CN111925294A - 一种托特罗定帕莫酸盐及其制备方法 - Google Patents

一种托特罗定帕莫酸盐及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种托特罗定帕莫酸盐和以托特罗定为原料制备托特罗定帕莫酸盐的制备方法，所得的托特罗定帕莫酸盐纯度高，溶解度降低，收率高。

Description

一种托特罗定帕莫酸盐及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种托特罗定帕莫酸盐及其制备方法与其在药学上的应用。
背景技术
托特罗定(Tolterodine)是一种M胆碱受体阻滞剂，可抑制膀胱中的 M胆碱受体与乙酰胆碱结合，选择性地抑制膀胱的过度活动，在临床中应用广泛。
托特罗定化学名称为(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲苯基)-3-苯丙胺，分子式为C10H21Cl2N3OS，分子量325.49，CAS号124937-51-5，化学结构式如下式所示：
Figure RE-GDA0002658953360000011
托特罗定口服后短时间即可被人体吸收，通常在一个小时左右到达作用部位并产生疗效，药物作用仅可维持5小时的有效时间。目前已有的口服缓释剂型用药后血药浓度需2到6个小时出现最高峰。托特罗定消除半衰期(t1/2)为2～3h。膀胱过度活动症是一个慢性的疾病，需要长期不间断给药。
托特罗定本身熔点低且粘度高；托特罗定分子的两个苯环及大量烷烃链结构使其难溶于水，在二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸等溶剂中有较大溶解度。托特罗定一般以L(+)-酒石酸盐存在。酒石酸托特罗定为白色结晶性粉末，是在托特罗定一般制剂中的存在形式，该物质在醇类和水中溶解度较大(乙醇和水中溶解度分别为42.5mg/ml和 11.2mg/ml)(黄思玉.酒石酸托特罗定聚乳酸缓释微球的研究[D].广东药学院，2012)。CN1164265C公开了一种含酒石酸托特罗定的缓释制剂，能保持24小时的有效控释，但仍未能解决托特罗定味苦的缺陷。
现在市售的托特罗定类药物都有着作用时间短、清除率高的特征。临床应用时要达到理想的血药浓度和治疗效果需要大剂量反复用药。长期频繁给药所造成的肌体损伤及精神、经济压力往往令患者难以承受，由于顺应性差而极易导致治疗中途失败。
为改善托特罗定半衰期短、味苦的特性，可将其制备成难溶性盐。难溶性盐在体内的滞留时间长，能使药物释放缓慢。目前没有将托特罗定与帕莫酸制成盐，以延缓托特罗定在体内的释放速率，延长托特罗定在体内发挥药效的持续时间等相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种托特罗定难溶性盐及其制备方法，具体地说，是一种托特罗定帕莫酸盐及其制备方法。前文所述的托特罗定帕莫酸盐溶解度低，本身就具有缓释作用，无需复杂制剂工艺就可以达到缓释效果，易于制成长效的缓释制剂。
根据本发明的目的，本发明提供托特罗定帕莫酸盐，其结构式如式(Ⅰ) 所示：
Figure RE-GDA0002658953360000031
其中X＝3/2。
根据发明目的，本发明提供所述的托特罗定帕莫酸盐的制备方法为：
(i)将托特罗定和帕莫酸二钠分别溶于水制备托特罗定溶液和帕莫酸溶液；
(ii)将步骤(i)制备的托特罗定溶液和帕莫酸溶液混合；
(iii)充分反应3-4小时直至固体析出完全；
(iv)过滤得到固体托特罗定帕莫酸盐并进行干燥。
步骤(i)到(iv)可在10℃～70℃之间进行。
步骤(i)中所述的托特罗定可以是托特罗定的盐型或任何多形态形式的托特罗定，包括但不限于酒石酸托特罗定、氢溴酸托特罗定、盐酸托特罗定、富马酸托特罗定。
步骤(i)中所述的托特罗定溶液和帕莫酸溶液的浓度分别为在该操作温度下各自饱合溶液浓度的0.6-1倍。
步骤(iii)反应方式为搅拌，包括磁力搅拌、机械搅拌等。搅拌速度为 100～1500转/分，保持3～4小时。
步骤(iv)的干燥方式为常温干燥、减压干燥等。干燥温度为30～70℃。干燥时间为12～48小时。
所述托特罗定帕莫酸盐经核磁共振氢谱和高效液相色谱确证，其为托特罗定与帕莫酸摩尔比为1.5:1时形成的化合物。
根据本发明目的，本发明提供了一种上述托特罗定帕莫酸盐的无定形物。所述托特罗定帕莫酸盐的无定形物的一个实施例具有如图1所示的X- 射线粉末衍射图。
根据本发明目的，本发明提供的上述托特罗定帕莫酸盐在水中的溶解度为0.1mg/ml。
根据本发明目的，提供了一种包含托特罗定帕莫酸盐的药物组合物，该组合物包含本发明所述的托特罗定帕莫酸盐及其他药学上可接受的组分。所述的药学上可接受的组分选自其它可联用活性成分、载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂或其组合。
所述的药物组合物为囊片、片剂、胶囊剂、滴丸剂、口服液剂、液体注射剂等。
与现有技术相比，本发明提供的托特罗定帕莫酸盐及其无定形物具有以下有益性质：
本发明的托特罗定帕莫酸盐在制备的过程中没有用到有机溶剂，采用水作为溶剂，所述方法简单易行、环保、无污染。
本发明的托特罗定帕莫酸盐在水和磷酸盐缓冲液中的溶解度很低，这可以延长托特罗定在体内的滞留时间，使在体内药效的持续时间大大延长，具有缓释作用，这种方法无需复杂的工艺就可以达到缓释效果。
本发明用到的托特罗定本身是有不良气味的，做成托特罗定帕莫酸盐可以去除药物本身的味道，可以做成更多的剂型如吸吮片、咀嚼片。
本发明的托特罗定帕莫酸盐溶解度低，本身就具有缓释作用。还可以做成控制释放片和缓释微球等，延长作用时间，减少服药次数。
附图说明
图1为本实施例1中描述的托特罗定帕莫酸盐的XRPD图谱。
图2为本实施例1中描述的托特罗定帕莫酸盐的IR图谱。
图3为本实施例1中描述的托特罗定帕莫酸盐的1H-NMR图谱。
图4、5为本实施例1中描述的托特罗定帕莫酸盐的LC-MS图谱。
图6为本实施例1中描述的帕莫酸二钠、酒石酸托特罗定、托特罗定帕莫酸盐的HPLC图谱。
具体实施方式
结合具体实例对本发明作进一步说明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1：托特罗定帕莫酸盐的制备
将2.38g酒石酸托特罗定溶于250ml水中，2.16g帕莫酸二钠溶于200ml 水中，两者充分混合，室温下搅拌3小时后过滤。滤饼用冷水洗涤3次，60℃减压干燥，得到3.52g左右的淡黄色固体粉末，收率为80.31％。
实施例2：托特罗定帕莫酸盐的制备
将4.76g酒石酸托特罗定溶于500ml水中，2.16g帕莫酸溶于200ml水中，两者充分混合，室温下搅拌3小时后过滤。滤饼用冷水洗涤3次，60℃减压干燥，得到3.64g左右的淡黄色固体粉末，收率为83.05％。
实施例3：托特罗定帕莫酸盐的制备
将2.38g酒石酸托特罗定溶于250ml水中，4.32g帕莫酸溶于400ml水中，两者充分混合，30℃下搅拌3小时后过滤。滤饼用冷水洗涤3次，60℃减压干燥，得到3.56g左右的淡黄色固体粉末，收率为81.22％。
实施例4：托特罗定帕莫酸盐的制备
将4.76g酒石酸托特罗定溶于500ml水中，4.32g帕莫酸溶于400ml水中，两者充分混合，20℃下搅拌4小时后过滤。滤饼用冷水洗涤3次，60℃减压干燥，得到7.65g左右的淡黄色固体粉末，收率为87.27％。
实施例5：托特罗定帕莫酸盐的制备
将7.14g酒石酸托特罗定溶于750ml水中，6.48g帕莫酸溶于600ml水中，两者充分混合，40℃下搅拌4小时后过滤。滤饼用冷水洗涤3次，60℃减压干燥，得到11.34g左右的淡黄色固体粉末，收率为83.26％。
实施例1-5制备的化合物经核磁共振氢谱、液相色谱、质谱、红外光谱确证为同一种物质，即为托特罗定帕莫酸盐。
实验例1：将实施例1中制备的托特罗定帕莫酸盐经X-射线粉末衍仪检测。所述托特罗定帕莫酸盐的X-射线粉末衍射图(图1)结果显示，无明显的衍射峰。制备的托特罗定帕莫酸盐为一种无定形化合物。
实验例2：将实施例1中制备的托特罗定帕莫酸盐经傅里叶变换红外光谱仪表征。所述托特罗定帕莫酸盐的无定形物的红外光谱(图2)：3287cm-1：因形成分子间氢键，托特罗定游离酚—OH结构与帕莫酸的—OH结构的吸收峰向低波数方向移动；2989.6cm-1：苯环的v＝CH；2679.4cm-1：叔胺基结构；1664.5cm-1：帕莫酸羰基吸收峰；1454.3cm-1、1508.3cm-1和1572cm-1：苯环骨架vC＝C；756cm-1和817.8cm-1：芳环的γ＝C—H。
实验例3：将实施例1中制备的托特罗定帕莫酸盐经核磁共振谱仪表征。
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO):δ9.00(s,1H),8.36(s,2H),8.19(d,J＝ 8.7Hz,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,2H),7.31–7.22(m, 4H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,2H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H), 6.83(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),4.77(s,2H),4.34(t,J＝ 7.8Hz,1H),3.64–3.58(m,2H),2.98(td,J＝13.0,5.3Hz,1H),2.88(dd,J＝ 12.2,5.4Hz,1H),2.44(tdd,J＝11.7,7.6,5.2Hz,3H),2.16(s,3H),1.20(ddd,J ＝27.5,20.2,6.2Hz,12H).
由氢谱(图3)可以确定制得的托特罗定帕莫酸盐中含有托特罗定碱基和帕莫酸两种结构并由两者以1.5：1的摩尔比例组成。
实验例4：将实施例1中制备的托特罗定帕莫酸盐经液相色谱-质谱联用仪表征。图4中有质荷比为326.2的离子峰应是托特罗定结合一个质子形成的正离子峰；图5中有质荷比为387的负离子峰，应是帕莫酸失去一个质子形成的。结果显示制得的托特罗定帕莫酸样品由托特罗定碱基和帕莫酸组成且纯度较高。
实验例5：本实施例1中描述的帕莫酸二钠、酒石酸托特罗定，托特罗定帕莫酸盐经高效液相色谱检测。
色谱柱采用的填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，4.6mm×250mm；进样量5μL；柱温35℃；流速1ml/min；检测波长285nm。流动相A为0.25％的磷酸二氢钾水溶液，流动相B为乙腈。梯度变化见表1；
表1
Figure RE-GDA0002658953360000081
从谱图的峰面积数据以及已知的酒石酸托特罗定和帕莫酸二钠的浓度，可通过比值法确定托特罗定帕莫酸盐中的托特罗定基团和帕莫酸基团的质量和摩尔数。由此可知在托特罗定帕莫酸中比例为1.5:1。
实验例6：托特罗定帕莫酸盐片剂的制备
使用托特罗定帕莫酸盐作为活性成分制备托特罗定片剂，辅料为淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，微晶纤维素。
将本发明的托特罗定帕莫酸盐的无定形物与微晶纤维素混合均匀，再与淀粉、硬脂酸镁、滑石粉混合均匀后，置于压片机中压片，调节片重，即得相应片剂。
本发明未尽事宜为公知技术。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种结构式如(Ⅰ)所示的化合物，该化合物为托特罗定和帕莫酸的加成盐，其中X＝3/2。
Figure FDA0002570200440000011
2.如权利要求1所述托特罗定帕莫酸盐的无定形物，其特征在于，所述托特罗定帕莫酸盐的无定形物具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
3.如权利要求1、2所述的化合物，其制备方法为：
(i)将托特罗定和帕莫酸二钠分别溶于水制备托特罗定溶液和帕莫酸溶液；
(ii)将步骤(i)制备的托特罗定溶液和帕莫酸溶液混合；
(iii)充分反应3-4小时直至固体析出完全；
(iv)过滤得到固体托特罗定帕莫酸盐并进行干燥。
4.如权利要求2所述，步骤(i)中使用的托特罗定可以是托特罗定的盐型或任何多形态形式的托特罗定，包括但不限于酒石酸托特罗定、氢溴酸托特罗定、盐酸托特罗定、富马酸托特罗定。
5.如权利要求2所述，步骤(i)到(v)可在10℃～70℃之间进行。
6.如权利要求2所述，步骤(i)中的托特罗定溶液和帕莫酸溶液的浓度分别为在该操作温度下各自饱合溶液浓度的0.6～1倍。
7.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含权利要求1所述的托特罗定帕莫酸盐及其它药学上可接受的组分。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合为囊片、片剂、胶囊剂、滴丸剂、口服液剂、液体注射剂等。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050032905A1 (en) * 2002-08-28 2005-02-10 Reo Joseph P. Oral liquid tolterodine composition
CN1626504A (zh) * 2004-08-16 2005-06-15 鲁南制药股份有限公司 托特罗定及其酒石酸盐的制备方法
CN1646110A (zh) * 2002-04-23 2005-07-27 法玛西亚普强责任有限公司 托特罗定的盐
CN108290824A (zh) * 2015-10-23 2018-07-17 威力塞帕特治疗股份有限公司 索拉贝隆两性离子及其应用
CN109311832A (zh) * 2016-03-29 2019-02-05 上海华汇拓医药科技有限公司 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1646110A (zh) * 2002-04-23 2005-07-27 法玛西亚普强责任有限公司 托特罗定的盐
US20050032905A1 (en) * 2002-08-28 2005-02-10 Reo Joseph P. Oral liquid tolterodine composition
CN1626504A (zh) * 2004-08-16 2005-06-15 鲁南制药股份有限公司 托特罗定及其酒石酸盐的制备方法
CN108290824A (zh) * 2015-10-23 2018-07-17 威力塞帕特治疗股份有限公司 索拉贝隆两性离子及其应用
CN109311832A (zh) * 2016-03-29 2019-02-05 上海华汇拓医药科技有限公司 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型

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