KR102391134B1 - 벤조퀴놀린 화합물을 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2)의 벤조퀴놀린 억제제 및 그의 중간체를 제조하는 신규 방법에 관한 것이다. 테트라베나진 및 중수소화 테트라베나진 유사체 예컨대 d6-테트라베나진을 포함한 하기 화학식 I의 벤조퀴놀린 화합물을 제조하는 신규 방법은 본원에 개시되어 있다. 테트라베나진은 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제이고, 통상적으로 헌팅톤병의 치료를 위해 처방된다. d6-테트라베나진은 비-중수소화 약물과 비교 시 개선된 약동학적 특성을 갖는 테트라베나진의 중수소화 유사체이고, 현재 임상 개발 하에 있다.
<화학식 I>

Description

벤조퀴놀린 화합물을 제조하는 방법 {METHODS OF MANUFACTURING BENZOQUINOLINE COMPOUNDS}
본 출원은 2013년 12월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 61/911,214의 우선권의 이익을 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 기록된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
벤조퀴놀린 화합물 및 그의 중간체를 제조하는 방법은 본원에 개시되어 있다.
테트라베나진 (니토만(Nitoman), 제나진(Xenazine), Ro 1-9569), 1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디메톡시-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀린은 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2) 억제제이다. 테트라베나진은 통상적으로 헌팅톤병의 치료를 위해 처방된다 (Savani et al., Neurology 2007, 68(10), 797; 및 Kenney et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2006, 6(1), 7-17).
Figure 112016062799521-pct00001
d6-테트라베나진은 비-중수소화 약물과 비교 시 개선된 약동학적 특성을 갖는 테트라베나진의 중수소화 유사체이고, 현재 임상 개발 하에 있다. US 8,524,733.
Figure 112016062799521-pct00002
중수소 동역학적 동위원소 효과
테트라베나진은 VMAT2 억제제이다. 테트라베나진의 탄소-수소 결합은 수소 동위원소, 즉 1H 또는 경수소 (약 99.9844%), 2H 또는 중수소 (약 0.0156%), 및 3H 또는 삼중수소의 자연 발생 분포 (1018개 경수소 원자당 약 0.5 내지 67개 삼중수소 원자의 범위)를 함유한다. 중수소 혼입의 증가된 수준은 중수소의 자연 발생 수준을 갖는 테트라베나진과 비교하여 약동학적, 약리학적 및/또는 독물학적 프로파일에 영향을 미칠 수 있는 검출가능한 중수소 동역학적 동위원소 효과 (DKIE)를 생성할 수 있다.
본 발명자들의 실험실에서 만들어진 발견을 기초로 하는 것, 뿐만 아니라 문헌을 고려하면, 테트라베나진은 인간에서 이소부틸 및 메톡시 기에서 대사된다. 현행 접근법은 이들 부위 중 일부 또는 모두에서 대사를 감소시킨다. 이들 대사물의 생산을 제한하는 것은 이러한 약물의 투여의 위험을 감소시키는 잠재성을 갖고, 심지어 증가된 투여량 및/또는 증가된 효능을 가능하게 할 수 있다. 이들 전환 모두는 다형성-발현된 효소를 통해 발생할 수 있으며, 환자간 가변성을 악화시킨다. 추가로, 일부 장애는 대상체에게 밤낮으로 또는 연장된 기간 동안 약물첨가하는 경우에 최상으로 치료된다. 상기 이유 모두에 대해, 보다 긴 반감기를 갖는 의약은 보다 큰 효능 및 비용 절감을 유발할 것이다. 다양한 중수소화 패턴은 (a) 원치 않는 대사물의 감소 또는 제거, (b) 모 약물의 반감기의 증가, (c) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 수의 감소, (d) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 양의 감소, (e) 임의의 활성 대사물이 형성되는 경우에, 그의 형성의 증가, (f) 구체적 조직에서의 유해 대사물의 생산의 감소, 및/또는 (g) 다약제가 의도적이든 아니든 다약제에 대해 보다 효과적인 약물 및/또는 보다 안전한 약물의 생성에 사용될 수 있다. 중수소 접근법은 테트라베나진의 대사를 지연시키고, 환자간 가변성을 약화시키는 능력을 입증한 바 있다.
테트라베나진 및 중수소화 테트라베나진 유사체 예컨대 d6-테트라베나진을 포함한 벤조퀴놀린 화합물을 제조하는 신규 방법은 본원에 개시되어 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이며,
<화학식 IV>
Figure 112016062799521-pct00003
하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을
<화학식 II>
Figure 112016062799521-pct00004
염기의 존재 하에
하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 III>
Figure 112016062799521-pct00005
를 포함하며;
상기 식에서
R7-R12 및 R15는 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y1은 아세톡시, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 헤테로알콕시 및 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 어느 것은 임의로 치환될 수 있는 것인
방법이 본원에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, Y1은 아세톡시이다.
특정 실시양태에서, Y1은 C1-C4 알콕시이다.
특정 실시양태에서, Y1은 에톡시이다.
특정 실시양태에서, Y1은 플루오린, 염소 및 브로민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 염기는 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염 및 트리알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 염기는 알칼리 금속 알콕시드이다.
특정 실시양태에서, 상기 염기는 소듐 tert-부톡시드이다.
특정 실시양태에서, Y1은 에톡시이다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법이며,
<화학식 VI>
Figure 112016062799521-pct00006
하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을
<화학식 IV>
Figure 112016062799521-pct00007
용매 중에서 및 염기의 존재 하에
하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 V>
Figure 112016062799521-pct00008
를 포함하며;
상기 식에서
R1-R12 및 R15는 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y2는 할로겐, 알킬 술페이트, 알킬 술포네이트, 할로술포네이트, 퍼할로알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 알킬아릴 술포네이트, 디알킬옥소늄, 알킬포스페이트 및 알킬카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 어느 것은 임의로 치환될 수 있는 것인
방법이 본원에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, Y2는 아이오다이드 또는 메틸술페이트이다.
특정 실시양태에서, Y2는 아이오다이드이다.
특정 실시양태에서, 상기 염기는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물 및 트리알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 염기는 알칼리 금속 탄산염이다.
특정 실시양태에서, 상기 염기는 탄산칼륨이다.
특정 실시양태에서, 상기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 2-메틸테트라히드로푸란 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 용매는 아세톤이다.
특정 실시양태에서, 상기 용매의 부피는 화학식 IV의 화합물의 질량의 약 5 내지 약 15배이다.
특정 실시양태에서, 상기 용매의 부피는 화학식 IV의 화합물의 질량의 약 6 내지 약 10배이다.
특정 실시양태에서, 상기 용매의 부피는 화학식 IV의 화합물의 질량의 약 8배이다.
특정 실시양태에서, 상기 반응 단계는 상 이동 촉매의 존재 하에 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 상 이동 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드 및 18-크라운-6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 상 이동 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드이다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 VII의 화합물의 고체 염을 제조하는 방법이며,
<화학식 VII>
Figure 112016062799521-pct00009
하기 화학식 VI의 화합물을
<화학식 VI>
Figure 112016062799521-pct00010
반응 용매 중에서 탈수제와 반응시키는 제1 단계;
켄칭 용매 및 역용매를 반응 혼합물에 첨가하는 제2 단계; 및
화학식 VII의 화합물의 염을 반응 혼합물로부터 단리시키는 제3 단계
를 포함하며;
상기 식에서
R1-R12 및 R15는 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
방법이 본원에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 염은 히드로클로라이드 염이다.
특정 실시양태에서, 상기 탈수제는 옥시염화인, 오염화인 및 티오닐 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 옥시염화인의 양은 화학식 VI의 화합물에 대해 약 0.5 내지 약 4 몰 당량이다.
특정 실시양태에서, 상기 옥시염화인의 양은 화학식 VI의 화합물에 대해 약 1.6 내지 약 2.0 몰 당량이다.
특정 실시양태에서, 상기 옥시염화인의 양은 화학식 VI의 화합물에 대해 약 1.8 몰 당량이다.
특정 실시양태에서, 상기 반응 용매는 메틸 tert-부틸 에테르, 톨루엔 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 반응 용매는 아세토니트릴이다.
특정 실시양태에서, 상기 아세토니트릴의 부피는 화학식 VI의 화합물의 질량의 약 1 내지 약 4배이다.
특정 실시양태에서, 상기 아세토니트릴의 부피는 화학식 VI의 화합물의 질량의 약 1.5 내지 약 2.5배이다.
특정 실시양태에서, 상기 아세토니트릴의 부피는 화학식 VI의 화합물의 질량의 약 2배이다.
특정 실시양태에서, 상기 켄칭 용매는 물, 알콜 및 양성자성 산으로 이루어진 군으로부터 선택된 양성자성 용매이다.
특정 실시양태에서, 상기 켄칭 용매는 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-메틸프로판올, tert-부탄올 및 1-펜탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 켄칭 용매는 1-부탄올이다.
특정 실시양태에서, 상기 1-부탄올의 양은 화학식 VI의 화합물에 대해 약 2 내지 약 8 몰 당량이다.
특정 실시양태에서, 상기 1-부탄올의 양은 화학식 VI의 화합물에 대해 약 2.4 내지 약 6 몰 당량이다.
특정 실시양태에서, 상기 1-부탄올의 양은 화학식 VI의 화합물에 대해 약 3.4 내지 약 4.2 몰 당량이다.
특정 실시양태에서, 상기 1-부탄올의 양은 화학식 VI의 화합물에 대해 약 3.8 몰 당량이다.
특정 실시양태에서, 상기 켄칭 용매는 염화수소, 브로민화수소, 아이오딘화수소, 인산, 황산, 메탄술폰산, 포름산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 역용매는 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 2-메틸테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔, 헥산, 펜탄 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 역용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
특정 실시양태에서, 상기 메틸 tert-부틸 에테르의 부피는 화학식 VI의 화합물의 질량의 약 1 내지 약 10배이다.
특정 실시양태에서, 상기 메틸 tert-부틸 에테르의 부피는 화학식 VI의 화합물의 질량의 약 3 내지 약 5배이다.
특정 실시양태에서, 상기 메틸 tert-부틸 에테르의 부피는 화학식 VI의 화합물의 질량의 약 4배이다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 반응 단계는 환류 하에 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 반응 단계는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 유지된다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 반응 단계는 약 75℃ 내지 약 95℃의 온도에서 유지된다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 반응 단계는 약 80℃ 내지 약 85℃의 온도에서 유지된다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 반응 단계는 약 80℃ 내지 약 85℃의 온도에서 약 2시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 반응 단계가 약 80℃ 내지 약 85℃로 가열된 후에, 반응 혼합물은 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도로 냉각된다.
특정 실시양태에서, 상기 제2 반응 단계는 약 0℃ 내지 약 100℃에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 제2 반응 단계는 약 10℃ 내지 약 50℃에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 제2 반응 단계는 약 25℃ 내지 약 35℃에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 반응 혼합물은 상기 켄칭 용매 및 상기 역용매의 첨가 후에 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 약 12시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 상기 화학식 VII의 화합물의 염은 여과에 의해 단리된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 VII의 화합물의 히드로클로라이드 염을 정제하는 방법이며,
<화학식 VII>
Figure 112016062799521-pct00011
화학식 VII의 화합물을 1종 이상의 용매와 혼합하는 제1 단계; 및
화학식 VII의 화합물의 염을 혼합물로부터 여과하는 제2 단계
를 포함하며;
상기 식에서
R1-R12 및 R15는 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
방법이 본원에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, 상기 용매는 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 2-메틸프로판올, tert-부탄올, 1-부탄올, 1-펜탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 염화수소, 브로민화수소, 아이오딘화수소, 인산, 황산, 메탄술폰산, 포름산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 용매는 에탄올 및 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 상기 용매는 10% 에탄올 및 90% 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 혼합 단계는 약 0℃ 내지 약 60℃에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 혼합 단계는 약 20℃ 내지 약 40℃에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 제1 혼합 단계는 약 28℃ 내지 약 32℃에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하는 방법이며,
<화학식 IX>
Figure 112016062799521-pct00012
하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 1종 이상의 용매 중에서 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하며;
<화학식 VII>
Figure 112016062799521-pct00013
<화학식 VIII>
Figure 112016062799521-pct00014
상기 식에서
R1-R27은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 할로겐, 알킬 술페이트, 알킬 술포네이트, 할로술포네이트, 퍼할로알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 알킬아릴 술포네이트, 디알킬옥소늄, 알킬포스페이트 및 알킬카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 어느 것은 임의로 치환될 수 있는 것인
방법이 본원에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, 상기 용매는 물, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 용매는 메탄올 및 물의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 상기 메탄올 및 물 혼합물은 약 5부 메탄올 대 1부 물 내지 약 1부 메탄올 대 1부 물이다.
특정 실시양태에서, 상기 메탄올 및 물 혼합물은 약 4부 메탄올 대 1부 물 내지 약 2부 메탄올 대 1부 물이다.
특정 실시양태에서, 상기 메탄올 및 물 혼합물은 약 3부 메탄올 대 1부 물이다.
특정 실시양태에서, 상기 메탄올 및 물의 혼합물의 부피는 화학식 VII의 화합물의 질량의 약 2 내지 약 10배이다.
특정 실시양태에서, 상기 메탄올 및 물의 혼합물의 부피는 화학식 VII의 화합물의 질량의 약 4 내지 약 8배이다.
특정 실시양태에서, 상기 메탄올 및 물의 혼합물의 부피는 화학식 VII의 화합물의 질량의 약 6배이다.
특정 실시양태에서, 상기 용매는 에탄올 및 물의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 상기 에탄올 및 물 혼합물은 약 5부 에탄올 대 1부 물 내지 약 1부 에탄올 대 1부 물이다.
특정 실시양태에서, 상기 에탄올 및 물 혼합물은 약 4부 에탄올 대 1부 물 내지 약 2부 에탄올 대 1부 물이다.
특정 실시양태에서, 상기 에탄올 및 물 혼합물은 약 3부 에탄올 대 1부 물이다.
특정 실시양태에서, 상기 에탄올 및 물의 혼합물의 부피는 화학식 VII의 화합물의 질량의 약 2 내지 약 10배이다.
특정 실시양태에서, 상기 에탄올 및 물의 혼합물의 부피는 화학식 VII의 화합물의 질량의 약 4 내지 약 8배이다.
특정 실시양태에서, 상기 에탄올 및 물의 혼합물의 부피는 화학식 VII의 화합물의 질량의 약 6배이다.
특정 실시양태에서, 상기 반응 단계는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 유지된다.
특정 실시양태에서, 상기 반응 단계는 약 25℃ 내지 약 70℃의 온도에서 유지된다.
특정 실시양태에서, 상기 반응 단계는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 유지된다.
특정 실시양태에서, 상기 반응 단계는 약 45℃ 내지 약 50℃의 온도에서 유지된다.
특정 실시양태에서, 상기 반응 단계는 약 1 내지 약 96시간 동안 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 반응 단계는 약 24 내지 약 72시간 동안 수행된다.
특정 실시양태에서, 상기 반응 단계는 약 48시간 동안 수행된다.
특정 실시양태에서, 여기서 화학식 VII의 화합물은 히드로클로라이드 염이고, 염기는 반응 단계 동안 첨가된다.
특정 실시양태에서, 상기 염기는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물 및 트리알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 염기는 알칼리 금속 탄산염이다.
특정 실시양태에서, 상기 염기는 탄산칼륨이다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 XI의 화합물을 제조하는 방법이며,
<화학식 XI>
Figure 112016062799521-pct00015
하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 1종 이상의 용매 중에서 염기와 반응시키는 제1 단계;
<화학식 X>
Figure 112016062799521-pct00016
산의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 조정하는 제2 단계;
디메틸아민 또는 그의 염 및 포름알데히드 등가물을 반응 혼합물에 첨가하는 제3 단계;
산의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 낮추는 제4 단계;
염기의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 상승시키는 제5 단계;
디메틸아민 또는 그의 염을 반응 혼합물에 첨가하는 제6 단계
를 포함하며;
상기 식에서
R16-R27은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
방법이 본원에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, 제1 가수분해 단계 또는 제5 pH 조정 단계에 사용된 염기는 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 염기는 알칼리 금속 수산화물이다.
특정 실시양태에서, 상기 염기는 수산화칼륨이다.
특정 실시양태에서, 상기 디메틸아민은 디메틸아민 히드로클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 상기 포름알데히드 등가물은 포름알데히드, 수성 포름알데히드 용액, 파라포름알데히드 및 트리옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 포름알데히드 등가물은 수성 포름알데히드 용액이다.
특정 실시양태에서, 제2 pH 조정 단계 또는 제4 pH 조정 단계에 사용된 산은 염산, 황산, 인산 및 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 산은 염산이다.
특정 실시양태에서, 상 이동 촉매는 제3 반응 단계 동안 첨가된다.
특정 실시양태에서, 상기 상 이동 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드이다.
특정 실시양태에서, 상기 테트라부틸암모늄 브로마이드의 양은 상기 화학식 X의 화합물에 대해 약 0.1 몰 당량이다.
특정 실시양태에서, 상기 용매는 물이다.
특정 실시양태에서, 제1 가수분해 단계는 상기 화학식 X의 화합물에 대해 약 1 내지 약 2 몰 당량의 수산화칼륨의 첨가에 의해 수행된다.
특정 실시양태에서, 제1 가수분해 단계는 상기 화학식 X의 화합물에 대해 약 1 내지 약 1.2 몰 당량의 수산화칼륨의 첨가에 의해 수행된다.
특정 실시양태에서, 제1 가수분해 단계는 상기 화학식 X의 화합물에 대해 약 1.1 몰 당량의 수산화칼륨의 첨가에 의해 수행된다.
특정 실시양태에서, 제1 가수분해 단계는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 제1 가수분해 단계는 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 제2 pH 조정 단계는 약 6 내지 약 8의 pH를 생성한다.
특정 실시양태에서, 제2 pH 조정 단계는 약 6.8 내지 약 7.2의 pH를 생성한다.
특정 실시양태에서, 제2 pH 조정 단계는 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 제3 첨가 단계는 상기 화학식 X의 화합물에 대해 약 1 내지 약 2 몰 당량의 디메틸아민 및 포름알데히드 등가물의 첨가에 의해 수행된다.
특정 실시양태에서, 제3 첨가 단계는 상기 화학식 X의 화합물에 대해 약 1.25 내지 약 1.75 몰 당량의 디메틸아민 및 약 1.25 내지 약 1.75 몰 당량의 포름알데히드 등가물의 첨가에 의해 수행된다.
특정 실시양태에서, 제3 첨가 단계는 상기 화학식 X의 화합물에 대해 약 1.5 몰 당량의 디메틸아민 및 약 1.68 몰 당량의 포름알데히드 등가물의 첨가에 의해 수행된다.
특정 실시양태에서, 제3 첨가 단계는 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 제3 첨가 단계는 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 반응 온도는 제3 첨가 단계 후에 약 1 내지 약 24시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 반응 온도는 제3 첨가 단계 후에 약 9 내지 약 15시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 반응 온도는 제3 첨가 단계 후에 약 12시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 제4 pH 조정 단계는 3 미만의 pH를 생성한다.
특정 실시양태에서, 제4 pH 조정 단계는 1 미만의 pH를 생성한다.
특정 실시양태에서, 제4 pH 조정 단계는 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 제4 pH 조정 단계는 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 제5 pH 조정 단계는 10 초과의 pH를 생성한다.
특정 실시양태에서, 제5 pH 조정 단계는 약 12 내지 약 13의 pH를 생성한다.
특정 실시양태에서, 제5 pH 조정 단계는 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 제5 pH 조정 단계는 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 제6 첨가 단계는 상기 화학식 X의 화합물에 대해 약 1 내지 약 2 몰 당량의 디메틸아민의 첨가에 의해 수행된다.
특정 실시양태에서, 제6 첨가 단계는 상기 화학식 X의 화합물에 대해 약 1.25 내지 약 1.75 몰 당량의 디메틸아민의 첨가에 의해 수행된다.
특정 실시양태에서, 제6 첨가 단계는 상기 화학식 X의 화합물에 대해 약 1.5 몰 당량의 디메틸아민의 첨가에 의해 수행된다.
특정 실시양태에서, 제6 첨가 단계는 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 제6 첨가 단계는 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 반응 온도는 제3 첨가 단계 후에 약 1 내지 약 96시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 반응 온도는 제3 첨가 단계 후에 약 24 내지 약 48시간 동안 유지된다.
특정 실시양태에서, 반응 온도는 제3 첨가 단계 후에 약 36시간 동안 유지된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물은 또한 다른 원소에 대해 보다 덜 보편적인 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 탄소에 대해 13C 또는 14C, 또는 황에 대해 33S, 34S 또는 36S, 질소에 대해 15N, 및 산소에 대해 17O 또는 18O를 함유할 수 있다.
본원에 인용된 모든 공보 및 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 명확하게 포함된다. 그러나, 포함된 공개 또는 참고문헌 둘 다에서 발견되고 이 문서에서 명백히 제시되거나 정의된 임의의 유사한 또는 동일한 용어와 관련하여, 이때 이 문서에 제시된 그러한 용어 정의 또는 의미는 모든 관점에서 제어되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다.
단수 형태는 구체적으로 언급되지 않는 한 복수 형태를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약"은 상기 용어가 수식하는 수치를 정량화하기 위해 의도되며, 오차 한계 내의 가변값을 나타낸다. 데이터의 도표 또는 표에 주어진 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 특정 오차 한계가 언급되지 않은 경우에, 용어 "약"은 언급된 값 및 유효 숫자를 고려하여 숫자의 반올림 또는 반내림에 의해 포함될 수 있는 범위를 포괄하는 범위를 또한 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
값의 범위가 개시되어 있고, "n1에서 … n2까지" 또는 "n1-n2"에 대한 표기법이 사용되는 경우에, 여기서 n1 및 n2는 숫자이고, 이때 달리 명시되지 않는 한, 이 표기법은 숫자 그 자체 및 그 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는 전체적이거나 또는 끝 값 사이 및 그를 포함하는 연속하는 것일 수 있다.
용어 "중수소 농축"은 수소 대신 분자에 주어진 위치에서의 중수소의 혼입의 백분율을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 위치에서의 1%의 중수소 농축은 주어진 샘플에서의 분자 중 1%가 명시된 위치에서 중수소를 함유하는 것을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포가 약 0.0156%이기 때문에, 비-농축 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 내 임의의 위치에서의 중수소 농축은 약 0.0156%이다. 중수소 농축은 질량 분광측정법 및 핵 자기 공명 분광분석법을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
용어 "중수소이다"는, 분자 내 주어진 위치 예컨대 R1-R27 또는 기호 "D"를 기재하는데 사용되고, 분자 구조의 도면 내 주어진 위치를 나타내는데 사용되는 경우에, 명시된 위치가 중수소의 자연 발생 분포를 초과하는 중수소로 풍부해짐을 의미한다. 한 실시양태에서 중수소 농축은 명시된 위치에서 약 1% 이상, 또 다르게는 약 5% 이상, 또 다르게는 약 10% 이상, 또 다르게는 약 20% 이상, 또 다르게는 약 50% 이상, 또 다르게는 약 70% 이상, 또 다르게는 약 80% 이상, 또 다르게는 약 90% 이상, 또는 또 다르게는 약 98% 이상의 중수소이다.
용어 "동위원소 농축"은 원소의 보다 더 보편적인 동위원소 대신에 분자 내 주어진 위치에서의 원소의 보다 덜 보편적인 동위원소의 혼입의 백분율을 지칭한다.
용어 "비-이성질체적으로 풍부한"은 다양한 동위원소의 백분율이 자연 발생 백분율과 실질적으로 동일한 것인 분자를 지칭한다.
비대칭 중심은 본원에 개시된 화합물에 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라, 기호 "R" 또는 "S"에 의해 지정된다. 본 발명은 모든 입체화학적 이성질체 형태, 예컨대 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 D-이성질체 및 L-이성질체, 및 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다. 추가적으로, 본원에 개시된 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen) (E) 및 주잠멘(zusammen) (Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 추가적으로, 본원에 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있고; 모든 호변이성질체는 본 발명에 의해 제공된다. 추가적으로, 본원에 개시된 화합물은 비용매화 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
용어 "3S, 11bS 거울상이성질체" 또는 용어 "3R, 11bR 거울상이성질체"는 하기 제시된 구조 화학식을 갖는 d6-테트라베나진 입체이성질체를 지칭한다:
Figure 112016062799521-pct00017
(3S, 11bS)-거울상이성질체
Figure 112016062799521-pct00018
(3R, 11bR)-거울상이성질체.
특정 실시양태에서, 화학 구조는 3S, 11bS 거울상이성질체 또는 3R, 11bR 거울상이성질체로서 도시될 수 있으나, 명세서의 텍스트는 3S, 11bS 거울상이성질체, 3R, 11bR 거울상이성질체, 그의 라세미 혼합물 (이는 (RR, SS)-d6-테트라베나진으로서 기재될 수 있음), 또는 상기 모든 것들이 기재되는 것으로 의도될 수 있음을 나타낼 수 있다.
용어 "(3S, 11bS)-거울상이성질체" 또는 "(3R, 11bR)-거울상이성질체" 또는 화학식 I의 화합물에 적용된 바와 같은 것은 하기 제시된 화학식 I의 화합물의 입체이성질체를 지칭한다:
Figure 112016062799521-pct00019
(3S, 11bS)-거울상이성질체
Figure 112016062799521-pct00020
(3R, 11bR)-거울상이성질체.
용어 "결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 보다 큰 하위구조의 일부인 것으로 간주되는 경우에 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 공유 연결을 지칭한다. 결합은 달리 명시되지 않는 한 단일, 이중, 또는 삼중일 수 있다. 분자의 도면 내 2개의 원자 사이의 파선은 추가의 결합이 그 위치에 존재 또는 부재할 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합되어 용어 알킬이 하기 정의되어 있는 바와 같은 알킬 에테르 라디칼을 지칭한다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합되어 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 추가 실시양태에서, 상기 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 단독으로 또는 조합되어 2개 이상의 위치에서 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 지방족 기, 예컨대 메틸렌 (-CH2-)을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 단독으로 또는 조합되어 아미노 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기를 지칭한다. 적합한 알킬아미노 기는 모노- 또는 디알킬화되어, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등과 같은 기를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합되어 R 및 R'가 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 어느 것은 임의로 치환될 수 있는 것인 -NRR'를 지칭한다. 추가적으로, 추가적으로, R 및 R'는 조합되어 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이들 중 어느 것은 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합되어 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족계를 의미하고, 여기서 이러한 폴리시클릭 고리계는 함께 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 기 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 페난트릴을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 조합되어 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 단독으로 또는 조합되어 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합되어 1개 이상의 수소가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다. 구체적으로 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 포괄된다. 모노할로알킬 라디칼은, 예를 들어, 라디칼 내에 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌"은 2개 이상의 위치에 부착된 할로알킬 기를 지칭한다. 예는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2-), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등을 포함한다.
용어 "퍼할로알콕시"는 수소 원자 모두가 할로겐 원자에 의해 대체된 것인 알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "퍼할로알킬"은 단독으로 또는 조합되어 수소 원자 모두가 할로겐 원자에 의해 대체된 것인 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "술포네이트", "술폰산" 및 "술포닉"은 단독으로 또는 조합되어 -SO3H 기 및 그의 음이온 또는 -SO3- 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "술페이트", "황산" 및 "술푸릭"은 단독으로 또는 조합되어 HOS(=O)2OH 기 및 그의 일음이온 또는 이음이온 또는 -SO4- 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "포스페이트", "인산" 및 "포스포릭"은 단독으로 또는 조합되어 P(=O)(OH)3 기 및 그의 일음이온, 이음이온, 또는 삼음이온 또는 -PO4- 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르보네이트"는, 단독으로 또는 조합되어 -OC(=O)O- 기를 지칭한다.
용어 "VMAT2"는 모노아민-특히 신경전달물질 예컨대 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 및 히스타민-을 세포 시토졸로부터 시냅스 소포 내로 수송하도록 작용하는 내재성 막 단백질인 소포성 모노아민 수송체 2를 지칭한다.
용어 "VMAT2-매개 장애"는 비정상적 VMAT2 활성을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. VMAT2-매개 장애는 VMAT2를 조정함으로써 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 특히, VMAT2-매개 장애는 VMAT2의 억제가 기저 장애에 일부 영향을 미치는 장애이며, 예를 들어, VMAT2 억제제의 투여는 치료받을 환자의 적어도 일부에서 일부 개선을 발생시킨다.
용어 "VMAT2 억제제", "VMAT2를 억제한다", 또는 "VMAT2의 억제"는 VMAT2의 기능을 변경하는 본원에 개시된 화합물의 능력을 지칭한다. VMAT2 억제제는 억제제와 VMAT2 사이의 가역적 또는 비가역적 공유 결합을 형성함으로써 또는 비공유적으로 결합된 복합체의 형성을 통해 VMAT2의 활성을 차단 또는 감소시킬 수 있다. 이러한 억제는 오직 특정한 세포 유형에서만 명백할 수 있거나 또는 특정한 생물학적 이벤트에 따라 달라질 수 있다. 용어 "VMAT2 억제제", "VMAT2를 억제한다", 또는 "VMAT2의 억제"는 또한 VMAT2와 천연 기질 사이에 복합체를 형성하는 가능성을 감소시킴으로써 VMAT2의 기능을 변경하는 것을 지칭한다.
VMAT2-매개 장애는 심인성 (예를 들어, 틱), 특발성 (예를 들어, 투렛 증후군 및 파킨슨병에서와 같이), 유전성 (예를 들어, 헌팅톤병의 무도병 특징에서와 같이), 감염성 (예를 들어, 시데남 무도병에서와 같이), 또는, 지연성 이상운동증에서와 같이 약물 유발될 수 있는 만성 과다운동성 운동 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 언급되지 않는 한, "만성 과다운동성 운동 장애"는 모든 심인성, 특발성, 유전성, 및 약물-유발된 운동 장애를 지칭 및 포함한다. VMAT2 장애는 또한 적대적 반항 장애와 같은 장애를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 치료상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료상 허용되는 염"은 본원에 정의된 바와 같은 치료상 허용되는 염인 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온성 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조되거나 또는 개별적으로 적절한 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 치료상 허용되는 염은 산 및 염기성 부가염을 포함한다. 염의 제조 및 선택의 보다 더 완전한 논의를 위해, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stah and Wermuth, Ed., (Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002) 및 Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
제약상 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산 및 발레르산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기는 무기 염기, 예컨대 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예컨대 1급, 2급, 3급, 및 4급, 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2급 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물이 미가공 화학물질로서 투여되는 것이 가능할 수 있지만, 이들을 제약 조성물로서 나타내는 것이 또한 가능하다. 따라서, 본원에 개시된 특정 화합물 중 1종 이상, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 또는 그의 용매화물을, 그의 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 널리 공지된 기술, 담체 및 부형제 중 임의의 것은 적합하게 사용되고, 관련 기술분야; 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방식, 예를 들어, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정의 방법으로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 또한 변형 방출 투여 형태, 예컨대 지연형-, 연장형-, 장기형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 가속형- 및 신속형-, 표적형-, 프로그래밍형-방출, 및 위 체류 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 이들 투여 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 2002; Vol. 126] 참조).
화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 방법
동위원소 수소는 중수소화 시약을 사용하는 합성 기술에 의해 본원에 개시된 바와 같은 화합물로 도입될 수 있고/거나 (여기서 혼입 속도는 미리 결정됨); 교환 기술에 의해 도입될 수 있고 (여기서 혼입 속도는 평형 조건에 의해 결정됨), 반응 조건에 따라 고도로 가변적일 수 있다. 삼중수소 또는 중수소가 공지된 동위원소 함량의 삼중수소 또는 중수소화 시약에 의해 직접적으로 및 구체적으로 삽입될 수 있는 것인 합성 기술은 높은 삼중수소 또는 중수소 존재비를 생성할 수 있으나, 요구되는 화학에 의해 제한될 수 있다. 교환 기술은, 한편, 보다 더 낮은 삼중수소 또는 중수소 혼입을 생성할 수 있으며, 이는 종종 분자 상의 다수의 부위에 걸쳐 분배된 동위원소를 갖는다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 및 그의 상용 변형, 및/또는 본원의 실시예 섹션에 기재된 것들과 유사한 하기 절차 및 그의 상용 변형, 및/또는 WO 2005077946; WO 2008/058261; EP 1716145; 문헌 [Lee et al., J. Med. Chem., 1996, (39), 191-196; Kilbourn et al., Chirality, 1997, (9), 59-62; Boldt et al., Synth. Commun., 2009, (39), 3574-3585; Rishel et al., J. Org. Chem., 2009, (74), 4001-4004; DaSilva et al., Appl. Radiat. Isot., 1993, 44(4), 673-676; Popp et al., J. Pharm. Sci., 1978, 67(6), 871-873; Ivanov et al., Heterocycles 2001, 55(8), 1569-1572]; US 2,830,993; US 3,045,021; WO 2007130365; WO 2008058261 (이는 그 전문이 본원에 포함됨)에서 발견된 절차, 및 그에 인용된 참고문헌 및 그의 상용 변형에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 또한 하기 반응식 및 그의 상용 변형 중 임의의 것에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 반응식은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 수소로서 제시된 임의의 위치는 중수소로 임의로 대체될 수 있다.
<반응식 I>
Figure 112016062799521-pct00021
화합물 1은 적절한 염기성 촉매, 예컨대 소듐 tert-부톡시드의 존재 하에, 승온에서 Y1이 문단 [0008] (국문 명세서 식별번호 <0011> 내지 <0025>)에 정의된 바와 같은 것인 화합물 2와 반응하여 화합물 3을 제공한다. 화합물 3은 적절한 용매, 예컨대 아세톤 중 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 화합물 4와 반응하여 화합물 5를 제공한다. 화합물 5는 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 적절한 탈수제, 예컨대 옥시염화인과 승온에서 반응하여 화합물 6을 제공한다. 화합물 7은 적절한 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 중 적절한 메틸화제, 예컨대 메틸 아이오다이드와 승온에서 반응하여 화합물 8을 제공한다. 화합물 6은 적절한 용매, 예컨대 메탄올 및 물의 혼합물 중 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 승온에서 화합물 8과 반응하여 화학식 I의 화합물 9를 제공한다. 화합물 9는 적절한 용매, 예컨대 에탄올로부터의 재결정화에 의해 임의로 정제될 수 있다.
중수소는 반응식 I에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라, 적절한 중수소화 중간체를 사용함으로써 상이한 위치에 합성적으로 혼입될 수 있다. 예를 들어, R7-R12 중 1개 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 1이 사용될 수 있다. R15에서 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 2가 사용될 수 있다. R1-R6 중 1개 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 4가 사용될 수 있다. R16-R29 중 1개 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 7이 사용될 수 있다.
중수소는 또한 양성자-중수소 평형 교환을 통해 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치에 혼입될 수 있다.
<반응식 II>
Figure 112016062799521-pct00022
화합물 10은 적절한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨, 임의적인 알킬화 촉매, 예컨대 아이오딘화칼륨, 및 임의적인 상 이동 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재 하에, 승온에서 화합물 11과 반응하여 화합물 12를 제공한다. 화합물 12는 적절한 용매, 예컨대 물 중 적절한 염기, 예컨대 수산화칼륨과 반응하여 중간체 카르복실산을 제공하며, 이는 적절한 산, 예컨대 염산, 및 임의적인 상 이동 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재 하에, 적절한 2급 아민 또는 그의 염, 예컨대 디메틸아민 히드로클로라이드, 및 적절한 포름알데히드 등가물, 예컨대 수성 포름알데히드 용액과 추가로 반응하여, 화합물 7 및 화합물 13의 혼합물을 제공한다. 화합물 7 및 화합물 13의 혼합물은 적절한 용매, 예컨대 물 중 적절한 염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재 하에, 적절한 2급 아민 또는 그의 염, 예컨대 디메틸아민 히드로클로라이드와 추가로 반응하여 화합물 7을 제공한다.
중수소는 반응식 I에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라, 적절한 중수소화 중간체를 사용함으로써, 상이한 위치에 합성적으로 혼입될 수 있다. 예를 들어, R16-R18 중 1개 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 10이 사용될 수 있다. R19-R27 중 1개 이상의 위치에서 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 화합물 11이 사용될 수 있다.
중수소는 또한 양성자-중수소 평형 교환을 통해, 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치에 혼입될 수 있다.
본 발명은 추가로 하기 실시예에 의해 예시된다. 모든 IUPAC 명칭은 캠브리지소프트(CambridgeSoft)의 켐드로우(ChemDraw) 13.0을 사용하여 생성된다.
실시예 1
N-(2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸)-포름아미드
Figure 112016062799521-pct00023
단계 1
Figure 112016062799521-pct00024
반응 조건의 최적화
일반적 절차: 도파민 히드로클로라이드를 에틸 포르메이트 중에서 25-30℃에서 현탁시켰다. 현탁액을 10-15℃로 냉각시키고, 소듐 tert-부톡시드를 조금씩 첨가하면서 동일한 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 50-55℃로 12시간 동안 가온하였다. 반응이 완결된 후, 에탄올을 반응물에 첨가하고, 온도를 2시간 동안 유지하였다. 반응물을 여과하고, 2 부피의 에탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 물 (0.5 부피)을 잔류물에 첨가하고, 25-30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (0.25 부피)로 세척하고, 뜨거운 공기 오븐에서 55-60℃에서 8시간 동안 건조시켰다.
<표 1> 소듐 tert-부톡시드의 당량의 변경에 의한 반응 조건의 최적화
Figure 112016062799521-pct00025
대표적인 실시예 - 단계 1
N-(2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸)-포름아미드: 도파민 히드로클로라이드 (250.0 g, 1.323 mol, 1.0 당량)를 에틸 포르메이트 (2.5 L, 10.0 vol) 중에서 25-30℃에서 현탁시켰다. 현탁액을 10-15℃로 냉각시키고, 소듐 tert-부톡시드 (202 g, 2.12 mol, 1.60 당량)를 조금씩 첨가하면서 동일한 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 55-60℃로 12시간 동안 가온한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물에, 물 (125 mL, 0.5 vol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 휘발성 유기 용매를 진공 하에 증류할 시 생성물이 침전되었다. 현탁액을 25-30℃로 냉각시키고, 정제수 (500 mL, 2.0 vol)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 (125 mL, 0.5 vol)로 세척하고, 오븐에서 55-60℃에서 8시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 갈색 분말 (203 g, 수율 = 84.5%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 8.72 (s, 넓음, 2H), 7.96 (s, 1H), 6.548-6.630 (dd, 2H, J = 8.1), 6.407-6.441 (d, 1H, J = 2.1), 3.169-3.237 (q, 2H, J = 6.9), 2.485-2.535 (t, 2H, J = 7.8); LC-MS: m/z = 181.92(MH)+.
실시예 2
d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
Figure 112016062799521-pct00026
단계 1
Figure 112016062799521-pct00027
반응 조건의 최적화
일반적 절차: N-(2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸)-포름아미드를 용매, 염기, 상 이동 촉매 및 존재하는 경우에 d3-메틸 아이오다이드 (CD3I)와 함께 25-30℃에서 채웠다. 반응 온도를 설정하고, 명시된 시간 동안 유지하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증류하고, 조 생성물을 디클로로메탄 (6.0 vol)과 물 (4.0 vol) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 3% 수성 NaOH 용액 (2x4.0 vol)에 이어서 물 (4.0 vol)로 2회 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 증류하여 조 d6-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-포름아미드를 수득하였다.
<표 2> 용매의 변경에 의한 반응 조건의 최적화
Figure 112016062799521-pct00028
<표 3> 용매 부피의 변경에 의한 반응 조건의 최적화
Figure 112016062799521-pct00029
<표 4> 메틸 아이오다이드의 몰 당량의 변경에 의한 반응 조건의 최적화
Figure 112016062799521-pct00030
<표 5> 반응 온도의 변경에 의한 반응 조건의 최적화
Figure 112016062799521-pct00031
<표 6> 상 이동 촉매 및 메틸 아이오다이드 당량의 변경에 의한 반응 조건의 최적화
Figure 112016062799521-pct00032
<표 7> 상 이동 촉매의 변경에 의한 반응 조건의 최적화
Figure 112016062799521-pct00033
<표 8> 상 이동 촉매의 변경에 의한 반응 조건의 최적화
Figure 112016062799521-pct00034
대표적인 실시예 - 단계 1
d6-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-포름아미드: N-(2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸)-포름아미드 (190 g, 1.049 mol, 1.00 당량)에 아세톤 (1.52 L, 8.0 vol)에 이어서 K2CO3 (434 g, 3.149 mol, 3.00 당량)을 25-30℃에서 채웠다. CD3I (334 g, 2.309 mol, 2.20 당량)를 반응 혼합물에 1시간에 걸쳐 25-30℃에서 첨가하였다. 반응 온도를 25-35℃에서 36시간 동안 유지하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증류하고, 조 생성물을 디클로로메탄 (1.14 L, 6.0 vol)과 물 (760 mL, 4.0 vol) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 3% 수성 NaOH 용액 (2x760 mL, 2x4.0 vol)에 이어서 물 (760 mL, 4.0 vol)로 2회 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 증류하여 158 g 조 d6-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-포름아미드를 수득하였다.
단계 2
Figure 112016062799521-pct00035
반응 조건의 최적화
일반적 절차: N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-포름아미드에 용매 및 POCl3으로 10-15℃에서 채웠다. 혼합물을 승온으로 1 또는 2시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시킨 후, 켄칭 용매 (예를 들어, 양성자성 용매 예컨대 알콜)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 적용가능한 경우에 역용매를 첨가하였다. 일부 경우에, d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드를 염 형태로 반응 혼합물로부터 직접 침전시켰다. 다르게는, d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린을 산-염기 후처리 후에 단리시켰다.
<표 9> 용매의 변경에 의한 반응 조건의 최적화
Figure 112016062799521-pct00036
*DCM = 디클로로메탄; MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르.
<표 10> 켄칭 용매 및 역용매 (반응 용매 톨루엔)의 변경에 의한 반응 조건의 최적화
Figure 112016062799521-pct00037
*IPA = 이소프로필 알콜; MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르.
<표 11> 켄칭 용매 및 역용매의 변경에 의한 반응 조건의 최적화 (반응 용매 아세토니트릴)
Figure 112016062799521-pct00038
*IPA = 이소프로필 알콜; MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르.
<표 12> 역용매의 변경에 의한 반응 조건의 최적화 (반응 용매 아세토니트릴, 켄칭 용매로서의 1-부탄올)
Figure 112016062799521-pct00039
* MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르; 2-메틸-THF = 2-메틸테트라히드로푸란 (4 vol).
<표 13> 1-부탄올의 당량의 변경에 의한 반응 조건의 최적화 (반응 용매 아세토니트릴, 켄칭 용매로서의 1-부탄올)
Figure 112016062799521-pct00040
* MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르;
<표 14> 반응 용매로서의 메틸 tert-부틸 에테르의 사용 및 켄칭 용매의 변경에 의한 반응 조건의 최적화
Figure 112016062799521-pct00041
* MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르;
<표 15> 사용된 POCl3의 당량의 변경에 의한 반응 조건의 최적화
Figure 112016062799521-pct00042
대표적인 실시예 - 단계 2
d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드: 단계 1로부터의 조 d6-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-포름아미드 (158 g, 0.734 mol, 1.00 당량)에 아세토니트릴 (316 mL, 2.0 vol)을 첨가하고, 이어서 POCl3 (202 g, 1.322 mol, 1.80 당량)을 10-15℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 25-35℃로 냉각시켰다. 온도를 12시간 동안 유지한 후, 이를 n-부탄올 (255 mL, 2.79 mol, 3.8 당량) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (1.26 L, 8.0 vol)로 켄칭하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (632 mL, 4.0 vol)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 MTBE 중 10% 에탄올 (944 mL, 8.0 vol) 중에서 슬러리화함으로써 추가로 정제 시 오렌지색 갈색 생성물 (108 g, 수율 = 44.0%)을 건조 후에 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 14.456 (br s, 1H), 9.105-9.133 (d, 1H, J = 8.4), 7.497 (s, 1H), 6.806 (s, 1H), 3.951-4.000 (t, 2H, J = 7.5), 3.089-3.144 (t, 2H, J = 8.4); LC-MS: m/z = 198.06 (MH)+.
단계 3 - d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드의 임의적인 정제
d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드의 순도를 증가시키기 위해 다양한 정제 절차를 시도하였다.
<표 16> d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드의 재결정화
Figure 112016062799521-pct00043
<표 17> d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드의 재슬러리화 및 세척
Figure 112016062799521-pct00044
Figure 112016062799521-pct00045
Figure 112016062799521-pct00046
Figure 112016062799521-pct00047
실시예 3
(RR, SS)-1,3,4,6,7-11b-헥사히드로-9,10-디(메톡시-d3)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온 ((+/-)-d6-테트라베나진)
Figure 112016062799521-pct00048
단계 1
Figure 112016062799521-pct00049
대표적인 실시예 - 단계 1
2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸-1-펜탄아미늄 아이오다이드: 3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸-헥산-2-온 (90 g, 0.526 mol, 1.00 당량)에 메틸 tert-부틸 에테르 (1.35 L, 15.0 vol)를 채우고, 0-10℃로 냉각시켰다. 메틸 아이오다이드 (171 g, 1.209 mol, 2.3 당량)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 25-35℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 35-40℃로 2시간 동안 가온하였다. 침전된 고체를 질소 하에 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (900 mL, 10.0 vol)로 세척하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (1.46 L, 10 vol) 중에서 슬러리화함으로써 추가로 정제하고, 여과하여 2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸-1-펜탄아미늄 아이오다이드 (146 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure 112016062799521-pct00050
반응 조건의 최적화
일반적 절차: 2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸-1-펜탄아미늄 아이오다이드를 d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 (히드로클로라이드 또는 유리 염기, 1.00 당량) 및 용매를 함유하는 현탁액에 채웠다. d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드가 사용되는 경우에, 염기를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 적절한 온도에서 교반하고, 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 [d6-테트라베나진의 (RR, SS)-부분입체이성질체는 목적 생성물임].
<표 18> 용매의 변경에 의한 반응의 최적화
Figure 112016062799521-pct00051
* 부분입체이성질체 불순물은 d6-테트라베나진의 (RS, SR) 부분입체이성질체임.
<표 19 및 20> 공정중 HPLC 결과
Figure 112016062799521-pct00052
* SM = 출발 물질 - [6,7-디메톡시-3,4-디히드로 이소퀴놀린]; 부분입체이성질체 불순물은 d6-테트라베나진의 (RS, SR) 부분입체이성질체임.
Figure 112016062799521-pct00053
* SM = 출발 물질 - [6,7-디메톡시-3,4-디히드로 이소퀴놀린]; 부분입체이성질체 불순물은 d6-테트라베나진의 (RS, SR) 부분입체이성질체임.
<표 21> 반응 온도의 변경에 의한 반응의 최적화
Figure 112016062799521-pct00054
* 부분입체이성질체 불순물은 d6-테트라베나진의 (RS, SR) 부분입체이성질체임.
<표 22 및 23> 공정중 HPLC 결과
Figure 112016062799521-pct00055
* SM = 출발 물질 - [6,7-디메톡시-3,4-디히드로 이소퀴놀린]; 부분입체이성질체 불순물은 d6-테트라베나진의 (RS, SR) 부분입체이성질체임.
Figure 112016062799521-pct00056
* SM = 출발 물질 - [6,7-디메톡시-3,4-디히드로 이소퀴놀린]; EA = 에틸 아세테이트; 부분입체이성질체 불순물은 d6-테트라베나진의 (RS, SR) 부분입체이성질체임.
<표 24> 용매 혼합물 비의 변경에 의한 반응의 최적화
Figure 112016062799521-pct00057
<표 25 및 26> 공정중 HPLC 결과
Figure 112016062799521-pct00058
* SM = 출발 물질 - [6,7-디메톡시-3,4-디히드로 이소퀴놀린]; EA = 에틸 아세테이트; 부분입체이성질체 불순물은 d6-테트라베나진의 (RS, SR) 부분입체이성질체임.
Figure 112016062799521-pct00059
* SM = 출발 물질 - [6,7-디메톡시-3,4-디히드로 이소퀴놀린]; EA = 에틸 아세테이트; 부분입체이성질체 불순물은 d6-테트라베나진의 (RS, SR) 부분입체이성질체임.
<표 27> 반응 시간의 변경에 의한 반응의 최적화
Figure 112016062799521-pct00060
<표 28 및 29> 공정중 HPLC 결과
Figure 112016062799521-pct00061
* SM = 출발 물질 - [6,7-디메톡시-3,4-디히드로 이소퀴놀린]; EA = 에틸 아세테이트; 부분입체이성질체 불순물은 d6-테트라베나진의 (RS, SR) 부분입체이성질체임.
Figure 112016062799521-pct00062
* SM = 출발 물질 - [6,7-디메톡시-3,4-디히드로 이소퀴놀린]; EA = 에틸 아세테이트; 부분입체이성질체 불순물은 d6-테트라베나진의 (RS, SR) 부분입체이성질체임.
<표 30> d0-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소-퀴놀린 히드로클로라이드 및 d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소-퀴놀린 히드로클로라이드의 비교
Figure 112016062799521-pct00063
<표 31> 6,7-디메톡시-3,4-디히드로 이소퀴놀린 히드로클로라이드의 순도의 변경에 의한 최적화
Figure 112016062799521-pct00064
대표적인 실시예 - 단계 2
(RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-헥사히드로-9,10-디(메톡시-d3)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온: 단계 1로부터의 2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸-1-펜탄아미늄 아이오다이드 (146g)를 d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (90 g, 0.385 mol, 1.00 당량), 메탄올 (405 mL, 4.5 vol) 및 물 (135 mL, 1.5 vol)을 함유하는 현탁액에 25-30℃에서 채웠다. 반응 혼합물에 K2CO3 (54 g, 0.385 mol, 1.00 당량)을 25-30℃에서 첨가하고, 40-45℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (270 mL, 3.0 vol)을 첨가하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 물 (270 mL, 3.0 vol)로 세척하고, 오븐에서 50-55℃에서 12시간 동안 건조시켜 조 표제 화합물을 담갈색 분말 (100 g, 수율 = 80.6%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 6.62 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.54 (d, 1H, J = 11.7), 3.31 (dd, 1H, J = 11.4 및 6.3), 3.11 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H, J = 13.5 및 3.3), 2.73 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.39 (t, 1H, J = 11.7), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.90 (m, 6H); LC-MS: m/z = 324.18(MH)+.
단계 3 - (RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-헥사히드로-9,10-디(메톡시-d3)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온의 정제
대표적인 실시예: 단계 2로부터의 조 (RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-헥사히드로-9,10-디(메톡시-d3)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온 (90g)을 무수 에탄올 (540 mL, 6.0 vol)에 채우고, 75-85℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 부흐너 깔때기를 통해 75-85℃에서 여과하고, 필터 케이크를 뜨거운 에탄올 (45 mL, 0.5 vol)로 세척하였다. 여과물을 25-30℃로 4시간에 걸쳐 냉각시키고, 0-5℃로 3-4시간에 걸쳐 추가로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 차가운 에탄올 (180 mL, 2.0 vol)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 연황색 결정질 분말 (75 g, 수율 = 83.3%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 6.62 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.54 (d, 1H, J = 11.7), 3.31 (dd, 1H, J = 11.4 및 6.3), 3.11 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H, J = 13.5 및 3.3), 2.73 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.39 (t, 1H, J = 11.7), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.90 (m, 6H); LC-MS: m/z = 324.18(MH)+.
실시예 4
3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸-헥산-2-온
Figure 112016062799521-pct00065
단계 1
Figure 112016062799521-pct00066
2-아세틸-4-메틸펜탄산 에틸 에스테르: DMF (1.5 L, 3.0 vol) 중 에틸 아세토아세테이트 (500 g, 3.842 mol, 1.00 당량)의 용액에, KI (63.7 g, 0.384 mol, 0.10 당량), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (136 g, 0.422 mol, 0.11 당량) 및 K2CO3 (632 g, 4.572 mol, 1.19 당량)을 25-35℃에서 채웠다. 반응 혼합물을 40-50℃로 가열하고, 1-브로모 2-메틸 프로판 (579 g, 4.226 mol, 1.10 당량)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 65-75℃로 6시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물 (5.0 L, 10.0 vol)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (2x2.0 L, 2x4.0 vol)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2x1.5 L, 2x3.0 vol)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 증발시켜 조 2-아세틸-4-메틸펜탄산 에틸 에스테르를 수득하였다.
단계 2
Figure 112016062799521-pct00067
3-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸-헥산-2-온: 에스테르를 물 (3.84 L, 6.0 vol) 중 수산화칼륨 (212 g, 3.78 mol, 1.1 당량)을 사용하여 가수분해하였다. 가수분해 후, 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (2x2.56 L, 2x4.0 vol)로 세척하고, 반응 혼합물의 pH를 진한 HCl (96 mL, 0.15 vol)을 사용하여 6.8-7.2로 조정하였다. 디메틸아민 히드로클로라이드 용액 (정제수 0.224 L, 0.35 vol 중에서 용해된 420 g, 5.16 mol, 1.50 당량), 및 포름알데히드 용액 (0.428 L, 5.763 mol, 1.675 당량) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (110 g, 0.344 mol, 0.10 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, pH를 진한 HCl (0.352 L, 0.55 vol)을 사용하여 1시간에 걸쳐 25-35℃에서 1 미만으로 조정하였다. 반응 혼합물을 25-35℃에서 15시간 동안 교반하고, pH를 20% 수성 KOH (3.20 L, 5.0 vol) 용액을 사용하여 25-35℃에서 12.0-13.0으로 조정하고, 디메틸아민 히드로클로라이드 (420 g, 5.16 mol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25-35℃에서 36시간 동안 교반하고, 반응 혼합물의 pH를 진한 HCl (0.84 L, 0.13 vol)을 사용하여 25-35℃에서 1시간에 걸쳐 1 미만으로 조정하였다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (2x2.56 L, 2x4.0 vol)로 세척하고, 반응 혼합물의 pH를 20% 수성 KOH 용액 (1.72 L, 2.68 vol)을 사용하여 25-35℃에서 9-10으로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2x2.56 L, 2x4.0 vol 및 1x1.28 L, 1x2.0 vol)로 추출하고, 합한 유기 층을 정제수 (2x1.92 L, 2x3.0 vol) 및 10% 염화암모늄 용액 (2x3.2 L, 2x5.0 vol)으로 순차적으로 세척하였다. 활성탄 (32 g, 0.05% w/w)을 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 25-35℃에서 30-45분 동안 교반하였다. 유기 층을 셀라이트 (106 g)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (0.32 L, 0.5 vol)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증류하여 표제 화합물을 연황색 액체 (151 g, 수율 = 22.3%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 2.7-2.85 (m, 1H), 2.56-2.6 (m, 1H), 2.16 (s, 7H), 2.13 (s, 3H), 1.12-1.55 (m, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.89 (d, 3H); LC-MS: m/z = 172.11(MH)+.
상기 기재로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 필수 특징을 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서, 다양한 용도 및 조건에 적합화되도록 본 발명을 다양하게 변화 및 변형할 수 있다.

Claims (137)

  1. 하기 (RR,SS)-d6-테트라베나진의 라세미 혼합물을 제조하는 방법이며,
    Figure 112021077751914-pct00083

    하기 d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 또는 그의 염을
    Figure 112021077751914-pct00084

    하기 2-아세틸-N,N,N,4-테트라메틸-1-펜탄아미늄의 염, 및
    Figure 112021077751914-pct00085

    (상기 식에서, X는 할로겐, 알킬 술페이트, 알킬 술포네이트, 할로술포네이트, 퍼할로알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 알킬아릴 술포네이트, 디알킬옥소늄, 알킬포스페이트 또는 알킬 카르보네이트임)
    임의의 염기와 용매 혼합물의 존재 하에 반응시키는 단계
    를 포함하며, 여기서
    용매 혼합물은 물 및 알콜의 조합이고, 알콜은 메탄올 또는 에탄올이며, 알콜 대 물의 부피비는 5:1 내지 1:1이고,
    (RR,SS)-d6-테트라베나진의 중수소 농축은 10% 이상인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 용매 혼합물이 메탄올 및 물의 조합인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 메탄올:물의 부피비가 5:1 내지 2:1인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린이, d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드인 d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린의 염 형태인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 염기의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 할로겐인 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 45℃ 내지 50℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 24시간 내지 63시간의 기간 동안 수행되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 30시간 내지 40시간의 기간 동안 수행되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 고성능 액체 크로마토그래피에 기반하여 적어도 99%의 부분입체이성질체 순도를 갖는 (RR,SS)-d6-테트라베나진을 생성하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 부분입체이성질체 순도가 적어도 99.1%인 방법.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 (RR,SS)-d6-테트라베나진을 적어도 61%의 수율로 생성하기에 충분한 기간 동안 수행되는 것인 방법.
  14. 제4항에 있어서,
    a. 하기 도파민 HCl을
    Figure 112019120197778-pct00086

    에틸 포르메이트와, 염기의 존재 하에 반응시켜 하기 N-(2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸)-포름아미드를 수득하고,
    Figure 112019120197778-pct00087

    b. 추가로, N-(2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸)-포름아미드를 d3-메틸 아이오다이드 (CD3I)와, 용매 및 염기의 존재 하에 반응시켜 하기 d6-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-포름아미드를 수득하고,
    Figure 112019120197778-pct00088

    c. 추가로, d6-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-포름아미드를 반응 용매 중에서 탈수제와 반응시켜 d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 HCl을 수득하는 것
    을 포함하는 공정으로 d6-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 HCl을 수득하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (RR,SS)-d6-테트라베나진의 중수소 농축이 50% 이상인 방법.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (RR,SS)-d6-테트라베나진의 중수소 농축이 90% 이상인 방법.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (RR,SS)-d6-테트라베나진의 중수소 농축이 98% 이상인 방법.
  18. 제5항에 있어서, 염기가 K2CO3인 방법.
  19. 제6항에 있어서, 할로겐이 아이오다이드인 방법.
  20. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 부분입체이성질체 순도가 적어도 99.2%인 방법.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 부분입체이성질체 순도가 적어도 99.5%인 방법.
  22. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 부분입체이성질체 순도가 적어도 99.6%인 방법.
  23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 부분입체이성질체 순도가 적어도 99.9%인 방법.
  24. 99.0% 내지 99.9%의 부분입체이성질체 순도를 가지며 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 (시스)-d6-테트라베나진의 라세미 혼합물이며, 여기서 (시스)-d6-테트라베나진이
    Figure 112022007873698-pct00089

    로 표시되고, (시스)-d6-테트라베나진이 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되는 것인, (시스)-d6-테트라베나진의 라세미 혼합물.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9550780B2 (en) 2012-09-18 2017-01-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
NZ705372A (en) 2012-09-18 2018-07-27 Auspex Pharmaceuticals Inc Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
EA201791466A1 (ru) 2013-12-03 2017-11-30 Оспекс Фармасьютикалз, Инк. Способы получения соединений бензохинолина
EA201791977A1 (ru) 2015-03-06 2018-01-31 Оспекс Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения патологических непроизвольных движений
US10479787B2 (en) * 2016-04-22 2019-11-19 Lupin Limited Process for preparation of tetrabenazine and deutetrabenazine
WO2018130345A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Sandoz Ag Crystalline valbenazine free base
JP2020508337A (ja) 2017-02-27 2020-03-19 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト バルベナジン塩の結晶形態
CA3056612A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Analogs of deutetrabenazine, their preparation and use
WO2019130252A2 (en) * 2017-12-29 2019-07-04 Mylan Laboratories Ltd Methods and intermediates for preparing deutetrabenazine
US11505549B2 (en) * 2018-02-01 2022-11-22 Lakshmi Prasad ALAPARTHI Process for preparation of Deutetrabenazine
TW202033521A (zh) * 2018-10-24 2020-09-16 美商紐羅克里生物科學有限公司 製備囊泡單胺轉運蛋白2(vmat2)抑制劑之方法
CN111960999B (zh) * 2020-07-20 2021-11-02 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种丁苯那嗪中间体的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080306267A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 General Electric Company Method for making tetrabenazine compounds
US20100130480A1 (en) 2008-09-18 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
WO2012081031A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Enaltec Labs Pvt. Ltd. Process for preparing tetrabenazine
JP2013527237A (ja) 2010-06-01 2013-06-27 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ベンゾキノロン系ｖｍａｔ２阻害剤

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2843591A (en) 1958-07-15 Method for preparing same
US2830993A (en) 1958-04-15 Quinolizine derivatives
US3045021A (en) 1959-09-24 1962-07-17 Hoffmann La Roche Preparation of substituted 2-oxobenzoquinolizines
GB999095A (en) * 1961-02-21 1965-07-21 Wellcome Found The preparation of quinolizine derivatives
HU175890B (en) 1977-06-15 1980-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11-b-alpha-benzo-square bracket-a-square brecket closed-quinolyzine derivatives
US4316897A (en) 1980-09-10 1982-02-23 Hoffmann-La Roche Inc. Method of lowering serum prolactin
DE3407955A1 (de) 1984-03-03 1985-09-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Arzneimittel, enthaltend quartaere 3,4-dihydroisochinoliniumsalze
US5451409A (en) 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
KR20040068613A (ko) 1994-03-25 2004-07-31 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물
GB9817028D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6440710B1 (en) 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
PT1104760E (pt) 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Compostos de sulfamoil-heteroarilpirazole como agentes analgesicos e anti-inflamatorios
EP1134290A3 (en) 2000-03-14 2004-01-02 Pfizer Products Inc. Pharmacophore models for the identification of the CYP2D6 inhibitory potency of selective serotonin reuptake inhibitors
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6287599B1 (en) 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
TW200413273A (en) 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
EP2529730A1 (en) 2003-06-16 2012-12-05 ANDRX Pharmaceuticals LLC. Oral sustained-release composition
EP1684806B1 (en) 2003-11-21 2008-06-25 Memory Pharmaceuticals Corporation Compositions comprising l-type calcium channel blockers and cholinesterase inhibitors
US7367953B2 (en) 2003-11-26 2008-05-06 Ge Medical Systems Global Technology Company Method and system for determining a period of interest using multiple inputs
GB2410947B (en) 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006053067A2 (en) 2004-11-09 2006-05-18 Prestwick Pharmaceuticals, Inc. Combination of amantadine and a tetrabenazine compound for treating hyperkinetic disorders
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
EP1901720A2 (en) 2005-06-23 2008-03-26 Spherics, Inc. Improved dosage forms for movement disorder treatment
US20080033011A1 (en) 2005-07-29 2008-02-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel benzo[d][1,3]-dioxol derivatives
US7750168B2 (en) 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
UA97795C2 (uk) 2006-02-17 2012-03-26 Бьордз Фарма Гмбх Бероліна Інновейтів Ресерч Унд Девелопмент Сервісіз Дейтеровані похідні катехоламіну і медикаменти, що містять згадані сполуки
KR101429302B1 (ko) 2006-05-02 2014-08-11 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 방사성 표지된 디히드로테트라베나진 유도체 및 조영제로서의 이의 용도
HU227610B1 (en) 2006-09-18 2011-09-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions containing rosuvastatin potassium
BRPI0719189A2 (pt) 2006-10-12 2018-08-14 Univ Kyushu Nat Univ Corp uso de ciclosporinas modificadas
CA2668689C (en) 2006-11-08 2015-12-29 Neurocrine Biosciences Inc. Substituted 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto
EP2420505A1 (en) 2006-11-21 2012-02-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2008112278A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for modulating insulin secretion and glucose metabolism
EP2173344B1 (en) 2007-06-29 2016-04-06 Clarencew Pty Ltd. Treatment or prophylaxis or neurological or neuropsychiatric disorders via ocular administration
US7902364B2 (en) 2007-11-29 2011-03-08 General Electric Company Alpha-fluoroalkyl tetrabenazine and dihydrotetrabenazine imaging agents and probes
US8053578B2 (en) 2007-11-29 2011-11-08 General Electric Company Alpha-fluoroalkyl dihydrotetrabenazine imaging agents and probes
WO2009124357A1 (en) 2008-04-10 2009-10-15 Malvin Leonard Eutick Fast dissolving oral formulations for critical drugs
US9012471B2 (en) 2008-04-11 2015-04-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Glucose metabolism modulating compounds
US11016104B2 (en) 2008-07-01 2021-05-25 Curemark, Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders
WO2011019956A2 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
GB2462611A (en) 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
US20110053866A1 (en) 2008-08-12 2011-03-03 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
US20100113496A1 (en) 2008-09-25 2010-05-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine modulators of vmat2
US20120053159A1 (en) 2009-02-11 2012-03-01 Muller George W Isotopologues of lenalidomide
JP4679658B2 (ja) 2009-10-10 2011-04-27 株式会社オーバル フィールド機器の光電センシング感度調整
CN102120742B (zh) 2010-01-08 2013-03-13 中国药科大学 一种丁苯那嗪的制备方法
US20110206782A1 (en) 2010-02-24 2011-08-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine modulators of dopamine receptor
BR112012020585A2 (pt) 2010-02-24 2018-04-17 Auspex Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica e método de tratamento de um distúrbio mediado por tirosina quinase
WO2012006551A2 (en) 2010-07-08 2012-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Neuroprotective molecules and methods of treating neurological disorders and inducing stress granules
WO2012079022A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
CN102260255B (zh) 2011-07-07 2013-07-10 江苏省原子医学研究所 一种9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的简便合成方法
US20130116215A1 (en) 2011-10-28 2013-05-09 Mireia Coma Combination therapies for treating neurological disorders
KR101362482B1 (ko) 2012-01-31 2014-02-12 한국과학기술연구원 테트라베나진과 다이하이드로테트라베나진의 제조방법
EP3884937A1 (en) 2012-03-23 2021-09-29 Cardero Therapeutics, Inc. Compounds and compositions for the treatment of muscular disorders
NZ705372A (en) 2012-09-18 2018-07-27 Auspex Pharmaceuticals Inc Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
CN102936246A (zh) * 2012-11-08 2013-02-20 江苏暨明医药科技有限公司 丁苯那嗪的合成方法
JP2016506957A (ja) 2013-01-31 2016-03-07 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｕｓｐｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｖｍａｔ２のベンゾキノロン阻害剤
US20160207917A1 (en) 2013-09-27 2016-07-21 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinolone inhibitors of vmat2
MX2016006622A (es) 2013-11-22 2016-12-09 Auspex Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar actividad muscular anormal.
WO2015077521A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
EA201791466A1 (ru) 2013-12-03 2017-11-30 Оспекс Фармасьютикалз, Инк. Способы получения соединений бензохинолина
AU2015209330A1 (en) 2014-01-27 2016-07-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080306267A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 General Electric Company Method for making tetrabenazine compounds
US20100130480A1 (en) 2008-09-18 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
JP2012503010A (ja) * 2008-09-18 2012-02-02 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 小胞モノアミン輸送体２のベンゾキノリン阻害剤
JP2013527237A (ja) 2010-06-01 2013-06-27 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ベンゾキノロン系ｖｍａｔ２阻害剤
WO2012081031A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Enaltec Labs Pvt. Ltd. Process for preparing tetrabenazine

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EA201791466A1 (ru) 2017-11-30
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JP2017501141A (ja) 2017-01-12
EA201691162A1 (ru) 2016-11-30
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US20180230083A1 (en) 2018-08-16
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HK1224222A1 (zh) 2017-08-18
CN105873589B (zh) 2019-11-01
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