CN116332911B - 嘧啶衍生物1d228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物及其制备方法和应用。本发明提供了嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物，所述分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮形成共无定型后，在水中的溶解度增加，不需要与酸成盐，即可满足1D228制剂制备及临床使用。1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮形成共无定型，也增加1D228在水中的溶解度。此外，本发明提供的1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型还具有稳定性好的特点，长期放置未发生无定型态转化的情况。小鼠体内动物实验证明有优秀的抗肿瘤效果。

Description

嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物 及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物及其制备方法和应用。
背景技术
含一个氘原子的嘧啶衍生物（记名为1D228），结构式如式1所示。1D228是一种靶向治疗肿瘤的新型嘧啶衍生物药物，例如肺癌和肝癌，其具有良好的体外抑制人高转移性肝癌细胞MHCC-97H的活性和体内抗肿瘤作用。
式1。
然而，由于1D228难溶于水，在体内抗肿瘤实验中，一般需加入溶媒及助溶剂才能使用，因此难以在临床实践中实施。
无定型药物是指药物活性成分分子间处于无序状态。与分子排列有序的晶型药物相比，无定型药物具有表面自由能大，溶解度较高，生物利用度较高的特点，可使药物更好的发挥治疗疾病作用。尽管无定型药物有上述优点，但由于无定型药物属于热力学的不稳定状态，有可能在储存条件下发生分子间重新排列，转变为稳定的晶态，导致临床作用的改变。因此，研究和发现稳定的药物分子无定型态，以满足药物制剂研究及临床应用需求，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物及其制备方法和应用，本发明提供的嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物在水中的溶解度增加，且具有稳定性好的特点，长期放置未发生无定型态转化的情况，同时具有优秀的抗肿瘤效果。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物，所述分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。
优选的，包括1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物、1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物或1D228盐酸盐与羟甲基丙基纤维素共无定型物。
优选的，所述1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的在3458.82cm-1、3048.49cm-1、2942.79cm-1、2786.66cm-1、1659.03cm-1、1592.00cm-1、1578.36cm-1、1547.37cm-1、1491.52cm-1、1458.62cm-1、1421.24cm-1、1375.11cm-1、1314.58cm-1、1270.01cm-1、1228.68cm-1、1164.45cm-1、1103.81cm-1、1072.65cm-1、1042.90cm-1、1000.67cm-1、901.37cm-1、843.22cm-1、809.40cm-1、787.03cm-1、729.63cm-1、695.83cm-1、643.89cm-1、606.11cm-1、568.90cm-1和472.87cm-1处存在红外光谱特征峰；
所述1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物在3446.09cm-1、3047.00cm-1、2949.25cm-1、1659.72cm-1、1592.02cm-1、1578.45cm-1、1548.06cm-1、1491.28cm-1、1458.79cm-1、1421.23cm-1、1373.29cm-1、1314.84cm-1、1283.67cm-1、1270.54cm-1、1229.93cm-1、1167.79cm-1、1100.45cm-1、1072.84cm-1、1043.66cm-1、1018.68cm-1、1000.16cm-1、957.93cm-1、932.63cm-1、901.66cm-1、843.58cm-1、811.78cm-1、787.41cm-1、728.49cm-1、696.16cm-1、644.36cm-1、568.40cm-1和473.43 cm-1处存在红外光谱特征峰；
所述1D228盐酸盐与羟甲基丙基纤维素共无定型物在3419.57cm-1、3048.49cm-1、2928.24cm-1、1659.45cm-1、1590.14cm-1、1578.09cm-1、1548.43cm-1、1443.57cm-1、1423.72cm-1、1375.39cm-1、1313.66cm-1、1274.55cm-1、1045.57cm-1、952.03cm-1、905.10cm-1、844.14cm-1、805.89cm-1、786.89cm-1、730.99cm-1、698.20cm-1、637.92cm-1、560.11cm-1和474.35cm-1处存在红外光谱特征峰。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物的制备方法，包括以下步骤：
将嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐和分散剂溶解于有机溶剂中，得到1D228-分散剂溶液；
将所述1D228-分散剂溶液除溶剂，得到所述嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物。
优选的，所述嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐和分散剂的质量比为1:(1~10)。
优选的，所述嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐和所述分散剂的质量比为1:(2~3)。
优选的，所述除溶剂的方式包括喷雾干燥、减压浓缩或加热蒸发。
优选的，所述有机溶剂包括醇类溶剂、二氯甲烷或乙氰。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物在制备抗肿瘤药物中应用。
优选的，所述抗肿瘤药物包括抗肺癌药物、抗肝癌药物或抗胃癌药物。
本发明提供了嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物，所述分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。在本发明中，1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮形成共无定型后，在水中的溶解度大大增加，不需要与酸成盐，即可满足1D228制剂制备及临床使用。1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮形成共无定型，也可在一定程度上增加1D228在水中的溶解度。此外，本发明提供的1D228与分散剂的共无定型还具有稳定性好的特点，长期放置（40℃，湿度75%，放置3个月）未发生无定型态转化的情况。小鼠体内动物实验证明有优秀的抗肿瘤效果。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物的制备方法，包括以下步骤：将嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐和分散剂溶解于有机溶剂中，得到1D228-分散剂溶液；将所述1D228-分散剂溶液除溶剂，得到所述嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物。本发明提供的制备方法具有方法简单，条件温和，便于工业化生产的特点。
附图说明
图1为实施例1制备的1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮共无定型的X射线粉末衍射图；
图2为实施例1制备的1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮共无定型的衰减全反射傅里叶红外光谱图；
图3为对比例1制备的1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮混合物的X射线粉末衍射图；
图4为对比例1制备的1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮混合物的衰减全反射傅里叶红外光谱图；
图5为实施例2制备的1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮共无定型的X射线粉末衍射图；
图6为实施例2制备的1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮共无定型的衰减全反射傅里叶红外光谱图；
图7为实施例2中1D228盐酸盐的X射线粉末衍射图；
图8为实施例3制备的1D228盐酸盐与羟甲基丙基纤维素共无定型的X射线粉末衍射图；
图9为实施例3制备的1D228盐酸盐与羟甲基丙基纤维素共无定型的衰减全反射傅里叶红外光谱图；
图10为实施例4制备的1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮共无定型的X射线粉末衍射图；
图11为1D228游离碱吸光度-浓度工作曲线；
图12为各试验组抑制肿瘤生长情况曲线图；
图13为与图12相对应的各试验组抑制肿瘤生长大小实物图。
具体实施方式
本发明提供了嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物，所述分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
在本发明中，所述1D228游离碱的结构式如式1所示：
式1。
在本发明中，所述1D228盐酸盐的结构式如式2所示：
式2。
在本发明中，所述聚乙烯吡咯烷酮的结构式如式3所示：
式3。
在本发明中，所述嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐优选为R构型的嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐。
在本发明中，所述R构型的1D228优选参考中国专利CN111747930A中记载的式I所示结构的一个氘原子的嘧啶衍生物（记为(R)-1D288）的制备方法进行制备。
在本发明中，所述R构型的1D228的制备方法优选包括以下步骤：
步骤(1)具体为：将2-氯-5-氟嘧啶、3-乙酰基的苯基硼酸、双三苯基膦二氯化钯和碳酸钠在溶剂中进行反应；所述2-氯-5-氟嘧啶、3-乙酰基的苯硼酸、双三苯基膦二氯化钯和碳酸钠的摩尔比为(33~51.5)：(32~50)：(0.33~0.52)：(66~103)；所述溶剂为甲苯/水/乙醇混合溶剂；所述混合溶剂中甲苯、水和乙醇的质量比为1:1:2，反应温度为80~100℃，反应时间为8~10小时，得中间体2。
步骤(2)：氢化钠以氢化钠固体的形式加入；所述氢化钠固体的质量分数为60％；所述中间体2、氢化钠(60％)和1-甲基哌啶-4-甲醇的摩尔比为(5.0~20)：(7.5~30)：(6.0~24)；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；偶联反应具体为：在0~4℃反应15~30分钟，然后在25~35℃反应1~4小时；反应完毕后在反应体系中加入水，使用二氯甲烷萃取备用。
在本发明的具体实施例中，步骤(2)反应完成后得到的二氯甲烷相中含有的中间体为中间体8b，所述中间体8b还可以提纯后参与下一步反应，具体反应过程如下：在0℃下将氢化钠(60％,1.5mmol)分批加入到1-甲基哌啶-4-甲醇(1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液10mL中，搅拌15分钟，然后将中间体2缓慢加入0℃的混合物中，使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时，将反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，将合并的有机层干燥、旋转蒸发得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到淡黄色油状物，即中间体8b。
步骤(3)：含中间体8b的溶液（以中间体2计算摩尔比）、氘代甲酸钠、伞花烃钌(II)二氯二聚体和配体(S,S)-CsDPEN的摩尔比为(1.0～5.0)：(3.0～15)：(0.005～0 .10)：(0.01～0.2)，所述步骤(3)反应用溶剂为二氯甲烷和水；所述二氯甲烷和水的质量比为2:1；所述步骤(3)中反应的温度为25～35℃，时间为8～10h，得到手性醇中间体(S)-3(结构式如式A中(S)-3所示)。
当使用提纯的中间体8b参与反应时，所述反应条件如下：中间体8b、氘代甲酸钠、伞花烃钌(II)二氯二聚体和配体(S,S)-CsDPEN的摩尔比为(1.0~5.0)：(5.0~25)：(0.05~0.25)：(0.1~0.5)，溶剂为二氯甲烷和水；所述二氯甲烷和水的质量比为2:1；反应的温度为25~35℃，时间为8～10h，得到手性醇中间体(S)-3(结构式如式4所示)；
式4。
步骤(4)：Mitsunobu反应具体为：将中间体(S)-3、3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-苯甲腈、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯在溶剂中进行Mitsunobu反应，所述中间体(S)-3、3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-苯甲腈、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为(0.5~2.5)：(0.5~2.5)：(0.75~3.75)：(0.75~3.75)；所述溶剂为四氢呋喃，先在0~4℃反应15~30分钟，然后在25~40℃反应18~24小时。
作为本发明的一个具体实施例，所述R构型的1D228的游离碱的制备方法具体为：
（1）中间体2的制备：将碳酸钠水溶液(碳酸钠132mmol，13.468g，65mL水)加入到含有5-氟-2-氯嘧啶(66mmol，8.71g)的甲苯(130mL)溶液，再加入氯化双(三苯基膦)钯(1.365mmol，0.962g)，乙酰基苯基硼酸(64mmol，10.50g)，乙醇(65mL)。氮气保护，83℃条件下搅拌11h，冷却到室温，反应体系中加入乙酸乙酯160mL和水(40mL)，分出有机相，水相用40mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物加入乙酸乙酯:石油醚(1:8)打浆，过滤，干燥得淡黄色固体11.31g 中间体2，产率81.8％；
(2) 手性醇中间体(S)-3的制备：a) 手性催化剂制备：将二氯(4-甲基异丙苯)钌(II)二聚体(0.06mmol，37mg)、手性配体(S,S)-CsDPEN (0.13mmol，56mg)，置于150mL反应瓶中，加入水 (6mL)，氮气保护，40℃搅拌4小时制备催化剂备用；b)中间体2与1-甲基哌啶-4-甲醇反应：在0℃下将氢化钠(60％，1.5 equ，3.76g) 分批加入到1-甲基哌啶-4-甲醇(1.2equ，60mmol，7.75g)的 N,N-二甲基甲酰胺溶液100mL中，搅拌15分钟，然后将中间体2(50mmol，10.8g)的DMF溶液(130mL)滴加到上述混合物中，保持反应温度(0℃) 基本不变，滴加完毕后，将反应混合物缓慢升至室温，TLC监测(约1.5小时)反应完毕后，将反应液慢慢倒入300mL水 (搅拌)，加入二氯甲烷适量，搅拌，分出下层，上层用二氯甲烷萃取，TLC检测萃取完全，二氯甲烷总用量约400mL，合并有机相，水洗(3×50mL)尽量去除DMF，饱和食盐水洗涤，得约400-450mL中间体的二氯甲烷溶液，氮气保护下备用。c)氮气保护下，将上述中间体的二氯甲烷溶液加入到制备好的手性催化剂溶液中，然后在氮气保护下加入氘代甲酸钠的水溶液(10.2g，50mL水约3equ)。室温搅拌反应10小时，TLC检测反应完全。在反应体系中加入 200mL水，搅拌，分出下层，水层用适量 (100mL) 二氯甲烷萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，硅胶柱过滤(二氯甲烷：甲醇，10:1)洗脱得到手性醇中间体(S)-3，对映体过量 (ee) 由HPLC分析确定，98％ee。分析条件：AD-H柱，流动相，异丙醇25％，正己烷75％(加入0.1％的二乙胺)。手性醇中间体(S)-3的化学纯度大于95％。
(3) 1D228游离碱的制备：在反应瓶中加入3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-苯甲腈(22mmol，4.75g)，手性醇中间体(S)-3(20mmol，6.54mg) 和三苯基膦(40mmol，10.5g)，四氢呋喃(100mL，含水量不大于30-50ppm)，氮气保护，在0℃下搅拌10分钟，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯 (8.08g，40mmol)，自然升温至室温，反应过夜。在反应体系中加入200mL乙酸乙酯和100mL水，搅拌，过滤。分出有机层，水层用100mL乙酸乙酯萃取，有机相经60g硅胶过滤，乙酸乙酯洗涤，TLC检测紫外光下无显色物质，换乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(200/50/2)洗脱。收集洗脱液，TLC检测。浓缩得到目标物。光学纯度分析条件，大赛璐ADH柱(0.46×25cm),正己烷 (加入千分之一的二乙胺)/乙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝254nm, tR＝40.66(R), tS＝64.22(S). 化学纯度分析条件，ace柱，CH3CN：H2O：三乙胺＝70：30：0.1。
在本发明中，所述R构型的1D228盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
将R构型的1D228、醇溶剂和氯化氢的有机溶液混合发生成盐反应，得到1D228盐酸盐。
在本发明中，所述醇溶剂具体优选为无水乙醇。本发明对所述无水乙醇的用量没有特殊要求，确保所述R构型的1D228完全溶解即可。
在本发明中，所述氯化氢的有机溶液具体优选为氯化氢的乙酸乙酯溶液。在本发明中，所述氯化氢的有机溶液的摩尔浓度优选为1mmol/mL。
在本发明中，所述混合优选包括以下步骤：将所述R构型的1D228溶解于醇溶剂中，得到1D228溶液；将所述氯化氢的有机溶液滴加至所述1D228溶液中。在本发明中，所述滴加时，本发明优选移液枪进行滴加。在本发明中，所述R构型的1D228的物质的量与所述氯化氢的有机溶液的体积之比优选为1mmol:1mL。
在本发明中，所述成盐反应的温度优选为室温，所述成盐反应的时间优选为1h。所述成盐反应优选在搅拌的条件下进行。
在本发明中，所述成盐反应后得到成盐反应液，本发明优选对所述成盐反应液进行后处理，得到所述1D228盐酸盐。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所述成盐反应液除溶剂，得到所述1D228盐酸盐。在本发明中，所述除溶剂的具体实施方式优选为旋转蒸发。
在本发明中，所述1D228盐酸盐为淡黄色固体。
在本发明中，嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物优选包括1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物、1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物或1D228盐酸盐与羟甲基丙基纤维素共无定型物。
在本发明中，所述1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的在3458.82cm-1、3048.49cm-1、2942.79cm-1、2786.66cm-1、1659.03cm-1、1592.00cm-1、1578.36cm-1、1547.37cm-1、1491.52cm-1、1458.62cm-1、1421.24cm-1、1375.11cm-1、1314.58cm-1、1270.01cm-1、1228.68cm-1、1164.45cm-1、1103.81cm-1、1072.65cm-1、1042.90cm-1、1000.67cm-1、901.37cm-1、843.22cm-1、809.40cm-1、787.03cm-1、729.63cm-1、695.83cm-1、643.89cm-1、606.11cm-1、568.90cm-1和472.87cm-1处存在红外光谱特征峰。
在本发明中，所述1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物在3446.09cm-1、3047.00cm-1、2949.25cm-1、1659.72cm-1、1592.02cm-1、1578.45cm-1、1548.06cm-1、1491.28cm-1、1458.79cm-1、1421.23cm-1、1373.29cm-1、1314.84cm-1、1283.67cm-1、1270.54cm-1、1229.93cm-1、1167.79cm-1、1100.45cm-1、1072.84cm-1、1043.66cm-1、1018.68cm-1、1000.16cm-1、957.93cm-1、932.63cm-1、901.66cm-1、843.58cm-1、811.78cm-1、787.41cm-1、728.49cm-1、696.16cm-1、644.36cm-1、568.40cm-1和473.43 cm-1处存在红外光谱特征峰。
在本发明中，所述1D228盐酸盐与羟甲基丙基纤维素共无定型物在3419.57cm-1、3048.49cm-1、2928.24cm-1、1659.45cm-1、1590.14cm-1、1578.09cm-1、1548.43cm-1、1443.57cm-1、1423.72cm-1、1375.39cm-1、1313.66cm-1、1274.55cm-1、1045.57cm-1、952.03cm-1、905.10cm-1、844.14cm-1、805.89cm-1、786.89cm-1、730.99cm-1、698.20cm-1、637.92cm-1、560.11cm-1和474.35cm-1处存在红外光谱特征峰。
在本发明中，所述1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物中，所述1D228游离碱与所述聚乙烯吡咯烷酮的质量比优选为1:(1~10)，更优选为1:(2~3)。
在本发明中，所述1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物中，所述1D228盐酸盐与所述聚乙烯吡咯烷酮的质量比优选为1:(1~10)，更优选为1:(2~3)。
在本发明中，所述1D228盐酸盐与羟甲基丙基纤维素共无定型物中，所述1D228盐酸盐与所述羟甲基丙基纤维素的质量比优选为1:(1~10)，更优选为1:(2~3)。
在本发明中，1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮形成共无定型后，在水中的溶解度大大增加，不需要与酸成盐，即可满足1D228制剂制备及临床使用。1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮形成共无定型，也可在一定程度上增加1D228在水中的溶解度。此外，本发明提供的1D228与分散剂的共无定型还具有稳定性好的特点，长期放置未发生无定型态转化的情况。小鼠体内动物实验证明有优秀的抗肿瘤效果。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物的制备方法，包括以下步骤：
将嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐和分散剂溶解于有机溶剂中，得到1D228-分散剂溶液；
将所述1D228-分散剂溶液除溶剂，得到所述嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物。
本发明将嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐和分散剂溶解于有机溶剂中，得到1D228-分散剂溶液。
在本发明中，所述有机溶剂包括醇类溶剂、二氯甲烷或乙氰。所述醇类溶剂优选包括乙醇。所述有机溶剂更包括二氯甲烷。
在本发明中，所述嘧啶衍生物1D228和分散剂的质量比优选为1:(1~10)，更优选为1:(2~3)。
在本发明中，所述分散剂优选为聚乙烯吡咯烷酮时，所述嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐和所述聚乙烯吡咯烷酮的质量比优选为1:(2~3)。
在本发明中，所述分散剂优选为羟丙基甲基纤维素时，所述嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐和所述羟丙基甲基纤维素的质量比优选为1:3。
在本发明中，所述溶解优选在室温条件下进行，所述溶解在搅拌的条件下进行，所述搅拌的时间优选为1h。
得到1D228-分散剂溶液后，本发明将所述1D228-分散剂溶液除溶剂，得到所述嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物。
在本发明中，所述除溶剂的方式优选包括喷雾干燥、减压浓缩或加热蒸发。在本发明中，所述加热蒸发的具体实施方式优选为旋转加热蒸发。
在本发明中，所述除溶剂的方式优选为减压浓缩或加热蒸发时，所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述除溶剂的方式优选为减压浓缩或加热蒸发时，所述除溶剂后得到固体产物，本发明优选还包括将所述固体产物进行干燥，得到所述嘧啶衍生物1D228与分散剂的共无定型物。在本发明中，所述干燥优选为真空干燥。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物的制备方法具有方法简单，条件温和，便于工业化生产的特点。
本发明提供了上述技术方案所述的嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物在制备抗肿瘤药物中应用。
在本发明中，所述抗肿瘤药物优选包括抗肺癌药物、抗肝癌药物或抗胃癌药物。
在本发明中，所述嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物以1D228计算，所述嘧啶衍生物1D228的游离碱或盐酸盐与分散剂的共无定型物的给药剂量优选为4mg/kg。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
称取1D228游离碱169mg (0.333mmol)，聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）508mg溶于重蒸的二氯甲烷10mL中，在室温下搅拌反应1小时，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥得到淡黄色粉末，即为1D228游离碱-PVPK30共无定型物。
1D228游离碱-PVPK30共无定型物的X射线粉末衍射图如图1所示。X射线衍射图谱呈现弥散的衍射峰，衍射峰位置在2-Theta值约为12和22处。
使用衰减全反射傅里叶红外光谱法分析实施例1制备的1D228游离碱-PVPK30共无定型物，图谱如图2所示。图2中的标注的出峰位置1~30依次对应：3458.82cm-1、3048.49cm-1、2942.79cm-1、2786.66cm-1、1659.03cm-1、1592.00cm-1、1578.36cm-1、1547.37cm-1、1491.52cm-1、1458.62cm-1、1421.24cm-1、1375.11cm-1、1314.58cm-1、1270.01cm-1、1228.68cm-1、1164.45cm-1、1103.81cm-1、1072.65cm-1、1042.90cm-1、1000.67cm-1、901.37cm-1、843.22cm-1、809.40cm-1、787.03cm-1、729.63cm-1、695.83cm-1、643.89cm-1、606.11cm-1、568.90cm-1和472.87cm-1；表明本实施例制备的产品在3458.82cm-1、3048.49cm-1、2942.79cm-1、2786.66cm-1、1659.03cm-1、1592.00cm-1、1578.36cm-1、1547.37cm-1、1491.52cm-1、1458.62cm-1、1421.24cm-1、1375.11cm-1、1314.58cm-1、1270.01cm-1、1228.68cm-1、1164.45cm-1、1103.81cm-1、1072.65cm-1、1042.90cm-1、1000.67cm-1、901.37cm-1、843.22cm-1、809.40cm-1、787.03cm-1、729.63cm-1、695.83cm-1、643.89cm-1、606.11cm-1、568.90cm-1、472.87cm-1处存在红外光谱特征峰。
对比例1
称取1D228游离碱粉末169mg (0.333mmol)，聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）粉末508mg，充分混合，即得1D228游离碱-PVPK30物理混合物。X射线粉末衍射图如图3所示。
使用衰减全反射傅里叶红外光谱法分析对比例1制备的1D228游离碱-PVPK30物理混合物，图谱如图4所示。图4中标注的出峰位置1~52依次对应：3446.01cm-1、3058.86cm-1、2928.00cm-1、2789.06cm-1、2229.11cm-1、1654.92cm-1、1594.12cm-1、1577.03cm-1、1546.97cm-1、1492.21cm-1、1478.00cm-1、1459.53cm-1、1424.00cm-1、1379.16cm-1、1312.17cm-1、1272.25cm-1、1238.15cm-1、1244.70cm-1、1159.46cm-1、1145.15cm-1、1133.04cm-1、1099.82cm-1、1079.70cm-1、1048.59cm-1、1028.27cm-1、1001.74cm-1、985.61cm-1、933.27cm-1、908.25cm-1、896.68cm-1、844.15cm-1、817.31cm-1、789.24cm-1、761.33cm-1、733.87cm-1、711.53cm-1、693.98cm-1、653.21cm-1、637.91cm-1、622.01cm-1、610.12cm-1、595.55cm-1、559.24cm-1、543.54cm-1、522.95cm-1、511.43cm-1、493.83cm-1、478.47cm-1、458.99cm-1、419.89cm-1、404.76cm-1。表明本对比例制备的产品1D228游离碱-PVPK30物理混合物在3446.01cm-1、3058.86cm-1、2928.00cm-1、2789.06cm-1、2229.11cm-1、1654.92cm-1、1594.12cm-1、1577.03cm-1、1546.97cm-1、1492.21cm-1、1478.00cm-1、1459.53cm-1、1424.00cm-1、1379.16cm-1、1312.17cm-1、1272.25cm-1、1238.15cm-1、1244.70cm-1、1159.46cm-1、1145.15cm-1、1133.04cm-1、1099.82cm-1、1079.70cm-1、1048.59cm-1、1028.27cm-1、1001.74cm-1、985.61cm-1、933.27cm-1、908.25cm-1、896.68cm-1、844.15cm-1、817.31cm-1、789.24cm-1、761.33cm-1、733.87cm-1、711.53cm-1、693.98cm-1、653.21cm-1、637.91cm-1、622.01cm-1、610.12cm-1、595.55cm-1、559.24cm-1、543.54cm-1、522.95cm-1、511.43cm-1、493.83cm-1、478.47cm-1、458.99cm-1、419.89cm-1、404.76cm-1处存在红外光谱特征峰。与实施例1制备的1D228游离碱-PVPK30共无定型物的红外光谱对比，二者在红外吸收峰的数量、位置、强度等方面均存在显著差异。
实施例2
称取1D228盐酸盐181mg (0.333mmol)，聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）543mg溶于重蒸的二氯甲烷10mL中，在室温下搅拌反应1小时，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥得到淡黄色粉末，即为1D228盐酸盐-PVPK30共无定型物。
1D228盐酸盐-PVPK30共无定型物的X射线粉末衍射图如图5所示。
1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物，其衰减全反射傅里叶红外光谱法分析图谱如图6所示。图6中标注的出峰位置1~32依次对应：3446.09cm-1、3047.00cm-1、2949.25cm-1、1659.72cm-1、1592.02cm-1、1578.45cm-1、1548.06cm-1、1491.28cm-1、1458.79cm-1、1421.23cm-1、1373.29cm-1、1314.84cm-1、1283.67cm-1、1270.54cm-1、1229.93cm-1、1167.79cm-1、1100.45cm-1、1072.84cm-1、1043.66cm-1、1018.68cm-1、1000.16cm-1、957.93cm-1、932.63cm-1、901.66cm-1、843.58cm-1、811.78cm-1、787.41cm-1、728.49cm-1、696.16cm-1、644.36cm-1、568.40cm-1和473.43 cm-1。表明本实施例制备的无定型物在3446.09cm-1、3047.00cm-1、2949.25cm-1、1659.72cm-1、1592.02cm-1、1578.45cm-1、1548.06cm-1、1491.28cm-1、1458.79cm-1、1421.23cm-1、1373.29cm-1、1314.84cm-1、1283.67cm-1、1270.54cm-1、1229.93cm-1、1167.79cm-1、1100.45cm-1、1072.84cm-1、1043.66cm-1、1018.68cm-1、1000.16cm-1、957.93cm-1、932.63cm-1、901.66cm-1、843.58cm-1、811.78cm-1、787.41cm-1、728.49cm-1、696.16cm-1、644.36cm-1、568.40cm-1和473.43 cm-1处存在红外光谱特征峰。
实施例2中用于制备1D228的盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物的1D228的盐酸盐，其X射线粉末衍射图如图7所示。对比图5和图7可以看出，1D228的盐酸盐的有序晶型经本发明提供的方法处理后，完全转化成为了无定型物。
实施例3
称取1D228盐酸盐150mg (0.333mmol)，羟甲基丙基纤维素450mg于重蒸的二氯甲烷15mL中，在室温下搅拌反应1小时，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥得到淡黄色粉末，即为1D228盐酸盐-羟甲基丙基纤维素共无定型物。1D228盐酸盐-羟甲基丙基纤维素共无定型物的X射线粉末衍射图如图8所示。
1D228盐酸盐-羟甲基丙基纤维素共无定型物的衰减全反射傅里叶红外光谱法分析图谱如图9所示。图9中标注的出峰位置1~23依次对应：3419.57cm-1、3048.49cm-1、2928.24cm-1、1659.45cm-1、1590.14cm-1、1578.09cm-1、1548.43cm-1、1443.57cm-1、1423.72cm-1、1375.39cm-1、1313.66cm-1、1274.55cm-1、1045.57cm-1、952.03cm-1、905.10cm-1、844.14cm-1、805.89cm-1、786.89cm-1、730.99cm-1、698.20cm-1、637.92cm-1、560.11cm-1和474.35cm-1。表明本实施例制备的无定型物在3419.57cm-1、3048.49cm-1、2928.24cm-1、1659.45cm-1、1590.14cm-1、1578.09cm-1、1548.43cm-1、1443.57cm-1、1423.72cm-1、1375.39cm-1、1313.66cm-1、1274.55cm-1、1045.57cm-1、952.03cm-1、905.10cm-1、844.14cm-1、805.89cm-1、786.89cm-1、730.99cm-1、698.20cm-1、637.92cm-1、560.11cm-1和474.35cm-1处存在红外光谱特征峰。
实施例4
称取1D228盐酸盐181mg (0.333mmol)，聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）362mg溶于重蒸的二氯甲烷10mL中，在室温下搅拌反应1小时，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥得到淡黄色粉末，即为1D228盐酸盐-PVPK30 共无定型物，其X射线粉末衍射图如图10所示。
测试例
1D228游离碱、1D228盐酸盐与聚乙烯吡咯烷酮及羟甲基丙基纤维素形成的共无定型物溶出度、稳定性测试。
1. 1D228游离碱-聚乙烯吡咯烷酮溶出度的测试
1）检测波长的确定
称取约10.00 mg 1D228游离碱，用甲醇完全溶解并转移到100 mL容量瓶中，定容，摇匀。得到浓度为100.00 μg/mL的1D228游离碱储备液。用移液管精密量取2.0 mL于25 mL容量瓶中，用甲醇稀释定容，得到8.0μg/mL的1D228游离碱待测溶液。以甲醇溶剂作为空白对照，在200-400 nm波长范围内对样品进行紫外扫描，确定1D228游离碱最大吸收波长为232 nm。
2）紫外标准曲线的建立
精密量取适量浓度为100.00 μg/mL的1D228游离碱储备液于25 mL容量瓶中，用甲醇稀释成浓度分别为1.00、2.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00和14.00μg/mL的溶液。以甲醇为空白对照，在检测波长下进行吸光度检测，实验平行三次。以药物浓度为横坐标，样品吸光度为纵坐标绘制标准曲线，并进行线性拟合，得到吸光度-浓度工作曲线如图11所示。
3）溶出度的测定
1D228游离碱-聚乙烯吡咯烷酮共无定型物在纯水中的溶解性特征，参照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》进行，以1D228游离碱作为对照，同等条件下在溶出度测定仪中进行（浆法）。步骤如下：分别称取过量的1D228游离碱-聚乙烯吡咯烷酮共无定型物及1D228游离碱，置溶出度测定仪杯中，加入定量的纯净水，在37 ± 0.5 ℃，转速75/min的条件下溶出。在规定时间取出适量溶液，在转速10000/min的条件下离心5分钟，取上清液通过0.22 μm聚醚砜滤膜。滤液稀释至适当浓度，以同等浓度的聚乙烯吡咯烷酮为对照，紫外分光光度计检测吸光度，并计算溶解度，实验平行三组；1D228游离碱在纯水中溶解性特征按相同条件进行，吸光度检测以纯净水作为对照，测试结果如表1所示（表1中数据为样品在每毫升纯水中的溶解度微克数，以1D228游离碱计）。
表1 1D228游离碱-聚乙烯吡咯烷酮无定型物溶解性特征
从表1可以看出，1D228游离碱-聚乙烯吡咯烷酮共无定型物在纯水中的溶解行为明显优于1D228游离碱。外观上，前者在水中快速形成乳白色溶液，后者碱则需要较长时间才能以混悬体形式存在于溶液中。从实验数据表1看，共无定型物在短时间就可达到较高的溶出度，而游离碱的溶出速度明显较慢。在相同时间内，D228游离碱-聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的溶出量大大高于1D228游离碱。在实验进行8小时，共无定型的溶出量也是游离碱的5.6倍。这种良好药物释放可保证在疾病治疗过程中保持稳定的血药浓度，更好地实现药物的疾病治疗作用。
2. 1D228游离碱-聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素共无定型物稳定性考察。
对实施例1~4中的四种1D228共无定型物的稳定性进行了考察，将实施例1~4四种样品放在药物稳定性试验箱中（40oC，湿度75%）下，分别于1个月和3个月取样进行XRD检测，考察其色泽和晶型的变化情况，结果见表2。
表2 实施例1~4中的四种1D228共无定型物的稳定性
表2中的实施例1为：1D228游离碱- PVPK30共无定型物(其中1D228游离碱和PVPK30质量比为1:3)；实施例2为：1D228盐酸盐- PVPK30 (其中1D228盐酸盐和PVPK30的质量比为1:3)；实施例3为：1D228盐酸盐-羟甲基丙基纤维素(其中，1D228盐酸盐和羟甲基丙基纤维素的质量比为1:3)；实施例4为：1D228盐酸盐- PVPK30 (其中，1D228盐酸盐和PVPK30的质量比为1:2)。
表2结果说明，本发明制备的三种1D228无定型物，长时间放置无明显色泽和晶型的变化，具有良好的稳定性，符合药物研发的要求。
3. 1D228游离碱/聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的小鼠体内抗肿瘤效果试验例。
使用1D228游离碱/聚乙烯吡咯烷酮共无定型物在裸鼠体内进行了抗肿瘤试验，以MKN45（人胃癌细胞）建模，成模后给药方案如表3所示：
表3 成模后给药方案
A、B分别代表模型对照组和1D228游离碱/聚乙烯吡咯烷酮共无定型物；给药途径：灌胃给药，按10mL/kg给药；给药频率及期限：两组每日给药1次，给药时间为3周。
实验结束后，各试验组抑制肿瘤生长情况和肿瘤大小如图12~13所示。图12~13结果显示，在给药量为4mg/kg (以1D228游离碱计) 的条件下，肿瘤抑制率达到94.1%。在给药期间内，小鼠的体重无明显变化，小鼠的行为无异常。综上所述，本发明提供的新型1D228游离碱/聚乙烯吡咯烷酮共无定型物，与现有技术相比，具有溶解度好，制备方法简单，成本低，动物体内抗肿瘤效果好等优点，适合于进一步的成药性研究。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (6)

1.嘧啶衍生物1D228的游离碱与分散剂的共无定型物，为1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物；所述1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的X射线粉末衍射图如图1所示；
所述的嘧啶衍生物1D228的游离碱与分散剂的共无定型物的制备方法包括以下步骤：
将嘧啶衍生物1D228的游离碱和分散剂溶解于二氯甲烷中，得到1D228-分散剂溶液；所述嘧啶衍生物1D228的游离碱和分散剂的质量比为1:(1~10)；
将所述1D228-分散剂溶液除溶剂，得到所述嘧啶衍生物1D228的游离碱与分散剂的共无定型物。
2.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物1D228的游离碱与分散剂的共无定型物，其特征在于，
所述1D228游离碱与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的在3458.82cm-1、3048.49cm-1、2942.79cm-1、2786.66cm-1、1659.03cm-1、1592.00cm-1、1578.36cm-1、1547.37cm-1、1491.52cm-1、1458.62cm-1、1421.24cm-1、1375.11cm-1、1314.58cm-1、1270.01cm-1、1228.68cm-1、1164.45cm-1、1103.81cm-1、1072.65cm-1、1042.90cm-1、1000.67cm-1、901.37cm-1、843.22cm-1、809.40cm-1、787.03cm-1、729.63cm-1、695.83cm-1、643.89cm-1、606.11cm-1、568.90cm-1和472.87cm-1处存在红外光谱特征峰。
3.权利要求1或2所述的嘧啶衍生物1D228的游离碱与分散剂的共无定型物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将嘧啶衍生物1D228的游离碱和分散剂溶解于二氯甲烷中，得到1D228-分散剂溶液；所述嘧啶衍生物1D228的游离碱和分散剂的质量比为1:(1~10)；
将所述1D228-分散剂溶液除溶剂，得到所述嘧啶衍生物1D228的游离碱与分散剂的共无定型物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述嘧啶衍生物1D228的游离碱和所述分散剂的质量比为1:(2~3)。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述除溶剂的方式包括喷雾干燥、减压浓缩或加热蒸发。
6.权利要求1或2所述的嘧啶衍生物1D228的游离碱与分散剂的共无定型物或权利要求3~5任一项所述的制备方法制备得到的嘧啶衍生物1D228的游离碱与分散剂的共无定型物在制备抗胃癌药物中应用。
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