоты и фторид цезия.
Ограничительными условиями этого способа получения являются такие негативные факторы, как использование таких малодоступных веществ, как хлорангидрид трифторуксусной кислоты и фторид цезия.
Целью заявляемого изобретения является упрощение способа получения.
Поставленная цель достигается тем, что в известном способе, включающем процесс трифторацетилирования мочевин, новым является то, что реакцию трифторацетилирования проводят трифторуксусным ангидридом при температуре 50
65oС в течение 7 часов в среде бензола, толуола, гексана или хлороформа, а в качестве исходных соединений используют бромзамещенные бензгидрилмочевины при следующих мольных соотношениях реагентов: бромзамещенная бензгидрилмочевина трифторуксусный ангидрид бензол или толуол, или гексан, или хлороформ 0,005: (0,007 0,009) (0,10 0,15).
65oС в течение 7 часов в среде бензола, толуола, гексана или хлороформа, а в качестве исходных соединений используют бромзамещенные бензгидрилмочевины при следующих мольных соотношениях реагентов: бромзамещенная бензгидрилмочевина трифторуксусный ангидрид бензол или толуол, или гексан, или хлороформ 0,005: (0,007 0,009) (0,10 0,15).
Выход целевых продуктов достигает 73%
Учитывая названные условия проведения реакции трифторацетилирования по прототипу, авторы и заявители считают необходимым отметить, что в результате данной реакции между хлорангидридом трифторуксусной кислоты и мочевины выделяется хлористый водород. Образование хлористого водорода сопряжено с мощным корродирующим его действием на аппаратуру для проведения синтеза и требует дополнительной стадии связывания хлористого водорода и его утилизации. В отличие от прототипа в заявляемом способе получения в результате реакции бромзамещенных бензгидрилмочевин и трифторуксусного ангидрида образуется трифторуксусная кислота, которая является дополнительным фактором гомогенизации реакционной смеси, а по окончании реакции легко удаляется из этой смеси путем азеотропной отгонки с растворителем. Окончание реакции во всех синтезах контроливали методом тонкослойной хроматографии по исчезновению пятна исходной бромзамещенной бензгидрилмочевины и последующим проявлением пластины реактивом Эрлиха (отсутствие желтого пятна). Хроматографирование производили на пластинах Сислуфол-УФ-254, элюирующая система бензол этанол 8:2, предварительное детектирование УФ-светом).
Учитывая названные условия проведения реакции трифторацетилирования по прототипу, авторы и заявители считают необходимым отметить, что в результате данной реакции между хлорангидридом трифторуксусной кислоты и мочевины выделяется хлористый водород. Образование хлористого водорода сопряжено с мощным корродирующим его действием на аппаратуру для проведения синтеза и требует дополнительной стадии связывания хлористого водорода и его утилизации. В отличие от прототипа в заявляемом способе получения в результате реакции бромзамещенных бензгидрилмочевин и трифторуксусного ангидрида образуется трифторуксусная кислота, которая является дополнительным фактором гомогенизации реакционной смеси, а по окончании реакции легко удаляется из этой смеси путем азеотропной отгонки с растворителем. Окончание реакции во всех синтезах контроливали методом тонкослойной хроматографии по исчезновению пятна исходной бромзамещенной бензгидрилмочевины и последующим проявлением пластины реактивом Эрлиха (отсутствие желтого пятна). Хроматографирование производили на пластинах Сислуфол-УФ-254, элюирующая система бензол этанол 8:2, предварительное детектирование УФ-светом).
Таким образом, оптимальное время проведения синтеза целевых продуктов составляет 7 часов.
Для успешного синтеза целевых бромзамещенных N-бенгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины немаловажная роль отводится строгому соблюдению температурных условий проведения синтеза. Наиболее предпочтительный интервал температуры проведения реакции трифторуксусного ангидрида с орто-замещенной бензгидрилмочевиной находится в пределах 50 65oC.
Так, например, проведение данной реакции при температурах ниже 50oC (таблица 1, синтезы 13, 14) наряду с увеличением продолжительности включения процесса (до 11 15 часов) наблюдается одновременное снижение выхода целевого продукта (39 54%) за счет неполноты реакции.
В то же время увеличение температуры проведения синтеза свыше 65oС (таблица 1, синтез 18) приводит к образованию побочного дипроизводного продукта.
На выход N-(орто-бромбензгидрил)-N'-(трифторацетил)мочевины существенным образом влияет строгое соблюдение мольных соотношений реагентов, которые иллюстрируются экспериментальными данными, приведенными в таблице 1, синтезы 1 12. По стехиометрии реакции трифторуксусного ангидрида требуется эквимолярное количество орто-бромбензгидрилмочевины (синтез 1), однако лучше использовать некоторый избыток ангидрида (0,007 0,009 моль на 0,005 моль орто-бромбензгидрилмочевины) (таблица 1, синтезы 3 5), а увеличение количества орто-бромбензгидрилмочевины свыше 0,009 молей приводит к резкому падению выхода целевого продукта (таблица 1, синтезы 6, 7) из-за превалирующего образования N-(орто-бромбензгидрил)-N'-(трифторацетил)мочевины. Для эффективного синтеза целевых продуктов бензола необходимо брать в количествах 0,10 0,15 молей на 0,005 моль орто-бромбензгидрилмочевины (таблица 1, синтезы 4, 11, 12). Уменьшение количества бензола менее 0,10 молей (синтезы 8 10) приводит к снижению выхода целевого продукта из-за плохой растворимости реагентов, а превышение количества бензола свыше 0,15 молей нецелесообразно, т. к. это не приводит к повышению выхода целевого продукта.
В таблице 2 приведены экспериментальные значения по использованию различных растворителей толуола (синтез 1), гексана (синтез 2) и хлороформа (синтез 3) в качестве среды для проведения реакции трифторацетилирования орто-бромбензгидрилмочевины трифторуксусным ангидридом. Мольные количества реагентов в таблице 2 взяты в тех же оптимальных соотношениях, которые отработаны для бензола (таблица 1, синтез 4).
Авторам и заявителям не известны такие технические решения, из которых следовало бы, что проведение реакции трифторацетилирования бромзамещенных бензгидрилмочевин трифторуксусным ангидридом при температуре 50 65oС за 7 часов в среде бензола, или толуола, или гексана, или хлороформа приводило бы к образованию N-(бромбензгидрил)-N'-(трифторацетил)мочевин с выходом до 73% Поэтому отличительные от прототипа признаки, по мнению авторов и заявителей, удовлетворяют критерию "существенные отличия".
Структура и состав синтезированных бромзамещенных N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевин доказаны на основании данных элементного анализа, ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии.
Таким образом, нами впервые синтезированы бромзамещенные N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины, проявляющие высокую противосудорожную активность, низкую токсичность и большую широту терапевтического действия (см. таблицу акта испытаний предлагаемого изобретения).
Пример 1. В 3-горлую колбу, снабженную обратным холодильником, термометром и мешалкой, помещают 2,01 г (0,005 моль) орто-бромбензгидрилмочевины, 0,75 мл (0,008 моль) свежеприготовленного трифторуксусного ангидрида и 10 мл бензола. Полученную смесь при перемешивании выдерживают 7 часов при 60oС. Окончание реакции контролируют методом ТСХ-анализа по исчезновению пятна исходной орто-бромбензгидрилмочевины и отсутствию желтого пятна при проявлении пластины реактивом Эрлиха. Затем отгоняют азеотропную смесь трифторуксусной кислоты и бензола, после чего образовавшийся осадок перекристаллизовывают из гексана, сушат и получают 1,92 г N-(орто-бромбензгидрил)-N'-(трифторацетил)мочевины, что составляет 73% в расчете на орто-бромбензгидрилмочевину.
Пример 2. N-(мета-бромбензгидрил)-N'-(трифторацетил)мочевину синтезируют из 2,01 г (0,005 моль) мета-бромбензгидрилмочевины, 0,75 мл (0,008 моль) трифторуксусного ангидрида в 10 мл бензола и выделяют аналогично Примеру 1.
Пример 3. N-(пара-бромбензгидрил)-N'-(трифторацетил)мочевину синтезируют из 2,01 г (0,005 моль) пара-бромбензгидрилмочевины, 0,73 мл (0,008 моль) трифторуксусного ангидрида в 10 мл бензола и выделяют аналогично Примеру 1.
Выходы и характеристики синтезированных веществ по Примерам 1 3 приведены в таблице 3.
Claims (2)
1. Бромзамещенные N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины общей формулы
где R o-, м, п-Br,
проявляющие противосудорожную активность.
где R o-, м, п-Br,
проявляющие противосудорожную активность.
2. Способ получения бромзамещенных N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевин общей формулы
где R o-, м, п-Br,
заключающийся в том, что соответствующую бензгидрилмочевину обрабатывают трифторуксусным ангидридом при 50 65oC в среде бензола, или толуола, или гексана, или хлороформа, в течение 6 8 ч при мольном соотношении бромзамещенная бензгидрилмочевина: трифторуксусный ангидрид: бензол, или толуол, или гексан, или хлороформ, равном 0,005:0,007 0,009:0,10 0,15.
где R o-, м, п-Br,
заключающийся в том, что соответствующую бензгидрилмочевину обрабатывают трифторуксусным ангидридом при 50 65oC в среде бензола, или толуола, или гексана, или хлороформа, в течение 6 8 ч при мольном соотношении бромзамещенная бензгидрилмочевина: трифторуксусный ангидрид: бензол, или толуол, или гексан, или хлороформ, равном 0,005:0,007 0,009:0,10 0,15.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4946191 RU2070039C1 (ru) | 1991-06-17 | 1991-06-17 | Бромзамещенные n-бензгидрил-n-(трифторацетил)мочевины, проявляющие противосудорожную активность, и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4946191 RU2070039C1 (ru) | 1991-06-17 | 1991-06-17 | Бромзамещенные n-бензгидрил-n-(трифторацетил)мочевины, проявляющие противосудорожную активность, и способ их получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2070039C1 true RU2070039C1 (ru) | 1996-12-10 |
Family
ID=21579659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4946191 RU2070039C1 (ru) | 1991-06-17 | 1991-06-17 | Бромзамещенные n-бензгидрил-n-(трифторацетил)мочевины, проявляющие противосудорожную активность, и способ их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2070039C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537361C1 (ru) * | 2013-07-18 | 2015-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал" | Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения |
-
1991
- 1991-06-17 RU SU4946191 patent/RU2070039C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Химико-фармацевтический журнал, 1976, N 6, с. 63 - 66. 2. Фармакология и токсикология, 1976, N 3, с. 355 - 358. 3. Органикум (Практикум по органической химии), ч. II.- М.: Мир, 1979, с. 89 - 90. 4. Weigandf Chem Ber. B. 89, N 6, p. 1543 - 1549, 1959. 5. Marsden H.M. Jusuzuku K., Shreea I.M. Inorg Chem, 92, N 8, p. 1202 - 1204, 1983. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537361C1 (ru) * | 2013-07-18 | 2015-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал" | Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Strazzolini et al. | Selective nitrolytic deprotection of N-BOC-amines and N-BOC-amino acids derivatives | |
| UA44224C2 (uk) | Спосіб одержання заміщених ароматичних азосполук, спосіб одержання 4-адфа або його заміщених похідних, спосіб одержання алкілованих пара-фенілендіамінів або іх заміщених похідних і спосіб одержання заміщених ароматичних амінів | |
| Nielsen et al. | Oxidation of poly (nitro) anilines to poly (nitro) benzenes. Synthesis of hexanitrobenzene and pentanitrobenzene | |
| US5166435A (en) | Process for the preparation of a hydroxylamine | |
| RU2070039C1 (ru) | Бромзамещенные n-бензгидрил-n-(трифторацетил)мочевины, проявляющие противосудорожную активность, и способ их получения | |
| SU906372A3 (ru) | Способ получени производных мочевины | |
| CA1042917A (en) | Method for racemization of optically active amines | |
| RU2033412C1 (ru) | N-бензгидрил-n`-(трифторацетил)мочевина, проявляющая противосудорожную активность, и способ ее получения | |
| RU2211829C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ФЕНИЛ-п-БЕНЗОХИНОНИМИНА ИЗ ГИДРОКСИДИФЕНИЛАМИНОВ | |
| O'donnell et al. | Synthetic of α-Methylhistidine by Catalytic Phase-Transfer Alkylations | |
| Matsumura et al. | 3, 5-Dinitro-1-(4-nitrophenyl)-4-pyridone, a novel and convenient protecting reagent for primary amines. | |
| NO127579B (ru) | ||
| US3121111A (en) | Novel 4-thiohydantoic acids | |
| HAYASHI et al. | Studies on antitumor substances. IX. Chemical behaviors of thiosulfonate toward active methylene compound | |
| EP0691328B1 (en) | Process for producing 1,3-dialkyl-2-imidazolidinone | |
| Curtis | Methods for the syntheses of mono-, di-, tri-and tetranitro derivatives of diphenylamine | |
| SU679142A3 (ru) | Способ получени производных 2н-пиран-2,6(3н)-диона или их солей | |
| RU2072985C1 (ru) | Способ получения ванилиламида пеларгоновой кислоты | |
| JPH05194360A (ja) | 純粋なｎ，ｎ’−非対称置換されたフェニル尿素類の製造方法 | |
| JP3182563B2 (ja) | ジアミノジフェニル化合物の精製方法 | |
| Chiriac et al. | Synthesis of aromatic amides at room temperature using triphenyl phosphite-4-dimethylaminopyridine as reagent | |
| McKay et al. | Preparation and nitration of 1-substituted-2-nitramino-2-imidazolines | |
| JPS5962552A (ja) | ｐ−ニトロソ−フエノ−ルのアミン塩及びその製造方法 | |
| RU2227141C2 (ru) | Способ получения соединения бензиламина | |
| SU598871A1 (ru) | Способ получени гидрохлорида метиламиноацетопирокатехина |