BR112016012747B1 - Processo de preparação de uma mistura racêmica de (rr,ss)-d6-tetrabenazina - Google Patents

Processo de preparação de uma mistura racêmica de (rr,ss)-d6-tetrabenazina Download PDF

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Abstract

MÉTODOS DE FABRICAÇÃO DE COMPOSTOS DE BENZOQUINOLINA A presente invenção refere-se a novos métodos de fabricação de inibidores de benzoquinolina vesiculares do transportador 2 de monoamina (VMAT2) e seus intermediários. Novos métodos de fabricação de compostos de benzoquinolina de Fórmula (I), incluindo análogos de tetrabenazina e tetrabenazina deuterada como d6-tetrabenazina são aqui descritos. A tetrabenazina é um inibidor vesicular do transportador 2 de monoamina (VMAT2) e é normalmente prescrita para o tratamento da doença de Huntington. A d6-tetrabenazina é um análogo deuterado de tetrabenazina que tem propriedades farmacocinéticas melhoradas, quando comparado com o fármaco não deuterado e está atualmente em desenvolvimento clínico. (I)

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade do Pedido Provisório US 61/911.214, depositado em 3 de dezembro de 2013, a descrição do qual é aqui incorporada por referência como se aqui escrita na sua totalidade.
[002] São descritos aqui os métodos de fabricação de compostos de benzoquinolina e seus intermediários.
[003] Tetrabenazina (Nitoman, Xenazine, Ro 1-9569), 1,3,4,6,7,l1b-Hexaidro-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-2H- benzo[a]quinolina, é um inibidor vesicular do transportador 2 de monoamina (VMAT2). Tetrabenazina é prescrito geralmente para o tratamento da doença de Huntington (Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; e Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17).
Figure img0001
[004] d6-Tetrabenazina é um análogo deuterado da tetrabenazina que melhorou as propriedades farmacocinéticas quando comparado ao fármaco não-deuterado e está atualmente sob desenvolvimento clínico. US 8.524.733.
Figure img0002
d6-Tetrabenazina
Efeito cinético do isótopo deutério
[005] Tetrabenazina é um inibidor VMAT2. As ligações carbono-hidrogênio da tetrabenazina contêm uma distribuição natural de isótopos do hidrogênio, a saber 1H ou prótio (aproximadamente 99,9844%), 2H ou deutério (aproximadamente 0,0156%) e 3H ou trítio (na faixa entre aproximadamente 0,5 e 67 átomos de trítio por 1018 átomos de prótio). Os níveis aumentados da incorporação de deutério podem produzir um efeito cinético do isótopo deutério detectável (DKIE) que poderia afetar os perfis farmacocinético, farmacológico e/ou toxicológico da tetrabenazina em comparação com a tetrabenazina que tem níveis naturais do deutério.
[006] Baseado nas descobertas feitas em nosso laboratório como também considerando a literatura, a tetrabenazina é metabolizada nos seres humanos nos grupos isobutil e metóxi. A abordagem atual reduz o metabolismo em alguns ou em todos estes sítios. Limitar a produção destes metabólitos tem o potencial de diminuir o perigo da administração de tais fármacos e pode mesmo permitir uma dosagem aumentada e/ou a eficácia aumentada. Todas estas transformações podem ocorrer por enzimas expressas polimorficamente, exacerbando a variedade entre pacientes. Ainda, algumas desordens são melhor tratadas quando a matéria é medicada em torno do horário ou por um período de tempo prolongado. Para todas as razões antecedentes, um medicamento com um tempo de meia vida mais longo pode resultar em uma eficácia maior e economias de custo. Os vários padrões do deuteração podem ser usados para (a) reduzir ou eliminar metabólitos não desejados, (b) aumentar o tempo de meio vida do fármaco parental, (e) diminuir o número das doses necessárias para conseguir o efeito desejado, (d) diminuir a quantidade de uma dose necessária para conseguir o efeito desejado, (e) aumentar a formação de metabólitos ativos, se todos forem formados, (f) diminuir a produção de metabólitos deletérios em tecidos específicos, e/ou (g) criar um fármaco mais eficaz e/ou um fármaco mais seguro para a polifarmácia, seja a polifarmácia intencional ou não. A abordagem da deuteração demonstrou a habilidade de retardar o metabolismo da tetrabenazina e de atenuar a variabilidade entre pacientes.
[007] Métodos novos de fabricação de compostos de benzoquinolina incluem análogos deuterados da tetrabenazina, tal como a d6-tetrabenazina, são aqui descritos.
[008] Em certas formas de realização da presente invenção, é aqui descrito um processo de preparo de um composto da fórmulalV:
Figure img0003
ou um sal do mesmo, compreendendo: uma etapa de reação de um composto de Fórmula II ou um sal do mesmo com um composto de Fórmula III:
Figure img0004
na presença de uma base; em que: R7-R12 e R15 são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; e Y1 é selecionado a partir do grupo consistindo em acetóxi, alcóxi, halogênio, haloalcóxi, perhaloalcóxi, heteroalcóxi e arilóxi, qualquer um dos quais podem ser opcionalmente substituídos.
[009] Em algumas formas de realização, Y1 é acetóxi.
[0010] Em algumas formas de realização, Y1 é C1-C4 alcóxi.
[0011] Em algumas formas de realização, Y1 é etóxi.
[0012] Em algumas formas de realização, Y1 é selecionado a partir do grupo consistindo em fluorina, clorina e bromina.
[0013] Em algumas formas de realização, a referida base é selecionada a partir do grupo consistindo em alcóxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos e trialquilaminas.
[0014] Em algumas formas de realização, a referida base é um alcóxido de metal alcalino.
[0015] Em algumas formas de realização, a referida base é terc-butóxido de sódio.
[0016] Em algumas formas de realização, Y1 é etóxi.
[0017] Em certas formas de realização da presente invenção, é aqui descrito um processo de preparo de um composto da fórmula VI:
Figure img0005
compreendendo: uma etapa de reação de um composto de Fórmula IV ou um sal do mesmo com um composto de Fórmula V:
Figure img0006
em um solvente e na presença de uma base; em que: R1-R12 e R15 são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio e deutério; e Y2 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, alquil sulfato, alquil sulfonato, halosulfonato, perhaloalquil sulfonato, aril sulfonato, alquilaril sulfonato, dialquiloxônio, alquilfosfato e alquilcarbonato, qualquer um dos quais podem ser opcionalmente substituídos.
[0018] Em algumas formas de realização, Y2 é iodeto ou metilsulfato.
[0019] Em algumas formas de realização, Y2 é iodeto.
[0020] Em algumas formas de realização, a referida base é selecionada a partir do grupo consistindo em carbonatos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, alcóxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, e trialquilaminas.
[0021] Em algumas formas de realização, a referida base é um carbonato de metal alcalino.
[0022] Em algumas formas de realização, a referida base é carbonato de potássio.
[0023] Em algumas formas de realização, o referido solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em acetona, acetonitrila, dimetilformamida, 2- metiltetrahidrofurano e tetrahidrofurano.
[0024] Em algumas formas de realização, o referido solvente é acetona.
[0025] Em algumas formas de realização, o volume do referido solvente é entre cerca de 5 a cerca de 15 vezes a massa do composto de fórmula IV.
[0026] Em algumas formas de realização, o volume do referido solvente é entre cerca de 6 a cerca de 10 vezes a massa do composto de fórmula IV.
[0027] Em algumas formas de realização, o volume do referido solvente é cerca de 8 vezes a massa do composto de fórmula IV.
[0028] Em algumas formas de realização, a referida etapa de reação é realizada na presença de um catalisador de transferência de fase.
[0029] Em algumas formas de realização, o referido catalisador de transferência de fase é selecionado a partir do grupo consistindo em brometo de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio e 18-coroa-6.
[0030] Em algumas formas de realização, o referido catalisador de transferência de fase é brometo de tetrabutilamônio.
[0031] Em certas formas de realização da presente invenção, é aqui descrito um processo de preparo de um sal sólido do composto de fórmula VII:
Figure img0007
compreendendo: uma primeira etapa de reação de um composto de Fórmula VI:
Figure img0008
com um agente de desidratação em um solvente de reação; uma segunda etapa de adição de um solvente de têmpera e um anti-solvente à mistura reacional; e uma terceira etapa de isolamento do sal do composto de fórmula VII a partir da mistura de reação; em que: R1-R12 e R15 são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio e deutério.
[0032] Em algumas formas de realização, o referido sal do composto de fórmula I é o sal cloridrato.
[0033] Em algumas formas de realização, o referido agente de desidratação é selecionado a partir do grupo consistindo em oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo e cloreto de tionila.
[0034] Em certas formas de realização, a quantidade do referido oxicloreto de fósforo é entre cerca de 0,5 a cerca de 4 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula VI.
[0035] Em certas formas de realização, a quantidade do referido oxicloreto de fósforo é entre cerca de 1,6 a cerca de 2,0 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula VI.
[0036] Em certas formas de realização, a quantidade do referido oxicloreto de fósforo é cerca de 1,8 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula VI.
[0037] Em certas formas de realização, o referido solvente de reação é selecionado a partir do grupo consistindo em éter metil terc-butílico, tolueno e acetonitrila.
[0038] Em certas formas de realização, o referido solvente de reação é acetonitrila.
[0039] Em certas formas de realização, o volume da referida acetonitrila é entre cerca de 1 a cerca de 4 vezes a massa do composto de fórmula VI.
[0040] Em certas formas de realização, o volume da referida acetonitrila é entre cerca de 1,5 a cerca de 2,5 vezes a massa do composto de fórmula VI.
[0041] Em certas formas de realização, o volume da referida acetonitrila é cerca de 2 vezes a massa do composto de fórmula VI.
[0042] Em certas formas de realização, o referido solvente de têmpera é um solvente anprótico selecionado a partir do grupo consistindo em água, um álcool e um ácido prótico.
[0043] Em certas formas de realização, o referido solvente de têmpera é selecionado a partir do grupo consistindo em etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-metilpropanol, terc-butanol e 1-pentanol.
[0044] Em certas formas de realização, o referido solvente de têmpera é 1-butanol.
[0045] Em certas formas de realização, a quantidade do referido 1-butanol é entre cerca de 2 e cerca de 8 equivalentes molares em relação ao composto de Fórmula VI.
[0046] Em certas formas de realização, a quantidade do referido 1-butanol é entre cerca de 2,4 a cerca de 6 equivalentes molares em relação ao composto de Fórmula VI.
[0047] Em certas formas de realização, a quantidade do referido 1-butanol é entre cerca de 3,4 a cerca de 4,2 equivalentes molares em relação ao composto de Fórmula VI.
[0048] Em certas formas de realização, a quantidade do referido 1-butanol é de cerca de 3,8 equivalentes molares em relação ao composto de Fórmula VI.
[0049] Em certas formas de realização, o referido solvente de têmpera é selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfônico, ácido fórmico, ácido acético e ácido trifluoroacético.
[0050] Em certas formas de realização, o referido anti-solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em éter metil terc-butílico, acetato de etila, acetato de isopropila, 2-metiltetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, hexano, pentano e ciclo-hexano.
[0051] Em certas formas de realização, o referido anti-solvente é éter metil terc-butílico.
[0052] Em certas formas de realização, o volume do referido éter metil terc-butílico é entre cerca de 1 a cerca de 10 vezes a massa do composto de Fórmula VI.
[0053] Em certas formas de realização, o volume do referido éter metil terc-butílico é entre cerca de 3 a cerca de 5 vezes a massa do composto de Fórmula VI.
[0054] Em certas formas de realização, o volume do referido éter metil terc-butílico é de cerca de 4 vezes a massa do composto de Fórmula VI.
[0055] Em certas formas de realização, a referida primeira etapa da reação é realizada em refluxo.
[0056] Em certas formas de realização, a referida primeira etapa da reação é mantida a uma temperatura de entre cerca de 0°C a cerca de 100°C.
[0057] Em certas formas de realização, a referida primeira etapa da reação é mantida a uma temperatura de entre cerca de 75°C a cerca de 95°C.
[0058] Em certas formas de realização, a referida primeira etapa da reação é mantida a uma temperatura de entre cerca de 80°C a cerca de 85°C.
[0059] Em certas formas de realização, a referida primeira etapa da reação é mantida a uma temperatura de entre cerca de 80°C a cerca de 85°C durante cerca de 2 horas.
[0060] Em certas formas de realização, após a referida primeira etapa da reação ser aquecida entre cerca de 80°C até cerca de 85°C, a mistura reacional é resfriada a uma temperatura entre cerca de 25°C a cerca de 35°C.
[0061] Em certas formas de realização, a referida segunda etapa de reação é realizada entre cerca de 0°C a cerca de 100°C.
[0062] Em certas formas de realização, a referida segunda etapa de reação é realizada entre cerca de 10°C a cerca de 50°C.
[0063] Em certas formas de realização, a referida segunda etapa de reação é realizada entre cerca de 25°C a cerca de 35°C.
[0064] Em certas formas de realização, a mistura da reação é mantida a uma temperatura entre cerca de 25°C a cerca de 35°C durante cerca de 12 horas após a adição do referido solvente de têmpera e o referido anti-solvente.
[0065] Em certas formas de realização, o referido sal do composto de fórmula VII é isolado por filtração.
[0066] Em certas formas de realização, é aqui descrito um processo de purificação de um sal cloridrato do composto de fórmula VII:
Figure img0009
compreendendo: uma primeira etapa de mistura do composto de Fórmula VII com um ou mais solventes; e uma segunda etapa de filtrar o sal do composto de fórmula VII a partir da mistura; em que: R1-R12 e R15 são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio e deutério.
[0067] Em certas formas de realização, o referido solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em etanol, 1-propanol, isopropanol, 2-metilpropanol, terc- butanol, 1-butanol, 1-pentanol, acetona, acetonitrila, acetato de etila, éter metil terc-butílico, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfônico, ácido fórmico, ácido acético e ácido trifluoroacético.
[0068] Em certas formas de realização, o referido solvente é uma mistura de etanol e éter metil terc- butílico.
[0069] Em certas formas de realização, o referido solvente é uma mistura de 10% de etanol e 90% de éter metil terc-butílico.
[0070] Em certas formas de realização, a referida primeira etapa de mistura é realizada entre cerca de 0°C a cerca de 60°C.
[0071] Em certas formas de realização, a referida primeira etapa de mistura é realizada entre cerca de 20°C a cerca de 40°C.
[0072] Em certas formas de realização, a referida primeira etapa de mistura é realizada entre cerca de 28°C a cerca de 32°C.
[0073] Em certas formas de realização, é aqui descrito um processo de preparo de um composto de fórmula IX:
Figure img0010
compreendendo: uma etapa de reação de um composto de Fórmula VII ou um sal do mesmo com um composto de Fórmula VIII em um ou mais solventes:
Figure img0011
em que: R1-R27 são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio e deutério. X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, alquil sulfato, alquil sulfonato, halosulfonato, perhaloalquil sulfonato, aril sulfonato, alquilaril sulfonato, dialquiloxônio, alquilfosfato e alquilcarbonato, quaisquer um dos quais podem ser opcionalmente substituídos.
[0074] Em certas formas de realização, o referido solvente é selecionado de entre o grupo consistindo em água, metanol e etanol.
[0075] Em certas formas de realização, o referido solvente é uma mistura de metanol e água.
[0076] Em certas formas de realização, a referida mistura de metanol e água é entre cerca de cinco partes de metanol para uma parte de água e cerca de uma parte de metanol para uma parte de água.
[0077] Em certas formas de realização, a referida mistura de metanol e água é entre cerca de quatro partes de metanol para uma parte de água e cerca de duas partes de metanol para uma parte de água.
[0078] Em certas formas de realização, a referida mistura de metanol e água é de cerca de três partes de metanol para uma parte de água.
[0079] Em certas formas de realização, o volume da referida mistura de metanol e água é entre cerca de 2 e cerca de 10 vezes a massa do composto de Fórmula VII.
[0080] Em certas formas de realização, o volume da referida mistura de metanol e água é entre cerca de 4 e cerca de 8 vezes a massa do composto de Fórmula VII.
[0081] Em certas formas de realização, o volume da referida mistura de metanol e água é cerca de 6 vezes a massa do composto de Fórmula VII.
[0082] Em certas formas de realização, o referido solvente é uma mistura de etanol e água.
[0083] Em certas formas de realização, a referida mistura de etanol e água é entre cerca de cinco partes de etanol para uma parte de água e cerca de uma parte de etanol para uma parte de água.
[0084] Em certas formas de realização, a referida mistura de etanol e água é entre cerca de quatro partes de etanol para uma parte de água e cerca de duas partes de etanol para uma parte de água.
[0085] Em certas formas de realização, a referida mistura de etanol e água é de cerca de três partes de etanol para uma parte de água.
[0086] Em certas formas de realização, o volume da referida mistura de etanol e água é entre cerca de 2 e cerca de 10 vezes a massa do composto de Fórmula VII.
[0087] Em certas formas de realização, o volume da referida mistura de etanol e água é entre cerca de 4 e cerca de 8 vezes a massa do composto de Fórmula VII.
[0088] Em certas formas de realização, o volume da referida mistura de etanol e água é cerca de 6 vezes a massa do composto de Fórmula VII.
[0089] Em certas formas de realização, a referida etapa de reação é realizada a uma temperatura de entre cerca de 0°C a cerca de 100°C.
[0090] Em certas formas de realização, a referida etapa de reação é realizada a uma temperatura de entre cerca de 25°C a cerca de 70°C.
[0091] Em certas formas de realização, a referida etapa de reação é realizada a uma temperatura de entre cerca de 40°C a cerca de 60°C.
[0092] Em certas formas de realização, a referida etapa de reação é realizada a uma temperatura de entre cerca de 45°C a cerca de 50°C.
[0093] Em certas formas de realização, a referida etapa de reação é realizada durante cerca de 1 a cerca de 96 horas.
[0094] Em certas formas de realização, a referida etapa de reação é realizada durante cerca de 24 a cerca de 72 horas.
[0095] Em certas formas de realização, a referida etapa de reação é realizada durante cerca de 48 horas.
[0096] Em certas formas de realização, em que o composto de fórmula VII é o sal cloridrato e uma base é adicionada durante a etapa de reação.
[0097] Em certas formas de realização, a referida base é selecionada a partir do grupo consistindo em carbonatos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, alcóxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, e trialquilaminas.
[0098] Em certas formas de realização, a referida base é um carbonato de metal alcalino.
[0099] Em certas formas de realização, a referida base é carbonato de potássio.
[00100] Em certas formas de realização, é aqui descrito um processo de preparo de um composto de fórmula XI:
Figure img0012
compreendendo: uma primeira etapa de reação de um composto de Fórmula X ou um sal do mesmo com uma base em um ou mais solventes:
Figure img0013
uma segunda etapa de ajuste do pH da mistura de reação pela adição de um ácido; uma terceira etapa de adição de dimetilamina ou um sal da mesma e um equivalente de formaldeído à mistura de reação; uma quarta etapa de reduzir o pH da mistura de reação pela adição de um ácido; uma quinta etapa de aumentar o pH da mistura de reação pela adição de uma base; uma sexta etapa de adição de dimetilamina ou um sal da mesma à mistura de reação; em que: R16-R27 são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio e deutério.
[00101] Em certas formas de realização, a base utilizada na primeira etapa de hidrólise ou na quinta etapa de ajuste de pH é selecionada a partir do grupo consistindo em carbonatos de metais alcalinos e hidróxidos de metais alcalinos.
[00102] Em certas formas de realização, a referida base é um hidróxido de metal alcalino.
[00103] Em certas formas de realização, a referida base é hidróxido de potássio.
[00104] Em certas formas de realização, a referida dimetilamina é cloridrato de dimetilamina.
[00105] Em certas formas de realização, o referido equivalente de formaldeído é selecionado a partir do grupo consistindo em formaldeído, solução aquosa de formaldeído, paraformaldeído e trioxano.
[00106] Em certas formas de realização, o referido equivalente de formaldeído é uma solução de formaldeído aquosa.
[00107] Em certas formas de realização, o ácido utilizado na segunda etapa de ajuste de pH ou na quarta etapa de ajuste do pH é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido metanosulfônico.
[00108] Em certas formas de realização, o referido ácido é o ácido clorídrico.
[00109] Em certas formas de realização, um catalisador de transferência de fase é adicionado durante a terceira etapa da reação.
[00110] Em certas formas de realização, o referido catalisador de transferência de fase é brometo de tetrabutilamônio.
[00111] Em certas formas de realização, a quantidade do referido brometo de tetrabutilamônio é cerca de 0,1 equivalentes molares em relação ao referido composto de Fórmula X.
[00112] Em certas formas de realização, o referido solvente é água.
[00113] Em certas formas de realização, a primeira etapa de hidrólise é realizada pela adição de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes molares de hidróxido de potássio em relação ao referido composto de Fórmula X.
[00114] Em certas formas de realização, a primeira etapa de hidrólise é realizada pela adição de cerca de 1 a cerca de 1,2 equivalentes molares de hidróxido de potássio em relação ao referido composto de Fórmula X.
[00115] Em certas formas de realização, a primeira etapa de hidrólise é realizada pela adição de cerca de 1,1 equivalentes molares de hidróxido de potássio em relação ao referido composto de Fórmula X.
[00116] Em certas formas de realização, a primeira etapa de hidrólise é realizada a uma temperatura de entre cerca de 0°C a cerca de 100°C.
[00117] Em certas formas de realização, a primeira etapa de hidrólise é realizada a uma temperatura de entre cerca de 20°C a cerca de 40°C.
[00118] Em certas formas de realização, a segunda etapa de ajuste de pH resulta em um pH de cerca de 6 a cerca de 8.
[00119] Em certas formas de realização, a segunda etapa de ajuste de pH resulta em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 7,2.
[00120] Em certas formas de realização, a segunda etapa de ajuste de pH é realizada a uma temperatura entre cerca de 10°C a cerca de 60°C.
[00121] Em certas formas de realização, a terceira etapa de adição é realizada pela adição de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes molares de dimetilamina e equivalente de formaldeído em relação ao referido composto de Fórmula X.
[00122] Em certas formas de realização, a terceira etapa de adição é realizada pela adição de cerca de 1,25 a cerca de 1,75 equivalentes molares de dimetilamina e cerca de 1,25 a cerca de 1,75 equivalentes molares de equivalente de formaldeído em relação ao referido composto de Fórmula X.
[00123] Em certas formas de realização, a terceira etapa de adição é realizada pela adição de cerca de 1,5 equivalentes molares de dimetilamina e cerca de 1,68 equivalentes molares de equivalente de formaldeído em relação ao referido composto de Fórmula X.
[00124] Em certas formas de realização, a terceira etapa de adição é realizada a uma temperatura entre cerca de 10°C a cerca de 60°C.
[00125] Em certas formas de realização, a terceira etapa de adição é realizada a uma temperatura de entre cerca de 25°C a cerca de 35°C.
[00126] Em certas formas de realização, a temperatura de reação é mantida durante cerca de 1 a cerca de 24 horas após a terceira etapa de adição.
[00127] Em certas formas de realização, a temperatura de reação é mantida durante cerca de 9 a cerca de 15 horas após a terceira etapa de adição.
[00128] Em certas formas de realização, a temperatura de reação é mantida durante cerca de 12 horas após a terceira etapa de adição.
[00129] Em certas formas de realização, a quarta etapa de ajuste de pH resulta um pH menor do que 3.
[00130] Em certas formas de realização, a quarta etapa de ajuste de pH resulta um pH menor do que 1.
[00131] Em certas formas de realização, a quarta etapa de ajuste de pH é realizada a uma temperatura entre cerca de 10°C a cerca de 60°C.
[00132] Em certas formas de realização, a quarta etapa de ajuste de pH é realizada a uma temperatura de entre cerca de 25°C a cerca de 35°C.
[00133] Em certas formas de realização, a quinta etapa de ajuste de pH resulta em um pH maior que 10.
[00134] Em certas formas de realização, a quinta etapa de ajuste de pH resulta em um pH de cerca de 12 a cerca de 13.
[00135] Em certas formas de realização, a quinta etapa de ajuste de pH é realizada a uma temperatura entre cerca de 10°C a cerca de 60°C.
[00136] Em certas formas de realização, a quinta etapa de ajuste de pH é realizada a uma temperatura de entre cerca de 25°C a cerca de 35°C.
[00137] Em certas formas de realização, a sexta etapa de adição é realizada por adição de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes molares de dimetilamina em relação ao referido composto de Fórmula X.
[00138] Em certas formas de realização, a sexta etapa de adição é realizada por adição de cerca de 1,25 a cerca de 1,75 equivalentes molares de dimetilamina em relação ao referido composto de Fórmula X.
[00139] Em certas formas de realização, a sexta etapa de adição é realizada por adição de cerca de 1,5 equivalentes molares de dimetilamina em relação ao referido composto de Fórmula X.
[00140] Em certas formas de realização, a sexta etapa de adição é realizada a uma temperatura entre cerca de 10°C a cerca de 60°C.
[00141] Em certas formas de realização, a sexta etapa de adição é realizada a uma temperatura de entre cerca de 25°C a cerca de 35°C.
[00142] Em certas formas de realização, a temperatura de reação é mantida durante cerca de 1 a cerca de 96 horas após a terceira etapa de adição.
[00143] Em certas formas de realização, a temperatura de reação é mantida durante cerca de 24 a cerca de 48 horas após a terceira etapa de adição.
[00144] Em certas formas de realização, a temperatura de reação é mantida durante cerca de 36 horas após a terceira etapa de adição.
[00145] Os compostos como aqui descritos também podem conter isótopos menos prevalentes para outros elementos, incluindo, mas não se limitando a, 13C ou 14C para o carbono, 33S, 34S ou 36S para o enxofre, 15N para o nitrogênio, e 17O ou 18O para o oxigênio.
[00146] Todas as publicações e referências aqui citadas são expressamente incorporadas aqui por referência na sua totalidade. No entanto, no que diz respeito a quaisquer termos semelhantes ou idênticos encontrados em ambas as publicações ou referências incorporadas e aqueles explicitamente estendidos ou definidos neste documento, então as definições ou significados desses termos explicitamente estendidos neste documento devem controlar em todos os aspectos.
[00147] Tal como aqui utilizados, os termos a seguir têm os significados indicados.
[00148] As formas singulares "um", "uma" e "o" podem se referir a artigos no plural exceto quando indicado em contrário.
[00149] O termo "cerca de" tal como aqui utilizado, destina-se a qualificar os valores numéricos que se modificam, denotando um valor tal como variável dentro de uma margem de erro. Quando qualquer margem de erro em particular, tal como um desvio padrão a um valor significativo determinado em um gráfico ou tabela de dados, é recitado, o termo "cerca de" deve ser entendido no sentido de que a faixa que abrangeria o valor recitado e a faixa que incluiria por arredondamento para cima ou para baixo esse número também, leva em conta algarismos significativos.
[00150] Quando faixas de valores são descritas, e a notação "a partir de n1 ... a n2" ou "n1-n2" é usada, em que n1 e n2 são os números, então, a menos que especificado de outra forma, esta notação destina-se a incluir os próprios números e a faixa entre eles. Esta faixa pode ser integral ou contínua entre e incluir os valores finais.
[00151] O termo "enriquecimento de deutério" refere-se à percentagem de incorporação de deutério em uma determinada posição em uma molécula no lugar do hidrogênio. Por exemplo, o enriquecimento de 1% de deutério em uma dada posição significa que 1% de moléculas de uma dada amostra contém deutério na posição especificada. Uma vez que a distribuição de ocorrência natural de deutério é de cerca de 0,0156%, o enriquecimento de deutério em qualquer posição em um composto sintetizado usando materiais de partida não enriquecidos é de cerca de 0,0156%. O enriquecimento de deutério pode ser determinado utilizando métodos analíticos convencionais, conhecidos por um técnico no assunto, incluindo a espectrometria de massa e a espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
[00152] O termo "é/são deutério" quando utilizado para descrever uma determinada posição em uma molécula, tal como R1-R27 ou o símbolo "D", quando utilizado para representar uma dada posição em um desenho de uma estrutura molecular, significa que a posição especificada é enriquecida com deutério acima da distribuição natural de deutério. Em uma forma de realização, o enriquecimento de deutério não é menos do que cerca de 1%, em outra não menos do que cerca de 5%, em outra não menos do que cerca de 10%, em outra não menos do que cerca de 20%, em outra não menos do que cerca de 50%, em outra não menos do que cerca de 70%, em outra não menos do que cerca de 80%, em outra não menos do que cerca de 90% ou em outra não menos do que cerca de 98% de deutério na posição especificada.
[00153] O termo "enriquecimento isotópico" refere-se à percentagem de incorporação de um isótopo menos comum de um elemento em uma determinada posição em uma molécula no local do isótopo mais prevalente do elemento.
[00154] O termo "não isotopicamente enriquecido" refere-se a uma molécula na qual as percentagens dos diferentes isótopos são substancialmente as mesmas percentagens de ocorrência natural.
[00155] Existem centros assimétricos nos compostos aqui descritos. Estes centros são designados pelos símbolos "R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes à volta do átomo de carbono quiral. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as formas isoméricas estereoquímicas, incluindo diastereomérica, enantiomérica e as formas epiméricas, bem como isômeros-D e isômeros-L e as suas misturas. Os estéreos isômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que contêm centros quirais ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguida por separação tal como a conversão de uma mistura de diastereoisômeros seguida por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais ou qualquer outro método adequado conhecido no estado da técnica. Os compostos de partida de estereoquímica particular ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos e resolvidos por técnicas conhecidas no estado da técnica. Além disso, os compostos aqui descritos podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todas cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z) bem como as suas misturas apropriadas. Além disso, os compostos podem existir como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos por esta invenção. Além disso, os compostos aqui descritos podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similar. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas.
[00156] Os termos "enantiômero 3S,1lbS" ou o termo "enantiômero 3R,11bR" refere-se a qualquer um dos estéreos isômeros de d6-tetrabenazina que têm as fórmulas estruturais apresentadas a seguir:
Figure img0014
Figure img0015
[00157] Em certas formas de realização, uma estrutura química pode ser desenhada quer como o enantiômero 3S,11bS ou o enantiômero 3R,11bR, mas o texto do relatório pode indicar que o enantiômero 3S,11bS, o enantiômero 3R,11bR, uma mistura racêmica dos mesmos (que pode ser descrita como (RR, SS)-d6-tetrabenazina), ou tudo o que precede pode ser destinado a ser descrito.
[00158] Os termos "(3S,11bS)-enantiômero" ou "(3R, 11bR)-enantiômero" ou como aplicado a um composto de fórmula I refere-se a qualquer um dos estéreos isômeros de compostos da fórmula I mostrados abaixo:
Figure img0016
Figure img0017
[00159] O termo "ligação" refere-se a uma ligação covalente entre dois átomos ou duas porções quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte da maior subestrutura. Uma ligação pode ser simples, dupla ou tripla salvo indicação em contrário. Uma linha tracejada entre dois átomos em um desenho de uma molécula indica que uma ligação adicional pode estar presente ou ausente nessa posição.
[00160] O termo "alcóxi", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical éter alquílico, onde o termo alquil é tal como definido abaixo.Exemplos de radicais éter alquílicos adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e semelhantes.
[00161] O termo "alquil", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquil de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Em certas formas de realização, o referido alquil compreenderá de 1 a 10 átomos de carbono. Em outras formas de realização, o referido alquil compreenderá de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquil podem ser opcionalmente substituídos como aqui definido. Exemplos de radicais alquil incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, iso-amil, hexil, octil, noil e semelhantes. O termo "alquileno" tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alifático saturado derivado a partir de uma cadeia linear ou ramificada saturada de hidrocarboneto ligada a duas ou mais posições, tais como metileno (-CH2-). A menos que especificado de outra forma, o termo "alquil" podem incluir grupos "alquileno".
[00162] O termo "alquilamino", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquilo afixado à porção molecular de origem através de um grupo amino. Grupos alquilamino apropriados podem ser monoou dialquilado, formando grupos tais como, por exemplo, N- metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N- etilmetilamino e semelhantes.
[00163] O termo "amino", como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a -NRR', em que R e R' são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquil, acil, heteroalquil, aril, cicloalquil, heteroaril e heterocicloalquil, qualquer um dos quais podem ser opcionalmente substituídos. Além disso, R e R' podem se combinar para formar heterocicloalquil, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[00164] O termo "aril", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis em que tais sistemas de anéis policíclicos estão fundidos em conjunto. O termo "aril" inclui grupos aromáticos tais como fenil, naftil, antracenil e fenantril.
[00165] O termo "halo" ou "halogênio", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00166] O termo "haloalcóxi", como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo haloalquil afixado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio.
[00167] O termo "haloalquil", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquil tendo o significado como definido anteriormente em que um ou mais hidrogênios são substituídos com um halogênio. São abrangidos especificamente radicais monohaloalquil, dihaloalquil e polihaloalquil. Um radical monohaloalquil, para um exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do radical. Radicais dihalo e polihaloalquil podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halogênio ou uma combinação de diferentes radicais halo. Exemplos de radicais haloalquil incluem fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorometil, diclorometil, triclorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluoroclorometil, diclorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dicloroetil e dicloropropil. "Haloalquileno" refere-se a um grupo haloalquil ligado a duas ou mais posições. Exemplos incluem fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHCl-) e semelhantes.
[00168] O termo "perhaloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
[00169] O termo "perhaloalquil", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquil em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
[00170] Os termos "sulfonato", "ácido sulfônico" e "sulfônico", tal como aqui utilizados, sozinhos ou em combinação, referem-se ao grupo e -S03H e seu aníon ou o grupo -SO3-.
[00171] Os termos "sulfato", "ácido sulfúrico," e "sulfúrico," tal como aqui utilizados, sozinhos ou em combinação, referem-se ao grupo HOS(=0)2OH e os seus monoou di-aníons ou o grupo -S04-.
[00172] Os termos "fosfato", "ácido fosfórico" e "fosfórico" tal como aqui utilizados, sozinhos ou em combinação, referem-se ao grupo P (=O)(OH)3 e os seus mono, di ou tri-aníons ou o grupo -PO4-.
[00173] O termo "carbonato", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se ao grupo -OC(=O)O-.
[00174] O termo "VMAT2" refere-se ao transportador vesicular 2 da monoamina, uma proteína de membrana integral que atua para o transporte de monoaminas - particularmente neurotransmissores, tais como a dopamina, a norepinefrina, a serotonina e a histamina - do citosol celular para as vesículas sinápticas.
[00175] O termo "desordem mediada por VMAT2" refere-se a um distúrbio que é caracterizado pela atividade anormal VMAT2. Uma desordem mediada por VMAT2 pode ser completa ou parcialmente mediada pela modulação VMAT2. Em particular, uma desordem mediada por VMAT2 é aquela em que a inibição de VMAT2 resulta em algum efeito sobre a doença subjacente, por exemplo, a administração de um inibidor da VMAT2 resulta em alguma melhoria em pelo menos alguns dos pacientes a serem tratados.
[00176] O termo "inibidor da VMAT2", "inibir VMAT2", ou "inibição da VMAT2" refere-se à capacidade de um composto aqui descrito de alterar a função da VMAT2. Um inibidor de VMAT2 pode bloquear ou reduzir a atividade de VMAT2 através da formação de uma ligação covalente irreversível ou reversível entre o inibidor e a VMAT2 ou através da formação de um complexo não covalentemente ligado. Tal inibição pode ser manifestada apenas em determinados tipos de células ou pode ser contingente de um evento biológico particular. O termo "inibidor da VMAT2", "inibir VMAT2" ou "inibição da VMAT2" também se refere a alterar a função da VMAT2 diminuindo a probabilidade de se formar um complexo entre a VMAT2 e um substrato natural.
[00177] Desordens mediadas por VMAT2 incluem, mas não estão limitadas a desordens de movimento hipercinético crônicas, que podem ser psicogênicas (por exemplo, os tiques), idiopáticas (como, por exemplo, a síndrome de Tourette e doença de Parkinson), genéticas (como, por exemplo, a característica corea da doença de Huntington), infecciosas (como, por exemplo, Corea de Sydenham) ou induzidas por fármacos, como em discinesia tardia. A menos que indicado de outra forma, "desordens de movimento hipercinético crônicas" referem-se e incluem todas as desordens de movimento: psicogênicas, idiopáticas, genéticas e induzidas por drogas. Desordens VMAT2 também incluem desordens tais como transtorno desafiador opositivo.
[00178] Os compostos aqui descritos podem existir como sais terapeuticamente aceitáveis. O termo "sal terapeuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, representa sais ou formas zwitteriônicas dos compostos aqui descritos que são terapeuticamente aceitáveis, como aqui definido. Os sais podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou separadamente por reação apropriada do composto com um ácido ou uma base adequada. Terapeuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido e de base. Para uma discussão mais completa da preparação e seleção de sais, consulte o "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties and Use", Stah e Wermuth, Ed., (Wiley-VCH e VHCA, Zurique, 2002) e Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
[00179] Os ácidos apropriados para utilização na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, ácido acético, ácido 2,2- dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenosulfônico, ácido benzóico, ácido 4- acetamidobenzóico, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido ciclohexanosulfâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 2-hidroxi-etanosulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido D-glucônico , ácido D-glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido iodídrico, ácido (+)-L-lático, ácido (±) -DL-lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL- mandélico, ácido metanosulfônico, ácido naftaleno-2- sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1- hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L- piroglutâmico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4- amino salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L- tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenosulfônico, ácido undecilênico e ácido valérico.
[00180] As bases adequadas para utilização na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a bases inorgânicas, tais como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de zinco ou hidróxido de sódio; e bases orgânicas, tais como primária, secundária, terciária e quaternária, aminas alifáticas e aromáticas, incluindo a L- arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, isopropilamina, N-metil- glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)- pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundárias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino- 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol e trometamina.
[00181] Embora possa ser possível para os compostos da presente invenção serem administrados como o produto químico bruto, é também possível apresentá-los como uma composição farmacêutica. Por conseguinte, proporcionam-se aqui composições farmacêuticas que compreendem um ou mais de certos compostos aqui descritos, ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos ou os seus solvatos, em conjunto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente um ou mais outros ingredientes terapêuticos. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas bem conhecidas, veículos e excipientes podem ser usados como adequados e como entendido no estado da técnica; por exemplo, em Ciências Farmacêuticas de Remington. As composições aqui descritas podem ser fabricadas em qualquer forma conhecida no estado da técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou processos de compressão. As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como uma forma de dosagem de liberação modificada, incluindo a liberação retardada, estendida, prolongada, sustentada, pulsátil, controlada, acelerada e rápida, marcada, liberação programada e formas de dosagem de retenção gástrica. Estas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e técnicas conhecidas dos técnicos no assunto (Ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Tecnology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc., Nova Iorque, NI, 2002; Vol. 126).
Métodos de síntese gerais para preparar os compostos
[00182] Hidrogênio isotópico pode ser introduzido em um composto, tal como aqui descrito por técnicas sintéticas que empregam reagentes deuterados, em que as taxas de incorporação são pré-determinadas; e/ou por técnicas de permuta, em que as taxas de incorporação são determinadas por condições de equilíbrio e podem ser altamente variáveis, dependendo das condições de reação. Técnicas de síntese, em que o trítio ou deutério são direta e especificamente inseridos por reagentes tritiados ou deuterados de conteúdo isotópico conhecido, podem produzir trítio ou deutério em alta abundância, mas podem ser limitadas pela química necessária. Técnicas de permuta, por outro lado, podem produzir incorporação de trítio ou de deutério inferior, muitas vezes com o isótopo sendo distribuído ao longo de muitos sítios da molécula.
[00183] Os compostos como aqui descritos podem ser preparados por métodos conhecidos de um técnico no assunto e modificações de rotina dos mesmos, e/ou por processos similares aos descritos na secção de Exemplos aqui e modificações de rotina dos mesmos, e/ou procedimentos encontrados no documento WO 2005077946; WO 2008/058261; EP 1716145; Lee et al., J. Med. Chem., 1996, (39), 191-196; Kilbourn et al., Chirality, 1997, (9), 59-62; Boldt et al., Synth. Commun., 2009, (39), 3574-3585; Rishel et al., J. Org. Chem., 2009, (74), 4001-4004; DaSilva et al., Appl. Radiat. Isot., 1993, 44(4), 673-676; Popp et al., J. Pharm. Sei., 1978, 67(6), 871-873; Ivanov et al., Heterocycles 2001, 55(8), 1569-1572; US 2.830.993; US 3.045.021; WO 2007130365; WO 2008058261, que são aqui incorporados na sua totalidade, e as referências neles citadas e modificações de rotina dos mesmos. Os compostos como aqui descritos também podem ser preparados como se mostra em qualquer um dos seguintes esquemas e modificações de rotina dos mesmos.
[00184] Os seguintes esquemas podem ser utilizados para praticar a presente invenção. Qualquer posição mostrada como o hidrogênio pode opcionalmente ser substituída com deutério.
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Esquema 1
[00185] O composto 1 é reagido com o composto 2, em que Y1 é como definido no parágrafo [0008], na presença de um catalisador básico adequado, tal como terc-butóxido de sódio, a uma temperatura elevada para originar o composto 3. O composto 3 é reagido com o composto 4 na presença de uma base apropriada, tal como carbonato de potássio, em um solvente apropriado, tal como acetona, para se obter o composto 5. O composto 5 é reagido com um agente desidratante apropriado, tal como oxicloreto de fósforo, em um solvente adequado, tal como acetonitrila, a uma temperatura elevada para originar o composto 6. O composto 7 é reagido com um agente de metilação adequado, tal como iodeto de metila, em um solvente adequado, tal como éter metil-terc-butílico, a uma temperatura elevada para originar o composto 8. O composto 6 é reagido com o composto 8, na presença de uma base apropriada, tal como carbonato de potássio, em um solvente adequado, tal como uma mistura de metanol e água, a uma temperatura elevada, para se obter o composto 9 com a Fórmula 1. O composto 9 pode ser facultativamente purificado por recristalização a partir de um solvente apropriado, tal como etanol.
[00186] O deutério pode ser incorporado em diferentes posições sinteticamente, de acordo com os procedimentos sintéticos, como mostrado no Esquema 1, através da utilização adequada de intermediários deuterados. Por exemplo, para a introdução de deutério em uma ou mais posições de R7-R12, o composto 1 com as substituições de deutério correspondentes pode ser usado. Para introduzir deutério em R15, o composto 2 com a substituição de deutério correspondente pode ser utilizado. Para introduzir deutério em uma ou mais posições de R1-R6, o composto 4 com as substituições de deutério usado. Para introduzir deutério R16-R29, o composto 7 com as correspondentes pode ser usado.
[00187] O deutério, também várias posições que têm um próton permutável, via permute de equilíbrio próton-deutério.
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Esquema 2
[00188] O composto 10 é reagido com o composto 11, na presença de uma base apropriada, tal como carbonato de potássio, um catalisador de alquilação opcional, tal como iodeto de potássio, e um catalisador de transferência de fase opcional, tal como brometo de tetrabutilamônio, em um solvente apropriado, tal como dimetilformamida, a uma temperatura elevada para originar o composto 12. O composto 12 é reagido com uma base apropriada, tal como hidróxido de potássio, em um solvente apropriado, tal como água, para proporcionar um intermediário de ácido carboxílico, que é posteriormente reagido com uma amina secundária apropriada ou um seu sal, tal como cloridrato de dimetilamina, e um equivalente de formaldeído adequado, tal como solução aquosa de formaldeído, na presença de um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico, e de um catalisador de transferência de fase opcional, tal como brometo de tetrabutilamônio, para se obter uma mistura do composto 7 e do composto 13. A mistura do composto 7 e do composto 13 é reagida adicionalmente com uma amina secundária apropriada ou seu sal, tal como cloridrato de dimetilamina, na presença de uma base apropriada, tal como hidróxido de potássio, em um solvente apropriado, tal como água, para originar o composto 7.
[00189] O deutério pode ser incorporado em diferentes posições sinteticamente, de acordo com os procedimentos sintéticos, como mostrado no Esquema 1, através da utilização adequada de intermediários deuterados. Por exemplo, para a introdução de deutério em uma ou mais posições de R16-R18, o composto 10 com as substituições de deutério correspondentes pode ser utilizado. Para introduzir deutério em uma ou mais posições de R19-R27, o composto 11 com as substituições de deutério correspondentes pode ser usado.
[00190] O deutério também pode ser incorporado em várias posições que têm um próton permutável, via permuta de equilíbrio próton-deutério.
[00191] A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos seguintes. Todos os nomes IUPAC foram gerados usando “CambridgeSoft’s ChemDraw 13.0”.EXEMPLO 1
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N-(2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil)-formamida Etapa 1
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Otimização das condições de reação
[00192] Procedimento Geral: cloridrato de dopamina é suspenso em formato de etila a 25-30°C. A suspensão é resfriada até 10-15°C e terc-butóxido de sódio é adicionado, em porções, mantendo a mesma temperatura. A mistura de reação é aquecida a 50-55 °C durante 12 horas. Depois de completada a reação, o etanol é adicionado à massa de reação e a temperatura é mantida durante 2 horas. A massa de reação é filtrada e lavada com 2 volumes de etanol. O filtrado é concentrado sob vácuo e água (0,5 volumes) é adicionada ao resíduo e agitou-se durante 1 hora a 25-30°C. O sólido é filtrado e lavado com água (0,25 volumes) e seca-se em uma estufa de ar quente a 55-60°C durante 8 horas. Tabela 1: Otimização das condições de reação por diferentes equivalentes de terc-butóxido de sódio
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Exemplo representativo - Etapa 1
[00193] N-(2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil)-formamida:Cloridrato de dopamina (250,0 g, 1,323 mol, 1,0 eq) foi suspenso em formato de etila (2,5 L, 10,0 vol) a 25-30°C. A suspensão foi resfriada até 10-15°C e terc-butóxido de sódio (202 g, 2,12 mol, 1,60 eq) foi adicionado em porções, mantendo a mesma temperatura. A mistura de reação foi aquecida a 55-60°C durante 12 horas e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Para o resíduo remanescente, água (125 mL, 0,5 vol) foi adicionada e agitou-se durante 15 minutos. Os solventes orgânicos voláteis foram removidos por destilação a vácuo depois que o produto precipitou. A suspensão foi resfriada até 25-30°C e água purificada (500 mL, 2,0 vol) foi adicionada. O sólido foi filtrado e lavado com água (125 mL, 0,5 vol) e seco em um forno a 55-60°C durante 8 horas para se obter o composto do título como um pó castanho (203 g, rendimento = 84,5%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3), δ 8,72 (s, banda, 2H), 7,96 (s, 1H), 6,548-6,630 (dd, 2H, J=8,1), 6,407-6,441 (d, 1H, J=2,1), 3,169-3,237 (q, 2H, J=6,9), 2,485-2,535 (t, 2H, J=7,8); LC-MS: m/z = 181,92 (MH)+. EXEMPLO 2
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Cloridrato de d6—6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina Etapa 1
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Otimização das condições de reação
[00194] Procedimento Geral: N-(2-(3,4-dihidroxi- fenil)-etil)-formamida é carregado com solvente, base, catalisador de transferência de fase, se houver, e iodeto de dβ-metil (CD3I) a 25-30°C. A temperatura da reação é ajustada e mantida durante o tempo especificado. A reação é filtrada, o filtrado destilado sob pressão reduzida, e o produto bruto repartido entre diclorometano (6,0 vol) e água (4,0 vol). As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada duas vezes com solução aquosa de NaOH a 3% (2x4,0 vol), seguido por água (4,0 vol). A camada orgânica é destilada sob pressão reduzida para originar d6- N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil)-formamida bruta. Tabela 2: Otimização das condições de reação por variação do solvent
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Tabela 3: Otimização das condições de reação por variação do volume de solvent
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Tabela 4: Otimização das condições de reação por variação dos equivalentes molares de iodeto de metila
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Tabela 5: Otimização das condições de reação por variação da temperatura de reação
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Tabela 6: Otimização das condições de reação por variação do catalisador de transferência de fase e equivalentes de iodeto de metila
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Tabela 7: Otimização das condições de reação por variação do catalisador de transferência de fase
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Tabela 8: Otimização das condições de reação por variação da quantidade de catalisador de transferência de fase
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Exemplo representativo - Etapa 1
[00195] d6-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil)formamida: N-(2-(3,4-dihidroxifenil)etil)formamida (190 g, 1,049 mol, 1,00 eq) foi carregado com acetona (1,52 L, 8,0 vol), seguido por K2CO3 (434 g, 3,149 mol, 3,00 eq) a 25-30°C.CD3I (334 g, 2,309 mol, 2,20 eq) foi adicionado à mistura de reação durante 1 hora a 25-30°C. A temperatura da reação foi mantida durante 36 horas a 25-35°C. A reação foi filtrada, o filtrado destilado sob pressão reduzida, e o produto bruto foi particionado entre diclorometano (1,14 L, 6,0 volumes) e água (760 mL, 4,0 vol). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada duas vezes com solução aquosa de NaOH a 3% (2x760 ml, 2x4,0 vol) seguido por água (760 mL, 4,0 vol). A camada orgânica foi destilada sob pressão reduzida para originar 158g de d6-N-(2-(3,4- dimetoxi-fenil)-etil)-formamida bruta. Etapa 2
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Otimização das condições de reação
[00196] Procedimento Geral: N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)- etil)formamida é carregada com um solvente e POCl3 a 1015°C. A mistura é aquecida a uma temperatura elevada durante 1 ou 2 horas e, em seguida, é resfriada até a temperatura ambiente, após o que um solvente de têmpera (por exemplo, um solvente prótico tal como um álcool) é adicionado e a mistura é agitada durante 1 hora, seguido de adição de um anti-solvente, se aplicável. Em alguns casos, cloridrato de d6-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina precipita sob a forma de um sal diretamente a partir da mistura de reação. Em outros, d6-6,7-dimetoxi-3,4-di- hidroisoquinolina é isolado após o processamento ácido- base.Tabela 9: Otimização das condições de reação por variação do solvent
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Tabela 10: Otimização das condições de reação por variação do solvente de têmpera e do anti-solvente (solvente da reação: tolueno)
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Tabela 11: Otimização das condições de reação por variação do solvente de têmpera e do anti-solvente (solvente da reação: acetonitrila)
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Tabela 12: Otimização das condições de reação por variação do anti-solvente(solvente da reação: acetonitrila, solvente de têmpera: 1-butanol)
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Tabela 13: Otimização das condições de reação por variação dos equivalentes de 1-butanol (solvente da reação: acetonitrila, solvente de têmpera: 1-butanol)
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Tabela 14: Otimização das condições de reação usando éter metil terc-butílico como solvente de reação e variando o solvente de tempera
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Tabela 15: Otimização das condições de reação pela variação dos equivalentes de POCl3 usados
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Exemplo representativo - Etapa 2
[00197] Cloridrato de d6-6,7-dimetoxi-3,4- dihidroisoquinolina: Ao produto bruto d6-N-(2-(3,4- dimetoxi-fenil)-etil)-formamida da etapa 1 (158 g, 0,734 mol, 1,00 eq), acetonitrila (316 mL, 2,0 vol) foi adicionada seguido por POCl3 (202 g, 1,322 mol, 1,80 eq) a 10-15°C. A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 2 horas e depois resfriada para 25-35°C. A temperatura foi mantida durante 12 horas, após o que foi resfriada com n- butanol (255 mL, 2,79 mol, 3,8 eq) e éter metil-terc- butílico (1,26 L, 8,0 vol). O produto precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila (632 mL, 4,0 vol), e seco sob vácuo. O produto bruto foi ainda purificado por suspensão em 10% de etanol em MTBE (944 mL, 8,0 vol) após o que um produto castanho alaranjado (108 g, rendimento = 44,0%) foi obtido após secagem. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ô 14,456 (br s, 1H), 9,105-9,133 (d, 1H, J = 8,4), 7,497 (s, 1H), 6,806 (s,1H), 3,951-4,000 (t, 2H, J = 7,5), 3,0893,144 (t, 2H, J = 8,4); LC-MS: m/z = 198,06 (MH+).
Etapa 3: Purificação opcional do cloridrato de de-6,7- dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina
[00198] Para aumentar a pureza do cloridrato de d6- 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina vários procedimentos de purificação foram testados. Tabela 16: Recristalização do cloridrato de de-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina
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Tabela 17: Recristalização e lavagem do cloridrato de d6-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina
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EXEMPLO 3
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(RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-Hexaidro-9,10-di(metoxi-d3) -3- (2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona((+/-)-d6- Tetrabenazina) Etapa 1
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Exemplo representativo - Etapa 1
[00199] Iodeto de 2-acetil-N,N,N,4-tetrametil-1- pentanamônio: 3-[(dimetilamino)metil]-5-metil-hexan-2-ona (90 g, 0,526 mol, 1,00 eq) foi carregado com éter metil terc-butílico (1,35 L, 15,0 vol) e resfriado de 0-l0°C. Iodeto de metila (171 g, 1,209 mol, 2,3 eq) foi adicionado lentamente a mistura de reação e agitou-se por 15 horas a 25-35°C. A reação foi aquecida a 35-40°C por 2 horas. O sólido precipitado foi filtrado sob nitrogênio e foi lavado com éter metil terc-butílico (900 mL, 10,0 vol). O produto bruto foi ainda purificado em uma pasta líquida de acetato de etila (1,46 L, 10 vol) e filtrado para originar iodeto de 2-acetil-N,N,N,4-tetrametil-1-pentanamônio (146 g) como um sólido branco.
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Otimização das condições de reação
[00200] Procedimento geral: iodeto de 2-acetil-N,N,N,4-tetrametil-1-pentanamônio é carregado para uma suspensão compreendendo d6-6,7-dimetoxi-3,4- dihidroisoquinolina (cloridrato ou base livre, 1,00 eq) e solvente. Se for usado o cloridrato de d6-6,7-dimetoxi-3, 4-dihidroisoquinolina, uma base é adicionada a mistura de reação a temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada em uma temperatura apropriada, resfriada e água é adicionada. A massa da reação é filtrada e os sólidos são lavados com água e secos para gerar o composto do título. (O diastereoisômero (RR,SS) de d6-tetrabenazina é o produto desejado). Tabela 18: Otimização das condições de reação pela variação do solvent
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*A impureza de diastereoisômero é o diastereoisômero (RS,SR) da d6- tetrabenazina Tabelas 19 e 20 - Resultados do HPLC em processo
Figure img0063
*MP= Material de partida - [6,7-Dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina]; A impureza de diastereoisômero é o diastereoisômero (RS,SR) da d6- tetrabenazina.
Figure img0064
*MP= Material de partida - [6,7-Dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina]; A impureza de diastereoisômero é o diastereoisômero (RS,SR) da d6- tetrabenazina. Tabela 21: Otimização das condições de reação pela variação da temperatura de reação
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*A impureza de diastereoisômero é o diastereoisômero (RS,SR) da d6- tetrabenazina Tabelas 22 e 23 - Resultados do HPLC em processo
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*MP= Material de partida - [6,7-Dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina]; A impureza de diastereoisômero é o diastereoisômero (RS,SR) da d6- tetrabenazina.
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*MP= Material de partida - [6,7-Dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina]; EA= acetato de etila; A impureza de diastereoisômero é o diastereoisômero (RS,SR) da d6-tetrabenazina. Tabela 24: Otimização das condições de reação pela variação da proporção do solvente da mistura
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Tabelas 25 e 26 - Resultados do HPLC em processo
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*MP= Material de partida - [6,7-Dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina]; EA= acetato de etila; A impureza de diastereoisômero é o diastereoisômero (RS,SR) da d6-tetrabenazina.
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*MP= Material de partida - [6,7-Dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina]; EA=acetato de etila; A impureza de diastereoisômero é o diastereoisômero (RS,SR) da d6-tetrabenazina. Tabela 27: Otimização das condições de reação pela variação do tempo de reação
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Tabelas 28 e 29 - Resultados do HPLC em processo
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*MP= Material de partida - [6,7-Dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina]; EA=acetato de etila; A impureza de diastereoisômero é o diastereoisômero (RS,SR) da d6-tetrabenazina.
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*MP= Material de partida - [6,7-Dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina]; EA= acetato de etila; A impureza de diastereoisômero é o diastereoisômero (RS,SR) da d6-tetrabenazina. Tabela 30: Comparação entre o cloridrato de do-6,7- dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina e o cloridrato de de—6,7- dimetoxi-3,4- dihidroisoquinolina
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Tabela 31: Otimização pela variação da pureza do cloridrato de 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina
Figure img0083

Claims (14)

1. Processo de preparação de uma mistura racêmica de (RR,SS)-d6-tetrabenazina:
Figure img0084
(RR,SS)-d6-tetrabenazina em que o enriquecimento de deutério da (RR,SS)-d6- tetrabenazina não é inferior a 10 %, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: reagir d6-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina, ou um sal da mesma:
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d6-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina com um sal de 2-acetil-N,N,N,4-tetrametil-1- pentanamônio
Figure img0086
em que X é halogênio, alquil sulfato, alquil sulfonato, halosulfonato, perhaloalquil sulfonato, aril sulfonato, alquilaril sulfonato, dialquiloxônio, alquilfosfato ou alquilcarbonato; e uma base opcional; na presença de uma mistura de solvente que é uma combinação de água e um álcool que é metanol ou etanol, em que a razão do álcool para a água é entre 5:1 e 1:1; em uma temperatura de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C; por um período de tempo suficiente para produzir a (RR,SS)-d6-tetrabenazina tendo uma pureza diastereomérica de pelo menos 99 %, com base um cromatografia líquida de alta performance.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por a mistura de solvente ser uma mistura de metanol e água.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por a razão de metanol:água ser entre 5:1 e 2:1.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por a d6-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina ser uma forma sal de d6-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina que é cloridrato de d6-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por o processo ser realizado na presença de uma base.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por X ser halogênio.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por o período de tempo ser de 24 horas a 63 horas.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pela temperatura ser de 40°C a 60°C.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por a temperatura ser de 45 °C a 50 °C.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por a pureza diastereomérica ser pelo menos 99,1 %.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por ainda compreender obter o d6-6,7-dimetoxi- 3,4-dihidroisoquinolina HCl em um processo compreendendo: a. reagir dopamina HCl:
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com formato de etila, na presença de uma base, para obter N- (2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil)-formamida
Figure img0088
b. ainda, reagir -(2-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil)- formamida com d3-metil iodeto (Cd3l), na presença de um solvente e uma base para obter d6-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)- etil)-formamida.
Figure img0089
c. ainda, reagir d6-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)- formamida com um agente de desidratação em um solvente de reação, para obter d6-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolina HCl.
12. Processo, de acordo com a reivindicação CARACTERIZADO pelo enriquecimento de deutério da (RR,SS) tetrabenazina não ser inferior a 50%.
13. Processo, de acordo com a reivindicação CARACTERIZADO pelo enriquecimento de deutério da (RR,SS) tetrabenazina não ser inferior a 90%.
14. Processo, de acordo com a reivindicação CARACTERIZADO pelo enriquecimento de deutério da (RR,SS) tetrabenazina não ser inferior a 98%.
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