CN105392775A - 旋光异构体：(+)-二苯甲基脲和(-)-二苯甲基脲以及(+)-1-[（3-氯苯基)-苯基-甲基]脲和(-)-1-[（3-氯苯基)-苯基-甲基]脲，它们的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

旋光异构体：(+)-二苯甲基脲和(-)-二苯甲基脲以及(+)-1-[（3-氯苯基)-苯基-甲基]脲和(-)-1-[（3-氯苯基)-苯基-甲基]脲，它们的药物制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新的物质，尤其涉及一种旋光异构体：由通式(I)所示的(+)-二苯甲基脲和(-)-二苯甲基脲，以及(+)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲和(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲,基于它们的药物组合物，以及所述旋光异构体的制备方法和基于它们所表现出的不同治疗功效的应用。(I)其中，R≠Rˊ，并且选自以下基团：氢，烷基，卤素，硝基，氨基，烷氨基和羟基，并且处于苯环的邻位、对位或间位。当外消旋的Halodif？1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲采用本发明所述的方法进行分离时，得到了具有不同程度治疗效果的(+)-和(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的旋光异构体。

Description

旋光异构体：(+)-二苯甲基脲和(-)-二苯甲基脲以及(+)-1-[（3-氯苯基)-苯基-甲基]脲和(-)-1-[（3-氯苯基)-苯基-甲基]脲，它们的药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的物质，即旋光异构体：由通式(I)所示的(+)-二苯甲基脲和(-)-二苯甲基脲，以及(+)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲和(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲,基于它们的药物制剂，以及它们的制备方法和基于它们的不同治疗功效的应用。
其中，R≠R'，并且选自以下基团：氢，烷基，卤素，硝基，氨基，烷氨基和羟基，并且处于苯环的邻位、对位或间位。
背景技术
众所周知，如通式(I)所示的外消旋的二苯甲基脲具有抗惊厥性(RF专利675790,2070039,2033412,2033411和2024504)。其中，一种源自外消旋的1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的产品被归类为抗惊厥剂，并且其已获得国际非专利名“halodif”。
用于制备如通式(I)所示的二苯甲基脲的所有已知方法都会获得外消旋体。
例如，有一种合成halodif的方法，其中，最终产物通过将3-氯苯基-苯基-甲醇与尿素在浓硫酸的存在下加热缩合而获得(SU1833611A3，1994年11月11日)。该方法的缺点在于得到的halodif是一种光学异构体的外消旋混合物，虽然光学异构体的治疗效价可能有所不同。
现有技术中存在一种间氯联苯甲基脲的制备方法(RF专利2092478，IPCC07C275/24，1992年5月28日)，基于以下通式所示的间氯二苯甲烷衍生物：
其中的Х＝-ОН,-ОСОСНз,-OCOCF3,-OSO2Ph,-NH2,-NH2HCl,或–NHCOH，在无机酸的存在下于40-160℃与尿素的缩合反应；其中所述的无机酸选自：H2SO4，HCl，HClO2；该缩合反应中采用的试剂摩尔比如下：间氯二苯甲烷衍生物：尿素：无机酸＝1:(1.1-8.0):(0.01-1.5)。然而，通过此方法生成的halodif也是一种光学异构体的外消旋混合物，其治疗效价可能有所不同，当该外消旋混合物被使用时，其可能会导致副作用，特别是在综合治疗中。
这些用于合成通式(I)所示的二苯甲基脲的方法，特别是合成1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的方法，不会从外消旋体中产生单独的旋光异构体或不允许旋光异构体的药理学性质的充分发展，其可能存在于其治疗效果的不同表现。
其中，已知的外消旋体的拆分方法为一种使用非对映异构体的拆分方法。该方法的实质内容可表示为下图：
其中，l1·d1为待拆分的外消旋体，d2作为光学活性试剂，其结果是一对新的物质，l1·d2和d1·d2，所得非对映异构体在物化性质上存在差异。溶解度、蒸汽压、吸附系数方面的差异在许多情况下足以通过结晶、蒸馏或色谱分离非对映异构体。
众所周知，手性酸试剂被最常用于拆分外消旋胺。这些通常是(+)-酒石酸(最便宜、最容易获得的不对称试剂)。(TeachingMaterials,OrganicChemistry,MethodsfortheProductionofStereoisomers,ChemistryFaculty,MoscowStateUniversity,httts://www.chem.msu.su/rus/teaching/stereo/iii.html)
RF专利2132845(IPCC07D211/90，1995年3月6日)介绍了一种方法用于从它们的混合物中分离出氨氯地平的R-(+)-异构体和S-(-)异构体，其中存在异构体混合物与L-或D-酒石酸在有机溶剂中的相互作用，所述有机溶剂含有一定量的二甲亚砜(DMSO)，足以进行L-酒石酸与R-(+)-氨氯地平形成的盐的DMSO溶剂化物的析出以及D-酒石酸与S-(-)-氨氯地平形成的盐的DMSO溶剂化物的析出。
该现有技术的一般基本特征是通过在有机溶剂中的外消旋旋光异构体混合物与L-或D-酒石酸的相互作用完成这些旋光异构体的分离。
现有技术中存在一种用于制备(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的(+)和(-)对映异构体的方法：将外消旋的(3-氯苯基)-苯基-甲基胺与(+)和(-)酒石酸反应，随后通过所得到的酒石酸非对映体与氨水溶液在氯仿中进行中和(美国专利6172228(B2))并蒸除溶剂。
该现有技术的一般基本特征为(3-氯苯基)-苯基-甲基胺异构体的外消旋混合物与L-或D-酒石酸的相互作用。
发明内容
本发明所公开的基团的主要目的为制备如通式(I)所示的二苯甲基脲的(+)-和(-)-旋光异构体，和制备1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的(+)-和(-)-旋光异构体，以及由其衍生的药物制剂，并开发出一种它们的制备方法，以确定单个旋光异构体的治疗效价以供进一步使用。
本发明所声称的基团的应用要达到的技术效果为扩大抗惊厥剂的实用功能，基于通式(I)所示的二苯甲基脲并基于1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲，其具有国际非专利名称“halodif”，通过制备具有不同治疗效果的旋光异构体。所公开的用于获得这些旋光异构体的方法具有较高的制备效率，如作为现有技术的美国专利6172228(В2)所述。
通过制备如以下通式(I+)和(I-)所示的旋光异构体(+)-和(-)-二苯甲基脲的方法实现了该目标。
本发明提供了具有偏振面的正旋的如通式(I+)所示的(+)-二苯甲基脲的旋光异构体。
其中，R≠R'，并且选自以下基团：氢，烷基，卤素，硝基，氨基，烷氨基和羟基，并且处于苯环的邻位、对位或间位。
本发明提供了具有偏振面的负旋的如通式(I-)所示的(-)-二苯甲基脲的旋光异构体。
本发明提供了具有偏振面的正旋的(+)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的旋光异构体。
本发明提供了具有偏振面的负旋的(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的旋光异构体。
本发明提供了一种具有抗惊厥作用的药物制剂，含有治疗有效量的如通式(I+)，(I-)，(Ⅱ+)，(Ⅱ-)所示的至少一种化合物并与至少一种合适的载体相混合。
术语“药学上可接受的”表示一个基团或一种化合物，其被用于制备药物制剂，并且其在生物学上或其它方面是安全的、无毒的，并且在兽医学和药学上均可被接受。
本发明提供了一种制备如通式(I+)和(I-)所示的(+)-和(-)-二苯甲基脲旋光异构体的方法，其中，外消旋混合物和二苯基甲胺如通式(Ⅲ)所示：
其中，R≠R'，并且选自以下基团：氢，烷基，卤素，硝基，氨基，烷氨基和羟基，并且处于苯环的邻位、对位或间位，被用于制备通式(Ⅲ+)和(Ⅲ-)所示的二苯基甲胺的酒石酸盐的非对映异构体：
该反应在有机溶剂里在酒石酸存在的条件下进行，而如通式(I+)和(I-)所示的(+)-和(-)-二苯甲基脲旋光异构体通过如通式(Ⅲ+)和(Ⅲ-)所示的二苯基甲胺的酒石酸盐的非对映体和碱金属氰酸盐在水溶液中的相互作用而被制备。
本发明提供了一种制备如通式(I+)和(I-)所示的(+)-和(-)-二苯甲基脲旋光异构体的方法，其中，(+)-和(-)-二苯基甲胺的酒石酸盐的非对映体与碱金属氰酸盐的水溶液之间的相互作用在室温下进行。
本发明提供了一种制备如通式(I+)和(I-)所示的(+)-和(-)-二苯甲基脲旋光异构体的方法，其中，酒石酸是L-或D-酒石酸。
本发明提供了一种制备如通式(I+)和(I-)所示的(+)-和(-)-二苯甲基脲旋光异构体的方法，其中，所述有机溶剂是甲醇或其它脂肪醇。
本发明提供了一种制备如通式(I+)和(I-)所示的(+)-和(-)-二苯甲基脲旋光异构体的方法，其中，如通式(Ⅲ)所示的二苯基甲胺的外消旋混合物为(3-氯苯基)-苯基-甲基胺。
本发明提供了一种制备(+)-和(-)-二苯甲基脲旋光异构体的方法，其中，(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的外消旋混合物被用于在酒石酸存在下于有机溶剂中制备(+)-和(-)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐的非对映体。
本发明提供了一种制备(+)-和(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲旋光异构体的方法，其中，(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的外消旋混合物被用于在酒石酸存在下于有机溶剂中制备(+)-和(-)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐的非对映体，并且将(+)-和(-)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐的非对映体与碱金属氰酸盐在水溶液中反应。
与现有技术(美国专利6172228)不同，在公开的方法中，无需获得(+)和(-)的二苯基甲胺的对映异构体，这是因为，如图1所示，(+)和(-)二苯甲基脲(I)的对映异构体[sic]的形成是通过将碱金属氰酸盐与相应地(+)和(-)二苯基甲胺的酒石酸盐的非对映异构体反应实现的，这是一个显著的技术优势和新技术。
附图说明
图1显示了制备通式(I+)和(I-)所示的(+)-和(-)-二苯甲基脲旋光异构体的方法的示意图，基于该制备方法，从如通式(Ⅲ)所示的相应的二苯基甲胺的外消旋混合物，如通式(Ⅲ+)和(Ⅲ-)所示的那些二苯基甲胺的酒石酸盐的非对映体，在酒石酸的存在下于有机溶剂中，并将得到的(+)-和(-)二苯基甲胺的酒石酸盐非对映体与碱金属氰酸盐在水溶液中进行反应。
本发明通过其应用实施例被进一步说明，然而，该说明并不限制其实施处于本发明的保护范围和特性的范围内的可能的替代方案。
具体实施方式
实施例1(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的非对映体盐的制备
4.5g(0.03mol)D-(-)-酒石酸被溶解在63mL甲醇中，在60-65℃温度下；6.4g(0.03mol)外消旋的(3-氯苯基)-苯基-甲基胺被加入到该热的D-(-)-酒石酸的甲醇溶液中，并在此温度下继续加热5分钟。然后，将非对映体的混合物在不加热的情况下搅拌3小时。析出的(-)(-)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐经过滤，并在过滤器上用10mL的甲醇洗涤，冷却到10℃，干燥，然后用甲醇重结晶。所得(-)(-)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐5.3g(48％)，以外消旋胺的理论质量计算。熔点：Tm＝160-162℃；1H核磁共振谱(NMRS)：1HNMRS(300MHz,D2O),δ＝5.6s(ЗН,ΝΗ3 +),7.3(1Н,СН),7.4(9Н,Аg),4.4(2Н,СН)。13С核磁共振谱：13СNMRS(300MHz,DMSO-d6),δ＝:130,128.5,126.5,125,72,57。
在甲醇被蒸除之后，含有(-)(+)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐的滤液被浓缩。然后将其冷却至室温，将该(-)(+)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐的析出物过滤并在过滤器上用5mL甲苯洗涤，并干燥，之后用甲醇重结晶。制得(-)(+)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐5.3g(48％)，以外消旋胺的理论质量计算。熔点：Tm＝143-145℃；(-)(-)-和(-)(+)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的核磁共振谱相一致。
(+)-和(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的制备。2.1g(0.032mol)氰酸钠的24ml水溶液被加入到5.3g(0.014mol)(-)(-)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐的30ml乙醇溶液中。在室温下将混合物搅拌1小时，通过TLC法检测反应的结束。冷却后，将水加入至反应物料中，直至所述(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲充分析出，之后，过滤，用水洗涤，干燥，并且通过在乙酸乙酯中溶解并用己烷结晶而纯化。制得(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲3.1g(85％)。在从该水溶液进行(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的结晶期间形成了针状晶体。熔点：Tm＝137-138℃；比旋度：[α]D 20-5.00°(乙醇,c6.6)。1H核磁共振谱(NMRS)：1HNMRS(300MHz,DMSO-d6),δ＝5.6s(2Н,ΝΗ2),5.9(1Н,СН),7.0(1Н,ΝΗ),7.3(6Н,Аg)。13С核磁共振谱：13СNMRS(300MHz,DMSO-d6),δ＝:158,146,143,133,130,128,127,126,125,56。红外光谱：IR(KBr)ν/см-1:3440(NH2)；3340(NH)；1650(С＝0)。
高效液相色谱(HELC)：
安捷伦1200一体式液相色谱，柱：150×4.6mm，固定相：ZorbaxExtendС-18柱(5μm)，洗脱剂：乙腈-水(梯度洗脱，在测试开始时乙腈与水的比例为0％：100％；该测试结束时乙腈与水的比例为100％：0％)；洗脱剂流速：1.0毫升/分钟；在230nm波长处检测，注射量为20μL(注射环)，(-)-halodif的保留时间为7.23min。
(+)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲以上述类似的方法由(-)(+)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐制得。所得(+)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲3.1g(85％)。在从含水乙醇中的所述(+)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲结晶过程中析出立方晶体。
Tm＝137-138°С.[α]D 20+5.000(ethanol,c6.6)。(+)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的NMR和IR谱以及HELC的保留时间与(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲相一致。
实施例2(4-氯苯基)-苯基-甲基胺的非对映体盐的制备
在60-65℃下将4.5g(0.03mol)D-(-)-酒石酸溶解于63mL甲醇中。将6.4g(0.03mol)外消旋的(4-氯苯基)-苯基-甲基胺加入到热的D-(-)-酒石酸的甲醇溶液中。在此温度下继续加热5分钟。然后，将非对映异构体的混合物在不加热的情况下搅拌3小时。将析出的(-)(-)(4-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐过滤，并在过滤器上用10mL甲醇洗涤，冷却至10℃并干燥，然后用甲醇重结晶。所得(-)(-)(4-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐为5.4g(49％)，以外消旋胺的理论质量计算。熔点：Tm＝179-180℃；1H核磁共振谱(NMRS)：1HNMRS(300MHz,D2O),δ＝5.6s(ЗН,ΝΗ3 +),7.3(1Н,СН),7.4(9Н,Аg),4.4(2Н,СН)。13С核磁共振谱：13СNMRS(300MHz,DMSO-d6),δ＝:130,128.5,126.5,125,72,57。
通过蒸除甲醇，含有(-)(+)-(4-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐的滤液被浓缩。然后将其冷却至室温，将该(-)(+)-(4-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐的析出物过滤并在过滤器上用5mL甲苯洗涤，并干燥，之后用甲醇重结晶。制得(-)(+)-(4-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐5.4g(49％)，以外消旋胺的理论质量计算。熔点：Tm＝163-164℃；(-)(-)-和(-)(+)-(4-氯苯基)-苯基-甲基胺的核磁共振谱相一致。
(+)-和(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]脲的制备。2.1g(0.032mol)氰酸钠的24ml水溶液被加入到5.3g(0.014mol)(-)(-)-(4-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐的30ml乙醇溶液中。在室温下将混合物搅拌1小时，通过TLC法检测反应的结束。冷却后，将水加入至反应物料中，直至所述(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]脲充分析出，之后，过滤，用水洗涤，干燥，并且通过在乙酸乙酯中溶解并用己烷结晶而纯化。制得(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]脲3.2g(88％)。在从乙醇水溶液进行(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]脲的结晶期间形成了针状晶体。熔点：Tm＝153-154℃；比旋度：[α]D 20–8.73°(乙醇,c6.6)。1H核磁共振谱(NMRS)：1HNMRS(300MHz,DMSO-d6),δ＝5.6s(2Н,ΝΗ2),5.9(1Н,СН),7.0(1Н,ΝΗ),7.3(6Н,Аg)。13С核磁共振谱：13СNMRS(300MHz,DMSO-d6),δ＝:158,146,143,133,130,128,127,126,125,56。红外光谱：IR(KBr)ν/см-1:3440(NH2)；3340(NH)；1650(С＝0)。
高效液相色谱(HELC)：
安捷伦1200一体式液相色谱，柱：150×4.6mm，固定相：ZorbaxExtendC-18柱(5μm)，洗脱剂：乙腈-水(梯度洗脱，在测试开始时乙腈与水的比例为0％：100％；该测试结束时乙腈与水的比例为100％：0％)；洗脱剂流速：1.0毫升/分钟；在230nm波长处检测，注射量为20μL(注射环)，(-)-halodif的保留时间为6.4min。
(+)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]脲以上述类似的方法由(-)(+)-(4-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐制得。所得(+)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]脲3.1g(85％)。在从含水乙醇中的所述(+)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]脲结晶过程中析出立方晶体。
Tm＝153-154°С.[α]D 20-8.73°(ethanol,c6.6)。(+)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]脲的NMR和IR谱以及HELC的保留时间与(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]脲相一致。
对得到的(+)-和(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲(halodif)旋光异构体的治疗效价进行了研究。
惊厥被戊四唑的给药所诱导。惊厥的严重程度(阶段)被评定为5个程度。所述抗惊厥效价依据该药物减少由戊四唑诱导的惊厥的严重程度的能力而被评定。Halodif物质在戊四唑之前的2小时内通过灌胃给药。所述戊四唑经皮下给药。概率分析被用于研究测试、方差分析和规范x的结果的统计处理。结果中的差异在р的显着性水平＜0.05的情况下，在统计学上被认为是可靠的。
在研究的第一阶段，戊四唑CD97的最佳惊厥诱导剂量被建立起来，该剂量为110mg/kg(表1)：
表1作为戊四唑剂量的函数的具有惊厥第3阶段的动物数量
在第2阶段，对照品的抗惊厥效价在50mg/kg,100mg/kg,150mg/kg,200mg/kg和500mg/kg(表2)的剂量下进行研究。所述对照品为外消旋的halodif。选择3个剂量进行halodif样品的比较研究，基于以下结果：100μg/kg,150μg/kgand250μg/kg。该halodif对照品在50mg/kg,100mg/kg,150mg/kg,200mg/kgand500mg/kg的剂量下被使用。将halodif物质给药给动物的两小时后，所述戊四唑(110mg/kg)被给药，而第3阶段和第5阶段的惊厥得到了评定。表2显示了这些结果。
表2具有第3级和第5级惊厥的动物数量上的halodif对照品的不同剂量的影响
研究表明，halodif对照品防止30-40％的动物中的阵挛性惊厥的发展(惊厥第3阶段)，启示剂量为150μg/kg(表2)。对照品以最低剂量(50mg/kg)在所有四肢(第5阶段)保护20％的动物不发生强直性惊厥。当剂量被升至200mg/kg并更高的时候，对照品完全阻止惊厥在此阶段的出现。
该产品的3个剂量基于对(+)-和(-)-halodif的样品进行了比较研究的结果进行选择。
——不影响阵挛性惊厥的最大剂量——100μg/kg；
——减少具有阵挛性惊厥的动物数量的最小剂量——150μg/kg；
——250μg/kg的剂量，以确定具有最高效价的样品。
为了比较抗惊厥效价，halodif物质的样品以三种剂量给药：100mg/kg,150mg/kg和250mg/kg，每次给药在戊四唑(110mg/kg)之前2小时。
在所研究的样品给药后，基于由戊四唑诱导的惊厥症状的平均值对样品进行了比较。表3显示了研究结果。
表3对照品和halodif的(+)和(-)的物质样品在由戊四唑(X±SE)诱导的惊厥症状(点)方面的影响
注意：*表示的差异在对于对照组相应的数字的比较方面是可靠的(n＝10,р<0.05)。
表3表明，产品的剂量越高，对于惊厥的平均值就越低。例如，样品1的剂量等于100(mg/kg)时，平均惊厥值为3.8±0.39；而同样的样品1在剂量等于250(mg/kg)时，平均惊厥值下降至2.8±0.41。
来自表3的数据比较，对于halodif的(-)-异构体参考样品和样品1与2，表明：样品1与2的平均惊厥值对于该产品的所有剂量而言均高于对照品，即：halodif的(-)-异构体表现出较少的抗惊厥效价，相较于对照品所表现出的。在平均惊厥值的基础上，样品3和4在所有剂量中被进行了研究：100mg/kg,150mg/kg,250mg/kg具有较低的惊厥值，即：halodif的(+)-异构体表现出更多的抗惊厥效价，相较于对照品所表现出的(р＜0.05)。
被研究的halodif物质的样品的抗惊厥效价也相对于动物的比例进行了比较，其中，被研究的物质防止由戊四唑诱导的不同严重程度的惊厥的发展。表4显示了表示为动物的百分比的结果，其中，指定阶段的惊厥没有发展(保护％)。
表4不同剂量下所研究的样品关于它们保护动物(保护％)免受由戊四唑诱导的第3、4、5阶段的惊厥的比较
注意：*表示的差异在对于对照组相应的数字的比较方面是可靠的(n＝10,р<0.05)。
表4显示出对于被研究的所有样品而言被保护以抵御第3、4、5阶段惊厥的动物的比例随着halodif剂量的增加而增加。样品3和4对应于halodif的(+)-异构体，展示出了抵御所有阶段的惊厥的更大保护。提供的外消旋的halodif确实比样品3和4提供了更少的保护，而所述halodif的(+)-异构体提供了比样品1和2、以及所述halodif的(-)-异构体更好的保护以抵御第3阶段和第4阶段，在100mg/kg和150mg/kg的剂量下。所有样品在250mg/kg的剂量下完全用以保护动物抵御惊厥第5阶段的发展。
实验的结果证实了由本发明所述的方法制备的1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的旋光异构体(halodif的异构体)可以用作抗惊厥药品。
工业应用
因此，这些试验证实了(+)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的旋光异构体(halodif的(+)-异构体)比其旋光对映体(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲(halodif的(-)-异构体)具有更高的抗惊厥效价。通过本发明所述的方法能够分离外消旋的halodif1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲，制备具有不同治疗效价的(+)-和(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲(halodif的异构体)的旋光异构体。

Claims (12)

1.一种如通式(I+)所示的具有偏振面的正旋的(+)-二苯甲基脲的旋光异构体：
(I+)；其中，R≠R'，并且选自以下基团：氢，烷基，卤素，硝基，氨基，烷氨基和羟基，并且处于苯环的邻位、对位或间位。
2.一种如通式(I-)所示的具有偏振面的负旋的(-)-二苯甲基脲的旋光异构体：
3.一种如通式(Ⅱ+)所示的具有偏振面的正旋的(+)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的旋光异构体：
4.一种如通式(Ⅱ-)所示的具有偏振面的负旋的(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的旋光异构体：
5.一种具有抗惊厥作用的药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1-4中所述的通式(I+)，(I-)，(Ⅱ+)，(Ⅱ-)所示的至少一种化合物并与至少一种合适的载体相混合。
6.一种制备如通式(I+)和(I-)所示的(+)-和(-)-二苯甲基脲的方法，其中，其中，二苯基甲胺的外消旋混合物如通式(Ⅲ)所示：
其中，R≠R'，并且选自以下基团：氢，烷基，卤素，硝基，氨基，烷氨基和羟基，并且处于苯环的邻位、对位或间位；所述二苯基甲胺的外消旋混合物被用于制备如通式(Ⅲ+)和(Ⅲ-)所示的二苯基甲胺的酒石酸盐的非对映体：
该反应在有机溶剂里在酒石酸存在的条件下进行，而如通式(I+)和(I-)所示的(+)-和(-)-二苯甲基脲旋光异构体通过如通式(Ⅲ+)和(Ⅲ-)所示的二苯基甲胺的酒石酸盐的非对映体和碱金属氰酸盐在水溶液中反应而被制备。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，(+)-和(-)-二苯基甲胺的酒石酸盐的非对映体与碱金属氰酸盐的水溶液在室温下进行反应。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，酒石酸选自L-或D-酒石酸。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇或其它脂肪醇。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，如通式(Ⅲ)所示的二苯基甲胺的外消旋混合物被选择为(3-氯苯基)-苯基-甲基胺。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，(+)-和(-)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的外消旋混合物的(+)-和(-)-酒石酸盐的非对映体是在酒石酸的存在下于有机溶剂中从(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的外消旋混合物制得的。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，在水溶液中将所述(+)-和(-)-(3-氯苯基)-苯基-甲基胺的酒石酸盐的非对映体与碱金属氰酸盐反应以制备(+)-和(-)-1-[(3-氯苯基)-苯基-甲基]脲的(+)-和(-)-旋光异构体。
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