JPS58180483A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製法およびこれを含む薬剤 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製法およびこれを含む薬剤Info
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- JPS58180483A JPS58180483A JP58032694A JP3269483A JPS58180483A JP S58180483 A JPS58180483 A JP S58180483A JP 58032694 A JP58032694 A JP 58032694A JP 3269483 A JP3269483 A JP 3269483A JP S58180483 A JPS58180483 A JP S58180483A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はジヒドロピリジン誘導体、更に詳しくは４位に
縮合環系を有する１、４−ジヒドロピリジン誘導体とこ
の誘導体の製造法およびこの誘導体を含有する薬理学的
組成物に関する。
縮合環系を有する１、４−ジヒドロピリジン誘導体とこ
の誘導体の製造法およびこの誘導体を含有する薬理学的
組成物に関する。
特に本発明は、ピリジン環の窒素原子に隣接する一方ま
たは双方の環中位置がシアン基で置換されており、その
窒素原子から離れた環中位置が、少なくとも２種の異な
る環異項原子と少なくとも１個の芳香族環を有する縮合
環系で置換されている１、４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸エステル類（以下、本発明化合物と呼
称する。）を提供することができる。
たは双方の環中位置がシアン基で置換されており、その
窒素原子から離れた環中位置が、少なくとも２種の異な
る環異項原子と少なくとも１個の芳香族環を有する縮合
環系で置換されている１、４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸エステル類（以下、本発明化合物と呼
称する。）を提供することができる。
■、４−ジヒドロピリジニル部分の窒素原子が置換され
ていない本発明化合物は藤沢薬品工業出願の西ドイツ国
公開第２６２９８９２号公報中の非常に広い開示の範囲
に分類される。しかしこの出願中に本発明化合物と同様
な特定化合物は開示されておらず、また示唆されていな
い。本発明化合物は特に興味ある薬理学的側面を有する
。
ていない本発明化合物は藤沢薬品工業出願の西ドイツ国
公開第２６２９８９２号公報中の非常に広い開示の範囲
に分類される。しかしこの出願中に本発明化合物と同様
な特定化合物は開示されておらず、また示唆されていな
い。本発明化合物は特に興味ある薬理学的側面を有する
。
縮合環系はたとえば２．１．３−ベンゾオキサジアゾリ
ルまたは２．１．３−ベンゾチアジアゾリル部分である
。
ルまたは２．１．３−ベンゾチアジアゾリル部分である
。
本発明は特に次式で示される化合物を提供することがで
きる： に１ 〔式中、Ｘは酸素または硫黄、 ｋは水素；炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のア
ルコキシ；炭素数１〜４のアルキルチオ；炭素数１〜４
のアルキルスルホニル；原子番号９〜３５のハロゲン；
トリフルオロメチル；ニトロ；またはヒドロキシ、 ｋ工は水素；炭素数１〜６のアルキル；二重結合がこの
二重結合に関与しない炭素原子牛なくとも１個により窒
素原子から隔離されて存在する炭素数３〜６のアルケニ
ル−三重結合がこの三重結合に関与しない炭素原子牛な
くとも１個により窒素原子から隔離されて存在する炭素
数３〜６のアルキニル；炭素数３〜７のシクロアルキル
；炭素数４〜８のシクロアルキルアルキル；ヒドロキシ
基が炭素原子牛なくとも２個により窒素原子から隔離さ
れて存在する炭素数２〜６のヒドロキシアルキル；炭素
数２〜６のアルコキシアルキル；炭素数７〜９のフェニ
ルアルキル；または二重結合かこの二重結合に関与しな
い炭素原子牛なくとも１個により窒素原子から隔離され
て存在する炭素数９〜１２のフェニルアルケニル（最後
の２個の置換基は、必要に応じてそのフェニル環か個別
に炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ
、原子番号９〜３５のハロゲンまたはヒドロキシでモノ
置換、ジ置換もしくはトリ置換されたこともある。
きる： に１ 〔式中、Ｘは酸素または硫黄、 ｋは水素；炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のア
ルコキシ；炭素数１〜４のアルキルチオ；炭素数１〜４
のアルキルスルホニル；原子番号９〜３５のハロゲン；
トリフルオロメチル；ニトロ；またはヒドロキシ、 ｋ工は水素；炭素数１〜６のアルキル；二重結合がこの
二重結合に関与しない炭素原子牛なくとも１個により窒
素原子から隔離されて存在する炭素数３〜６のアルケニ
ル−三重結合がこの三重結合に関与しない炭素原子牛な
くとも１個により窒素原子から隔離されて存在する炭素
数３〜６のアルキニル；炭素数３〜７のシクロアルキル
；炭素数４〜８のシクロアルキルアルキル；ヒドロキシ
基が炭素原子牛なくとも２個により窒素原子から隔離さ
れて存在する炭素数２〜６のヒドロキシアルキル；炭素
数２〜６のアルコキシアルキル；炭素数７〜９のフェニ
ルアルキル；または二重結合かこの二重結合に関与しな
い炭素原子牛なくとも１個により窒素原子から隔離され
て存在する炭素数９〜１２のフェニルアルケニル（最後
の２個の置換基は、必要に応じてそのフェニル環か個別
に炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ
、原子番号９〜３５のハロゲンまたはヒドロキシでモノ
置換、ジ置換もしくはトリ置換されたこともある。
Ｒ２は水素；炭素数１〜６のアルキル；またはシア八
Ｃ００Ｙおよびｃｏｏｚはそれぞれ個別にカルボン酸エ
ステル基を表わす。〕。
ステル基を表わす。〕。
化合物〔■〕の下位に属する群において、Ｒ２は水素ま
たはアルキルである。下位に属する他の群においてＲ２
はシアンである。
たはアルキルである。下位に属する他の群においてＲ２
はシアンである。
本発明化合物の１．４−ジヒドロピリジニル部分は、２
．１．３−ベンゾオキサジアゾリルまたは２，１゜３−
ベンゾチアジアゾリル部分のオキサジアゾリルまたはチ
アジアゾリル環成分に隣接するベンゼン環成分上の任意
の位置で該２．１．３−ベンゾオキサジアゾリル部分ま
たは２．１．３−ベンゾチアジアゾリル部分に結合して
いる。
．１．３−ベンゾオキサジアゾリルまたは２，１゜３−
ベンゾチアジアゾリル部分のオキサジアゾリルまたはチ
アジアゾリル環成分に隣接するベンゼン環成分上の任意
の位置で該２．１．３−ベンゾオキサジアゾリル部分ま
たは２．１．３−ベンゾチアジアゾリル部分に結合して
いる。
Ｘは好ましくは酸素である。
ｋは好ましくは水素である。
Ｒ１は好ましくは水素である。ｋ□が水素以外の基であ
る場合、それは好ましくはアルキル、シクロアルキルア
ルキル、要すれば置換基を有することもあるフェニルア
ルキルもしくはアルコキシアルキル、特にアルキルまた
はアルコキシアルキル（就中、アルキル）である。
る場合、それは好ましくはアルキル、シクロアルキルア
ルキル、要すれば置換基を有することもあるフェニルア
ルキルもしくはアルコキシアルキル、特にアルキルまた
はアルコキシアルキル（就中、アルキル）である。
Ｒ２は好ましくはアルキルまたはシア八特にアルキルで
ある。
ある。
Ｃ００Ｙおよびｃｏｏ ｚ は好ましくはそれぞれＣ
ＯＯＲ３およびＣＯＯＲ４である。
ＯＯＲ３およびＣＯＯＲ４である。
ここにに３およびＲ４はそれぞれ個別に、炭素数１〜１
２のアルキル；ヒドロキシ基が炭素原子牛なくとも２個
によりカルボニルオキシ部分（Ｒ３またはに４を結合し
ているＣＯＯ（以下同様））力、ら隔離されて存在する
炭素数２〜１２のヒドロキシアルキル；アルコキシ基が
炭素原子牛なくとも２個によりカルボニルオキシ部分か
ら隔離されて存在する炭素数３〜１２のアルコキシアル
キル；二重結合がこれに関与しない炭素原子牛なくとも
１個によりカルボニルオキシ部分から隔離されて存在す
る炭素数３〜６のアルケニル；三重結合がこれに関与し
ない炭素原子牛なくとも１個によりカルボニルオキシ部
分から隔離されて存在する炭素数３〜６のアルキニル、
炭素数３〜７のシクロアルキル；炭素数４〜８のシクロ
アルキルアルキル；ヒドロキシアルコキシ部分が炭素原
子牛なくとも２個によりカルボニルオキシ部分から隔離
されて存在し、ヒドロキシ部分が炭素原子牛なくとも２
個によりアルコキシの酸素原子から隔離されて存在する
炭素数４〜８のヒドロキシアルコキシアルキル；フェニ
ル環が必要に応じて炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシあるいは原子番号９〜３５のハロゲン
でモノ置換もしくは個別にジ置換されたこともあるフェ
ニルまたはフェニルアルキル；または炭素数２〜６のア
ミノアルキル（その窒素原子は炭素原子牛なくとも２個
によりカルボニルオキシ部分から離れて存在し、そのア
ミン部分は必要に応じて炭素数１〜４のアルキル、フェ
ニル、炭Ｘ数７〜１０のフェニルアルキル、置換フェニ
ルまたは炭素数７〜１０の置換フェニルアルキル（その
フェニル環カ炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４の
アルコキシまたは原子番号９〜３５のハロゲンでモノ置
換もしくは個別にジ置換されたもの）で置換されたこと
もあるアミノアルキル）を表わす。
２のアルキル；ヒドロキシ基が炭素原子牛なくとも２個
によりカルボニルオキシ部分（Ｒ３またはに４を結合し
ているＣＯＯ（以下同様））力、ら隔離されて存在する
炭素数２〜１２のヒドロキシアルキル；アルコキシ基が
炭素原子牛なくとも２個によりカルボニルオキシ部分か
ら隔離されて存在する炭素数３〜１２のアルコキシアル
キル；二重結合がこれに関与しない炭素原子牛なくとも
１個によりカルボニルオキシ部分から隔離されて存在す
る炭素数３〜６のアルケニル；三重結合がこれに関与し
ない炭素原子牛なくとも１個によりカルボニルオキシ部
分から隔離されて存在する炭素数３〜６のアルキニル、
炭素数３〜７のシクロアルキル；炭素数４〜８のシクロ
アルキルアルキル；ヒドロキシアルコキシ部分が炭素原
子牛なくとも２個によりカルボニルオキシ部分から隔離
されて存在し、ヒドロキシ部分が炭素原子牛なくとも２
個によりアルコキシの酸素原子から隔離されて存在する
炭素数４〜８のヒドロキシアルコキシアルキル；フェニ
ル環が必要に応じて炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシあるいは原子番号９〜３５のハロゲン
でモノ置換もしくは個別にジ置換されたこともあるフェ
ニルまたはフェニルアルキル；または炭素数２〜６のア
ミノアルキル（その窒素原子は炭素原子牛なくとも２個
によりカルボニルオキシ部分から離れて存在し、そのア
ミン部分は必要に応じて炭素数１〜４のアルキル、フェ
ニル、炭Ｘ数７〜１０のフェニルアルキル、置換フェニ
ルまたは炭素数７〜１０の置換フェニルアルキル（その
フェニル環カ炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４の
アルコキシまたは原子番号９〜３５のハロゲンでモノ置
換もしくは個別にジ置換されたもの）で置換されたこと
もあるアミノアルキル）を表わす。
ｃｏｏｙおよびｃｏｏ ｚは異なるのか好ましい。
Ｒ３とに４は好ましくは個別にアルキル、アルコキシア
ルキル、シクロアルキルアルキルまたは必要に応じて置
換されたこともあるアミノアルキル、特にアルキルまた
は置換されたこともあるアミノアルキル（就中、アルキ
ル）である。
ルキル、シクロアルキルアルキルまたは必要に応じて置
換されたこともあるアミノアルキル、特にアルキルまた
は置換されたこともあるアミノアルキル（就中、アルキ
ル）である。
それがアルキルである場合、ｋｏは好ましくは窒素原子
番こ隣接する炭素原子において分枝していない。Ｒ１が
アルコキシアルキルである場合、そのアルコキシ部分は
好ましくは炭素原子牛なくとも２個により窒素原子から
隔離されて存在する。
番こ隣接する炭素原子において分枝していない。Ｒ１が
アルコキシアルキルである場合、そのアルコキシ部分は
好ましくは炭素原子牛なくとも２個により窒素原子から
隔離されて存在する。
炭素数１〜１２のアルキルは好ましくは炭素数１〜６の
アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルであ
る。炭素数１〜６のアルキルは好ましくは１〜４のアル
キル、特に炭素数１〜２のアルキル（就中、メチル）で
ある。ｋｌ、Ｒ３および／または■（４基中、炭素数１
〜４のアルキルがフェニル環上もしくはアミン基の置換
基である場合、それは好ましくは炭素数１〜２のアルキ
ル（特にメチル）である。ｋｉ −Ｒ３および／または
に４基中、炭素数１〜４のアルコキシがフェニル環上の
置換基である場合、それは好ましくは炭素数１〜２のア
ルコキシ（特にメトキシ）である。Ｒ】、Ｒ３および／
またはに４基中、原子番号９〜３５の７）ロゲンがフェ
ニル環上の置換基である場合、それは好ましくはクロロ
またはブロモ（特にクロロ）である。
アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルであ
る。炭素数１〜６のアルキルは好ましくは１〜４のアル
キル、特に炭素数１〜２のアルキル（就中、メチル）で
ある。ｋｌ、Ｒ３および／または■（４基中、炭素数１
〜４のアルキルがフェニル環上もしくはアミン基の置換
基である場合、それは好ましくは炭素数１〜２のアルキ
ル（特にメチル）である。ｋｉ −Ｒ３および／または
に４基中、炭素数１〜４のアルコキシがフェニル環上の
置換基である場合、それは好ましくは炭素数１〜２のア
ルコキシ（特にメトキシ）である。Ｒ】、Ｒ３および／
またはに４基中、原子番号９〜３５の７）ロゲンがフェ
ニル環上の置換基である場合、それは好ましくはクロロ
またはブロモ（特にクロロ）である。
アルケニルおよび／またはアルキニルは好ましくは炭素
数３の基である。シクロアルキルおよび／またはシクロ
アルキルアルキル中のシクロアルキル部分は好ましくは
炭素数３．５〜６（特に炭素数５〜６）の基である。
数３の基である。シクロアルキルおよび／またはシクロ
アルキルアルキル中のシクロアルキル部分は好ましくは
炭素数３．５〜６（特に炭素数５〜６）の基である。
シクロアルキルアルキルおよび／または炭素数７〜９（
および／または７〜１０）のフェニルアルキル中のアル
キレン部分は、好ましくは炭素数１〜２の基（特にメチ
レン）である。
および／または７〜１０）のフェニルアルキル中のアル
キレン部分は、好ましくは炭素数１〜２の基（特にメチ
レン）である。
フェニルアルケニル中のアルケニレン部分ハ、好ましく
は炭素数３の基である。
は炭素数３の基である。
炭素数２〜６のヒドロキシアルキルおよび／または炭素
数２〜６のアルコキシアルキルおよび／またはヒドロキ
シアルコキシアルキルおよび／または要すれば置換基を
有することもあるアミノアルキル中のアルキレン部分は
−好ましくは炭素数２〜３（特に２）の基である。
数２〜６のアルコキシアルキルおよび／またはヒドロキ
シアルコキシアルキルおよび／または要すれば置換基を
有することもあるアミノアルキル中のアルキレン部分は
−好ましくは炭素数２〜３（特に２）の基である。
炭素数２〜１２のヒドロキシアルキル中のアルキレン部
分は−好ましくは炭素数２〜６、特に２〜３（就中、２
）の基である。炭素数３〜１２および／または炭素数２
〜６のアルコキシアルキルは、好ましくは炭素数３〜６
（特に３）の基である。
分は−好ましくは炭素数２〜６、特に２〜３（就中、２
）の基である。炭素数３〜１２および／または炭素数２
〜６のアルコキシアルキルは、好ましくは炭素数３〜６
（特に３）の基である。
ヒドロキシアルキルおよび／またはヒドロキシアルコキ
シアルキル中のヒドロキシ基および゛アミノアルキル中
のアミン基は離れた末端炭素原子に結合する。炭素数２
〜１２のヒドロキシアルキルは好ましくは炭素数２〜１
６（特に２）の基である。ヒドロキシアルコキシアルキ
ル中のアルコキシ部分は好ましくは炭素数２の基である
。アルコキシアルキル中のアルコキシ部分は、好ましく
は炭素数１〜２の基（特にメトキシ）である。
シアルキル中のヒドロキシ基および゛アミノアルキル中
のアミン基は離れた末端炭素原子に結合する。炭素数２
〜１２のヒドロキシアルキルは好ましくは炭素数２〜１
６（特に２）の基である。ヒドロキシアルコキシアルキ
ル中のアルコキシ部分は好ましくは炭素数２の基である
。アルコキシアルキル中のアルコキシ部分は、好ましく
は炭素数１〜２の基（特にメトキシ）である。
置換基中にフェニル環が存在する場合、それは置換され
ていないものが好ましい。それが置換されている場合は
モノ置換（好ましくはパラ位置に）されたものが好まし
い。それがジ置換されている場合、オルトおよびパラ位
置で置換されているのが好ましい。それがトリ置換され
ている場合、それはメタ、メタおよびパラ位置に置換基
を有するのが好ましい。フェニル環上の置換基としてア
ルコキシおよび／またはハロゲンが好ましい。フェニル
環がポリ置換されている場合、置換基は同一であるのが
好ましい。
ていないものが好ましい。それが置換されている場合は
モノ置換（好ましくはパラ位置に）されたものが好まし
い。それがジ置換されている場合、オルトおよびパラ位
置で置換されているのが好ましい。それがトリ置換され
ている場合、それはメタ、メタおよびパラ位置に置換基
を有するのが好ましい。フェニル環上の置換基としてア
ルコキシおよび／またはハロゲンが好ましい。フェニル
環がポリ置換されている場合、置換基は同一であるのが
好ましい。
アミノアルキル中のアミン部分は置換（特にジ置換）さ
れているのが好ましい。アミノアルキル中のアミノ部分
の好ましい置換基はアルキルおよび／または必要に応じ
て置換基を有することもあるフェニルアルキルである。
れているのが好ましい。アミノアルキル中のアミノ部分
の好ましい置換基はアルキルおよび／または必要に応じ
て置換基を有することもあるフェニルアルキルである。
アミノアルキル中のアミン部分は、アルキルおよび必要
に応じて置換基を有することもあるフェニルアルキルで
ジ置換されているのが好ましい。
に応じて置換基を有することもあるフェニルアルキルで
ジ置換されているのが好ましい。
本発明の好ましい群の化合物〔■〕は次式で示される化
合物である： 上記化合物〔■〕の下位に属する群において、その１，
４−ジヒドロピリジニル部分は、２．１．３−ベンゾオ
キサジアゾリルまたは２．１．３−ベンゾチアジアゾリ
ル部分にその４位で結合している。他の下位に属する群
において、ｋは水素である。他の下位に属する群におい
て、その１．４−ジヒドロピリジニル部分は、２．１．
、３−ベンゾオキサジアゾリルまたは２．１．３−ベン
ゾチアジアゾリル部分にその４位で結合しており、Ｒは
水素である。
合物である： 上記化合物〔■〕の下位に属する群において、その１，
４−ジヒドロピリジニル部分は、２．１．３−ベンゾオ
キサジアゾリルまたは２．１．３−ベンゾチアジアゾリ
ル部分にその４位で結合している。他の下位に属する群
において、ｋは水素である。他の下位に属する群におい
て、その１．４−ジヒドロピリジニル部分は、２．１．
、３−ベンゾオキサジアゾリルまたは２．１．３−ベン
ゾチアジアゾリル部分にその４位で結合しており、Ｒは
水素である。
本発明の他の群に属する化合物ＣＩ）は次式で示される
化合物である。
化合物である。
〔式中、Ｃ００Ｙおよびｃｏｏｚは前記と同意義、ｋｌ
は水素；炭素数１〜６のアルキル；二重結合が、これに
関与しない炭素原子牛なくとも１個により窒素原子から
離れて存在する炭素数３〜６のアルケニル；ヒドロキシ
基が炭素原子牛なくとも２個により隔離されて存在する
炭素数２〜６のヒドロキシアルキル；炭素数２〜６のア
ルコキシアルキル、 炭Ｘ数７〜９のフェニルアルキル
；マタは二重結合がこれに関与しない炭素原子牛なくと
も１個により窒素原子から隔離されて存在する炭素数９
〜１１のフェニルアルケニル、 ｋ２は水素または炭素数１〜６のアルキルを表わす。〕
。
は水素；炭素数１〜６のアルキル；二重結合が、これに
関与しない炭素原子牛なくとも１個により窒素原子から
離れて存在する炭素数３〜６のアルケニル；ヒドロキシ
基が炭素原子牛なくとも２個により隔離されて存在する
炭素数２〜６のヒドロキシアルキル；炭素数２〜６のア
ルコキシアルキル、 炭Ｘ数７〜９のフェニルアルキル
；マタは二重結合がこれに関与しない炭素原子牛なくと
も１個により窒素原子から隔離されて存在する炭素数９
〜１１のフェニルアルケニル、 ｋ２は水素または炭素数１〜６のアルキルを表わす。〕
。
上記化合物〔■、〕の下位に属する群において、Ｙおよ
びＺはそれぞれ個別に炭素数】〜１２のアルキル；ヒド
ロキシ部分が炭素原子牛なくとも２個によりカルボニル
オキシ部分から隔離されて存在する炭素数２〜１２のヒ
ドロキシアルキル；またはアルコキシ部分が炭素原子牛
なくとも２個によりカルボニルオキシ部分から隔離され
て存在する炭素数３〜１２のアルコキシアルキルである
。
びＺはそれぞれ個別に炭素数】〜１２のアルキル；ヒド
ロキシ部分が炭素原子牛なくとも２個によりカルボニル
オキシ部分から隔離されて存在する炭素数２〜１２のヒ
ドロキシアルキル；またはアルコキシ部分が炭素原子牛
なくとも２個によりカルボニルオキシ部分から隔離され
て存在する炭素数３〜１２のアルコキシアルキルである
。
本発明の他の群の化合物は次式で示される化合ｉ
〔式中−ｋＩは水素または炭素数１〜４のアルキル、
ｋ２はシアノまたは炭素数１〜４のアルキル、ｇＸおよ
びに４はそれぞれ個別に炭素数１〜４のアルキル、また
はアミノアルキルの窒素原子が炭素原子牛なくとも２個
により（Ｒ具００Ｃまたはｃｏｏｉ：の）カルボニルオ
キシ部分から隔離されて存在し、アミン部分がそれぞれ
個別に炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数７〜１０の
フェニルアルキルによりジ置換されている炭素数２〜６
のアミノアルキルを表わす。〕。
びに４はそれぞれ個別に炭素数１〜４のアルキル、また
はアミノアルキルの窒素原子が炭素原子牛なくとも２個
により（Ｒ具００Ｃまたはｃｏｏｉ：の）カルボニルオ
キシ部分から隔離されて存在し、アミン部分がそれぞれ
個別に炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数７〜１０の
フェニルアルキルによりジ置換されている炭素数２〜６
のアミノアルキルを表わす。〕。
本発明化合物は、
ａ、１．４−ジヒドロピリジニル部分の環中窒素原子に
隣接する位置にシアン基に変換することかできる基を有
する適切な化合物の該窒素原子に隣接する位置にシアン
基を形成せしめるか、もしくは す、 １．４−ジヒドロピリジニル部分の窒素原子の
位置が置換されていない化合物を適切にＮ−置換するこ
とにより、該窒素原子の位置に置換基を有する対応する
本発明化合物を製造する、ことから成る製造法により得
ることができる。
隣接する位置にシアン基に変換することかできる基を有
する適切な化合物の該窒素原子に隣接する位置にシアン
基を形成せしめるか、もしくは す、 １．４−ジヒドロピリジニル部分の窒素原子の
位置が置換されていない化合物を適切にＮ−置換するこ
とにより、該窒素原子の位置に置換基を有する対応する
本発明化合物を製造する、ことから成る製造法により得
ることができる。
特に本発明化合物〔■〕は次の製造法により得ることが
できる。すなわち、 ３１式： １打 〔式中、Ｘ＝ Ｒ＝ Ｒ１、Ｃ００Ｙおよびｃｏｏ ｚ
は前記と同意義、 Ｑはシアン基に変換することができる基、ぐはシアン基
に変換することができる基、またはに２と同意義を表わ
す。〕 で示される適切な化合物の１，４−ジヒドロピリジニル
部分の環中窒素原子に隣接する位置にシアン基を形成せ
しめるか、もしくは に１ 〔式中、Ｘ、 Ｒ，Ｒ２、Ｃ００Ｙおよびｃｏｏｚは前
記と同意義、 Ｒ１は水素を除き、Ｒ工と同意義。〕 で示される化合物を製造するため、式：〔式中、ｘ−Ｒ
，Ｒ２、ｃｏｏｙおよびｃｏｏ ｚは前記と同意義。〕 で示される対応する化合物を適切にＮ−置換して上記化
合物〔１′〕を製造することにより、本発明化合物〔■
〕を得ることができる。
できる。すなわち、 ３１式： １打 〔式中、Ｘ＝ Ｒ＝ Ｒ１、Ｃ００Ｙおよびｃｏｏ ｚ
は前記と同意義、 Ｑはシアン基に変換することができる基、ぐはシアン基
に変換することができる基、またはに２と同意義を表わ
す。〕 で示される適切な化合物の１，４−ジヒドロピリジニル
部分の環中窒素原子に隣接する位置にシアン基を形成せ
しめるか、もしくは に１ 〔式中、Ｘ、 Ｒ，Ｒ２、Ｃ００Ｙおよびｃｏｏｚは前
記と同意義、 Ｒ１は水素を除き、Ｒ工と同意義。〕 で示される化合物を製造するため、式：〔式中、ｘ−Ｒ
，Ｒ２、ｃｏｏｙおよびｃｏｏ ｚは前記と同意義。〕 で示される対応する化合物を適切にＮ−置換して上記化
合物〔１′〕を製造することにより、本発明化合物〔■
〕を得ることができる。
上記製造法ａおよびｂは公知方法と類似の方法により行
なうことができる。
なうことができる。
製造法ａは二） ＩＪル体に変換する反応である。
出発物質におけるシアン基に変換することができる基が
１．４−ジヒドロピリジニル部分の環中窒素原子に隣接
する双方の位置に存在する場合、その双方の位置で同時
にシアン基が形成される。１゜４−ジヒドロピリジニル
部分の窒素原子に隣接する双方の環位置がシアンで置換
された化合物を製造する場合、出発物質はこれら双方の
位置をシアン基に変換し得る基で置換した化合物である
のが好ましい。この２個の基は同一であるのが好ましい
。
１．４−ジヒドロピリジニル部分の環中窒素原子に隣接
する双方の位置に存在する場合、その双方の位置で同時
にシアン基が形成される。１゜４−ジヒドロピリジニル
部分の窒素原子に隣接する双方の環位置がシアンで置換
された化合物を製造する場合、出発物質はこれら双方の
位置をシアン基に変換し得る基で置換した化合物である
のが好ましい。この２個の基は同一であるのが好ましい
。
シアン基に変換することができる基はたとえばオキシム
部分−ＣＨ＝Ｎ ０１−Ｔである。この位置における二
） ＩＪル体への変換はオキシム基の脱水反応である。
部分−ＣＨ＝Ｎ ０１−Ｔである。この位置における二
） ＩＪル体への変換はオキシム基の脱水反応である。
好ましい脱水剤は無水酢酸である。
この反応は好ましくは加熱、たとえば約８０〜１６０°
Ｃ１好ましくは約１００〜１４０°Ｃで進行させる。
Ｃ１好ましくは約１００〜１４０°Ｃで進行させる。
製造法すは第２アミンの置換反応である。
この反応は第２アミンをたとえば適当なハロゲン化物で
、または還元的にＮ−アルキル化する反応条件下に行な
うことができる。これは１段以上反応工程で適切に行な
うことができる。
、または還元的にＮ−アルキル化する反応条件下に行な
うことができる。これは１段以上反応工程で適切に行な
うことができる。
ヒドロキシまたは第１または第２アミン基のような反応
する可能性のある基が存在する場合、これらの基を保護
型として（たとえばフェノール性ヒドロキシの場合には
これをベンジルオキシ型とし、脂肪族ヒドロキシの場合
にはこれをテトラヒドロピラニルオキシ型とし、アミノ
の場合にはこれをアシルアミノもしくはフタルイミド基
に変換して）製造法３および／またはｂのように処理し
た後、このように存在する保護基を所望の置換基に変換
（たとえばベンジルオキシをたとえば水素添加分解して
ヒドロキシに、テトラヒドロピラニルオキシをたとえば
酸加水分解してヒドロキシに、また保護されたアミンを
たとえば酸加水分解またはヒドラジツリシスにより保護
されていないアミンに変換）することを指摘することが
できる。
する可能性のある基が存在する場合、これらの基を保護
型として（たとえばフェノール性ヒドロキシの場合には
これをベンジルオキシ型とし、脂肪族ヒドロキシの場合
にはこれをテトラヒドロピラニルオキシ型とし、アミノ
の場合にはこれをアシルアミノもしくはフタルイミド基
に変換して）製造法３および／またはｂのように処理し
た後、このように存在する保護基を所望の置換基に変換
（たとえばベンジルオキシをたとえば水素添加分解して
ヒドロキシに、テトラヒドロピラニルオキシをたとえば
酸加水分解してヒドロキシに、また保護されたアミンを
たとえば酸加水分解またはヒドラジツリシスにより保護
されていないアミンに変換）することを指摘することが
できる。
本発明化合物は、これを公知方法と類似の方法で反応混
合物から単離し、精製することができる。
合物から単離し、精製することができる。
本発明化合物は遊離型としてまたは適当であれば塩型と
して存在することができる。本発明の遊離型化合物はイ
オン化し得る置換基で置換されていなければ、標準的に
は中性である。たとえばイオン化され得る置換基（たと
えばアミン基またはフェノール性ヒドロキシのような基
）が存在するとき、塩型化合物が存在することができる
。遊離型化合物は、これを常套の方法で塩型に変換する
ことができ、またその逆の変換もできる。酸付加塩形成
のために適当な酸は塩酸、マロン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸およびメタンスルホン酸を包含する。アニオン性
塩形成のために適当な塩基は水酸化ナトリウムおよび水
酸化カリウムを包含する。
して存在することができる。本発明の遊離型化合物はイ
オン化し得る置換基で置換されていなければ、標準的に
は中性である。たとえばイオン化され得る置換基（たと
えばアミン基またはフェノール性ヒドロキシのような基
）が存在するとき、塩型化合物が存在することができる
。遊離型化合物は、これを常套の方法で塩型に変換する
ことができ、またその逆の変換もできる。酸付加塩形成
のために適当な酸は塩酸、マロン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸およびメタンスルホン酸を包含する。アニオン性
塩形成のために適当な塩基は水酸化ナトリウムおよび水
酸化カリウムを包含する。
１．４−ジヒドロピリジニル部分の２および６位および
／または３および５位の置換基が異なる場合、４位の炭
素原子は非対称である。本発明におけるかかる化合物は
ラセミ体または個々のエナンチオマーとして存在するこ
とができる。
／または３および５位の置換基が異なる場合、４位の炭
素原子は非対称である。本発明におけるかかる化合物は
ラセミ体または個々のエナンチオマーとして存在するこ
とができる。
各光学異性体型はたとえば次のような常套の方法により
得ることができる。
得ることができる。
（１）光学活性吸収剤、たとえばアシル化セルロース誘
導体またはポリマーアミノ酸誘導体を用いるクロマトグ
ラフィー、 （２）塩形成のための光学活性酸または塩基を用いる塩
の分別結晶（指摘するならば、あらかじめ加水分解して
対応するカルボン酸を製し、次いで適当にエステル化す
る。）、 （３）対応する光学活性出発物質を用いる方法、この場
合において中間体、たとえば１，４−ジヒドロピリジニ
ル部分の窒素原子に隣接する一方または双方の位置がア
セタール基−ＣＨ（ＯＣＩ（３） ２もしくは−ＣＩ−
１’ （０ＣＩ−１２ＣＨ３） ２あるいはホルミル基
で置換された対応する化合物について分別処理すること
ができる。分別のためアセタールまたはホルミル化合物
を対応するジアステレオマー混合物型として使用するこ
とを指摘することができる。かかるジアステレオマー混
合物は、公知方法、たとえはカルボン酸エステル基のう
ちの１個の一部として更にしかし均一に配置された不整
中心を有する置換基で置換された化合物を用いることに
より、製造することができる。
導体またはポリマーアミノ酸誘導体を用いるクロマトグ
ラフィー、 （２）塩形成のための光学活性酸または塩基を用いる塩
の分別結晶（指摘するならば、あらかじめ加水分解して
対応するカルボン酸を製し、次いで適当にエステル化す
る。）、 （３）対応する光学活性出発物質を用いる方法、この場
合において中間体、たとえば１，４−ジヒドロピリジニ
ル部分の窒素原子に隣接する一方または双方の位置がア
セタール基−ＣＨ（ＯＣＩ（３） ２もしくは−ＣＩ−
１’ （０ＣＩ−１２ＣＨ３） ２あるいはホルミル基
で置換された対応する化合物について分別処理すること
ができる。分別のためアセタールまたはホルミル化合物
を対応するジアステレオマー混合物型として使用するこ
とを指摘することができる。かかるジアステレオマー混
合物は、公知方法、たとえはカルボン酸エステル基のう
ちの１個の一部として更にしかし均一に配置された不整
中心を有する置換基で置換された化合物を用いることに
より、製造することができる。
不整であって均一に配置された好ましいカルボン酸エス
テル基はＣ２−（Ｒ）−メトキシ−２−フェニルエチル
〕オキシカルボニルのような電子吸引基を有する基であ
る。分別処理後−公知方法、たとえばエステル交換によ
り一補助の不整基を置換することができる。
テル基はＣ２−（Ｒ）−メトキシ−２−フェニルエチル
〕オキシカルボニルのような電子吸引基を有する基であ
る。分別処理後−公知方法、たとえばエステル交換によ
り一補助の不整基を置換することができる。
エステル交換において置換すべき対称エステル基が１．
４−ジヒドロピリジニル部分上の他のカルボン酸エステ
ル基より反応性大であるとき、たとえばエステル交換に
より第１または第２アルコールの残基を導入するのが好
ましく、１．４−ジヒドロピリジニル部分上の他のカル
ボン酸エステル基がそれぞれ第２もしくは第３アルコー
ルの残基であるとき、ジアステレオマーエステル体を用
い一エステル交換により分別する方法（３）は特に便利
である。
４−ジヒドロピリジニル部分上の他のカルボン酸エステ
ル基より反応性大であるとき、たとえばエステル交換に
より第１または第２アルコールの残基を導入するのが好
ましく、１．４−ジヒドロピリジニル部分上の他のカル
ボン酸エステル基がそれぞれ第２もしくは第３アルコー
ルの残基であるとき、ジアステレオマーエステル体を用
い一エステル交換により分別する方法（３）は特に便利
である。
出発物質として使用する化合物は常套の方法により得る
ことができる。
ことができる。
シアノ基に変換することができる基かオキシム基−ＣＦ
ｌ ：Ｎ ＯＨである適当な出発物質は、たとえば対応
スる２−アシル−３−アリール−２−プロペン酸エステ
ルを対応する３−アミノ−３−ジメトキシメチル（また
は−３−ジェトキシメチル）−２−プロペン酸エステル
で閉環し、生成したアセタール化合物を加水分解し、次
いでこのホルミル化合物をヒドロキシルアミンと反応さ
せることにより得ることができる。
ｌ ：Ｎ ＯＨである適当な出発物質は、たとえば対応
スる２−アシル−３−アリール−２−プロペン酸エステ
ルを対応する３−アミノ−３−ジメトキシメチル（また
は−３−ジェトキシメチル）−２−プロペン酸エステル
で閉環し、生成したアセタール化合物を加水分解し、次
いでこのホルミル化合物をヒドロキシルアミンと反応さ
せることにより得ることができる。
出発物質、特にアセタール、ホルミルおよびオキシム中
間体は、本発明化合物に関する前記と同様の遊離型とし
て、または適当であれば塩型として存在することができ
る。
間体は、本発明化合物に関する前記と同様の遊離型とし
て、または適当であれば塩型として存在することができ
る。
特定の出発物質の製造について特に記載しない限り、こ
れは常套の方法またはここに記載に類似の方法により製
造することができる。
れは常套の方法またはここに記載に類似の方法により製
造することができる。
次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。
具体的に説明する。
実施例１
４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イル）
−６−ジアツー１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボ
ニル−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロピ
ルエステル（製造法ａ）（式［）：Ｙ＝イソプロピル、
Ｚ−メチル）粗４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾ
ル−４−イル）−６−ヒトロキシイミノメチルー１．４
−ジヒ）ｏ−５−メトキシカルボニル−２−メチル−３
−ピリジンカルボン酸イソプロピルエステル（下記のよ
うに製せられる。）を更に精製することなく、この溶液
に無水酢酸５ ｍｅを加え、溶液を１２０°Ｃ（浴温）
で４時間加熱し、冷やした後、氷水で希釈し、塩化メチ
レンで抽出する。有機層を飽和炭酸水素す） ＩＪウム
水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させ、標記化合物を得た（Ｍ、Ｐ、１９６°Ｃ・エー
テルから）。
−６−ジアツー１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボ
ニル−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロピ
ルエステル（製造法ａ）（式［）：Ｙ＝イソプロピル、
Ｚ−メチル）粗４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾ
ル−４−イル）−６−ヒトロキシイミノメチルー１．４
−ジヒ）ｏ−５−メトキシカルボニル−２−メチル−３
−ピリジンカルボン酸イソプロピルエステル（下記のよ
うに製せられる。）を更に精製することなく、この溶液
に無水酢酸５ ｍｅを加え、溶液を１２０°Ｃ（浴温）
で４時間加熱し、冷やした後、氷水で希釈し、塩化メチ
レンで抽出する。有機層を飽和炭酸水素す） ＩＪウム
水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させ、標記化合物を得た（Ｍ、Ｐ、１９６°Ｃ・エー
テルから）。
出発物質は次のように得られる。
ａ、 ２−アセチル−３−（２，１，３−ベンゾオキ
サジアゾル−４−イル）−２−プロペン酸イソプロピル
エステル２２．８９と３−アミノ−３−ジメトキシメチ
ル−２−プロペン酸メチルエステル１４．６ｙをジオキ
サン５００ ｍｅに溶解して溶液を４８時間煮沸還流し
、この溶液を減圧下に蒸発乾個し、４−（２，１，３−
ベンゾオキサジアゾル−４−イル）−６−シメトキシメ
チルー１．４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２
−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロピルエステ
ルを得る（Ｍ、Ｐ、９９℃・ヘキサン／エーテルから）
。
サジアゾル−４−イル）−２−プロペン酸イソプロピル
エステル２２．８９と３−アミノ−３−ジメトキシメチ
ル−２−プロペン酸メチルエステル１４．６ｙをジオキ
サン５００ ｍｅに溶解して溶液を４８時間煮沸還流し
、この溶液を減圧下に蒸発乾個し、４−（２，１，３−
ベンゾオキサジアゾル−４−イル）−６−シメトキシメ
チルー１．４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２
−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロピルエステ
ルを得る（Ｍ、Ｐ、９９℃・ヘキサン／エーテルから）
。
ｂ、上記ａ項で得られたアセタール体１．８９のジオキ
サン３６０ ｍｅ温溶液６Ｎ塩酸水溶液５４．ｌｅを加
え、この混合物を室温で４時間攪拌し、次いで氷水に加
えて塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、４−（２，１，３−ベ
ンゾオキサジアゾル−４−イル）−６−ホルミル−１，
４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−メチル−
３−ピリジンカルボン酸イソプロピルエステルを得る（
Ｍ、Ｐ、１２７０Ｃ・エーテル／ヘキサンカラ）。
サン３６０ ｍｅ温溶液６Ｎ塩酸水溶液５４．ｌｅを加
え、この混合物を室温で４時間攪拌し、次いで氷水に加
えて塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、４−（２，１，３−ベ
ンゾオキサジアゾル−４−イル）−６−ホルミル−１，
４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２−メチル−
３−ピリジンカルボン酸イソプロピルエステルを得る（
Ｍ、Ｐ、１２７０Ｃ・エーテル／ヘキサンカラ）。
またジェトキシメチル化合物（３−アミノ−３−ジメト
キシメチル−２−プロペン酸メチルエステルの代わりに
３−アミノ−３−ジェトキシメチル−２−プロペン酸メ
チルエステルを用い、前記３項記載のように製せられる
。）を出発物質として処理し、」１記と同一のホルミル
化合物を得た。
キシメチル−２−プロペン酸メチルエステルの代わりに
３−アミノ−３−ジェトキシメチル−２−プロペン酸メ
チルエステルを用い、前記３項記載のように製せられる
。）を出発物質として処理し、」１記と同一のホルミル
化合物を得た。
Ｃ１上記す項記載のように製せられたホルミル化合物５
ｙの氷酢酸１５０ｍ１！ｉ液に、ヒドロキシルアミン塩
酸塩１．０ｙと酢酸ナトリウム３，２ｙを加え、混合物
を室温で９０分間攪拌し、粗生成物として４−（２，１
，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イル）−６−ヒトロ
キシイミノメチルー１，４−ジヒドロ−５−メトキシカ
ルボニル−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソプ
ロピルエステルを得る。
ｙの氷酢酸１５０ｍ１！ｉ液に、ヒドロキシルアミン塩
酸塩１．０ｙと酢酸ナトリウム３，２ｙを加え、混合物
を室温で９０分間攪拌し、粗生成物として４−（２，１
，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イル）−６−ヒトロ
キシイミノメチルー１，４−ジヒドロ−５−メトキシカ
ルボニル−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソプ
ロピルエステルを得る。
実施例２
（＋）−４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４
−イル）−６−ジアツー１，４−ジヒドロ−５−メトキ
シカルボニル−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イ
ソプロピルエステル（実施例１における表題化合物の右
旋性エナンチオマー）標記化合物に対する光学活性オキ
シム化合物を出発物質とし、実施例１と類仰の方法で処
理し、更に最終的にシリカゲル−ヒ、溶離剤として塩化
メチレン／エーテル（４９：１）を用いるクロマトグラ
フィーに付し、標記化合物を得た。Ｍ、Ｐ。
−イル）−６−ジアツー１，４−ジヒドロ−５−メトキ
シカルボニル−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イ
ソプロピルエステル（実施例１における表題化合物の右
旋性エナンチオマー）標記化合物に対する光学活性オキ
シム化合物を出発物質とし、実施例１と類仰の方法で処
理し、更に最終的にシリカゲル−ヒ、溶離剤として塩化
メチレン／エーテル（４９：１）を用いるクロマトグラ
フィーに付し、標記化合物を得た。Ｍ、Ｐ。
１５７°Ｃ（エーテルから）；〔α〕２０−＋２１５°
、Ｉ） 〔α〕５４６二＋３００°（エタノール中、Ｃ＝０．４
２ｙ／ａ’）。
、Ｉ） 〔α〕５４６二＋３００°（エタノール中、Ｃ＝０．４
２ｙ／ａ’）。
オキシム出発物質は次のように製造する。
ａ、水素化ナトリウムの存在下、３−アミノ−３−ジメ
トキシメチル−２−プロペン酸メチルエステルと（−）
（Ｒ＞２−メトキシ−２−フェニルエタノールを１００
℃で反応させ、生成した浦秋物をシリカゲル」−、ヘキ
サン／エーテル（２：１）溶離剤によるクロマトグラフ
ィーで精製する。
トキシメチル−２−プロペン酸メチルエステルと（−）
（Ｒ＞２−メトキシ−２−フェニルエタノールを１００
℃で反応させ、生成した浦秋物をシリカゲル」−、ヘキ
サン／エーテル（２：１）溶離剤によるクロマトグラフ
ィーで精製する。
得られた３−アミノ−３−ジメトキシメチル−２−フロ
ペン酸Ｃ２−（Ｒ）−メトキシ−２−フェニルエチル〕
エステル（〔α〕２０−−３８°、〔α〕２０１）
５４６−−４５°
（メタノール中、Ｃ＝０．５８ｙ／、＆））と２−アセ
チル−３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−
イル）−２−プロペン酸イソプロピルエステルを一実施
例１ａ項と同様の方法で反応させ、得られたジアステレ
オマー混合物を１００倍過剰量のシリカゲル」二、ヘキ
サン／酢酸エチル（５：］）溶離剤でクロマトグラフィ
ーによる分離処理する。溶出されたそれぞれ１種のジア
ステレオマーを含む２個の分画中に４−（２，１，３−
べンゾオキサジアゾルー４−イル）−２−ジメトキシメ
チル−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシカルボニ
ル−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸〔２−（Ｒ）
−メトキシ−２−フェニルエチル〕エステルを得る。第
１のジアステレオマー（油状物）：〔α〕；’）０＝−
２９買エタノール中、Ｃ二〇、８６ｙ／ａ’）、第２の
ジアステレオマー（油状物）： Ｃ（１’：Ｊ２０−−
２°（エタノール中、Ｃ＝ ０．６■） ｙ ／ ｒｔｅ ）。
ペン酸Ｃ２−（Ｒ）−メトキシ−２−フェニルエチル〕
エステル（〔α〕２０−−３８°、〔α〕２０１）
５４６−−４５°
（メタノール中、Ｃ＝０．５８ｙ／、＆））と２−アセ
チル−３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−
イル）−２−プロペン酸イソプロピルエステルを一実施
例１ａ項と同様の方法で反応させ、得られたジアステレ
オマー混合物を１００倍過剰量のシリカゲル」二、ヘキ
サン／酢酸エチル（５：］）溶離剤でクロマトグラフィ
ーによる分離処理する。溶出されたそれぞれ１種のジア
ステレオマーを含む２個の分画中に４−（２，１，３−
べンゾオキサジアゾルー４−イル）−２−ジメトキシメ
チル−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシカルボニ
ル−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸〔２−（Ｒ）
−メトキシ−２−フェニルエチル〕エステルを得る。第
１のジアステレオマー（油状物）：〔α〕；’）０＝−
２９買エタノール中、Ｃ二〇、８６ｙ／ａ’）、第２の
ジアステレオマー（油状物）： Ｃ（１’：Ｊ２０−−
２°（エタノール中、Ｃ＝ ０．６■） ｙ ／ ｒｔｅ ）。
上記分別操作の変法において−ジアステレオマー生成物
の混合物を加水分解し、対応する２−ホルミル誘導体の
ジアステレオマー混合物を得る。
の混合物を加水分解し、対応する２−ホルミル誘導体の
ジアステレオマー混合物を得る。
次いでこれを同様の方法で分別し、単離したホルミルジ
アステレオマーをそれぞれ対応する前記アセタールジア
ステレオマーに逆変換する。
アステレオマーをそれぞれ対応する前記アセタールジア
ステレオマーに逆変換する。
ｂ、ｖｘｘ囲気下、ナトリウム０．３７のメタノール６
５ ｍｅ溶液中、」１記ａ項で得られた第１のジアステ
レオマー６．５２の混合物を１００°Ｃの浴？？ｎで３
時間攪拌する。混合物を冷ＩＮ塩酸水溶液に加え、塩化
メチレンで抽出してこの有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカケル上
、塩化メチレン／酢酸エチル（１９：１）溶離剤による
クロマトグラフィーに付し、（＋）−４−（２，］、、
］３−ペンゾオキザジアゾルー４−イル−６−シメトキ
シメチルー１゜４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル
−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロピルエ
ステルを得る。Ｍ、Ｐ、 ９３℃（エーテル／ヘキサン
から）；〔αｌ：］ −，１−３８°、〔α：］２０
＝＋５３°（工１）
５４６タノール中、ｃ＝０．４７ ？／ｄｌ！
）。
５ ｍｅ溶液中、」１記ａ項で得られた第１のジアステ
レオマー６．５２の混合物を１００°Ｃの浴？？ｎで３
時間攪拌する。混合物を冷ＩＮ塩酸水溶液に加え、塩化
メチレンで抽出してこの有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカケル上
、塩化メチレン／酢酸エチル（１９：１）溶離剤による
クロマトグラフィーに付し、（＋）−４−（２，］、、
］３−ペンゾオキザジアゾルー４−イル−６−シメトキ
シメチルー１゜４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル
−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロピルエ
ステルを得る。Ｍ、Ｐ、 ９３℃（エーテル／ヘキサン
から）；〔αｌ：］ −，１−３８°、〔α：］２０
＝＋５３°（工１）
５４６タノール中、ｃ＝０．４７ ？／ｄｌ！
）。
Ｃ０上記す項で得られた（＋）−アセタール体を実施例
１ｂ項と同様の方法で加水分解し、（＋）＝４−（２，
１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イル）−６−ホル
ミル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２
−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロピルエステ
ルを得る。Ｍ、Ｐ、１４８°Ｃ（エーテルから；〔α：
］２０−＋ １５３°、〔α〕２０１１
５４６−＋２２０°（エ
タノール中、Ｃ＝ ０．７ ｙ ／ ＋１７）’）。
１ｂ項と同様の方法で加水分解し、（＋）＝４−（２，
１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イル）−６−ホル
ミル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２
−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロピルエステ
ルを得る。Ｍ、Ｐ、１４８°Ｃ（エーテルから；〔α：
］２０−＋ １５３°、〔α〕２０１１
５４６−＋２２０°（エ
タノール中、Ｃ＝ ０．７ ｙ ／ ＋１７）’）。
ｄ、上記Ｃ項で得られた（＋）−ホルミル化合物を実施
例ＩＣ項と同様の方法で反応させ、粗生成物として（＋
）−４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イ
ル）−６−ヒトロキシイミノメチルー１．４−ジヒドロ
−５−メトキシカルボニル−２−メチル−３−ピリジン
カルボン酸イソプロピルエステルを得る。
例ＩＣ項と同様の方法で反応させ、粗生成物として（＋
）−４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イ
ル）−６−ヒトロキシイミノメチルー１．４−ジヒドロ
−５−メトキシカルボニル−２−メチル−３−ピリジン
カルボン酸イソプロピルエステルを得る。
実施例３
（−）−４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４
−イル）−６−ジアツー１，４−ジヒドロ−５＝メトキ
シカルボニル−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イ
ソプロピルエステル（実施例１における表題化合物の左
旋性エナンチオマー）標記化合物に対応する光学活性オ
キシム化合物を出発物質とし、実施例２と類似の方法で
処理し、標記化合物を得た。Ｍ、Ｐ、 １５７℃（エー
テルから、 ２０− ） 、 〔ａ）１．−−２１２°、〔α）Ｃ６＝−２９
５°（エタノール中、Ｃ二０．７９９／、Ｉｔ）。
−イル）−６−ジアツー１，４−ジヒドロ−５＝メトキ
シカルボニル−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イ
ソプロピルエステル（実施例１における表題化合物の左
旋性エナンチオマー）標記化合物に対応する光学活性オ
キシム化合物を出発物質とし、実施例２と類似の方法で
処理し、標記化合物を得た。Ｍ、Ｐ、 １５７℃（エー
テルから、 ２０− ） 、 〔ａ）１．−−２１２°、〔α）Ｃ６＝−２９
５°（エタノール中、Ｃ二０．７９９／、Ｉｔ）。
このオキシム出発物質は、実施例２ａ項記載のように単
離された第２のジアステレオマーヲ用い、実施例２記載
と類似の方法で処理することにより得る。
離された第２のジアステレオマーヲ用い、実施例２記載
と類似の方法で処理することにより得る。
実施例４
４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イル）
−６−ジアツー１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボ
ニル−１，２−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸イソ
プロピルエステル（製造法ｂ）（式ＣＩ）：ｙ−イソプ
ロピル；Ｚ−メチル）塩化メチレン２５ ｍｅ中４−（
２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イル）−６−
ジアツー１．４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−
２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロピルエス
テル１．２５ｙ；水酸化す） ＩＪウム水溶液（４０％
）２５ｍｅ；硫酸ジメチル０．６２ ｍｅ ；およびテ
トラブチルアンモニウムプロミド０．１９の混合物を、
室温で１時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、塩化
メチレンで抽出してこの有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発乾個する。シリカゲル上、溶離剤と
して塩化メチレンを用いるクロマトグラフィーで処理し
、標記化合物（油状）を得た。
−６−ジアツー１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボ
ニル−１，２−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸イソ
プロピルエステル（製造法ｂ）（式ＣＩ）：ｙ−イソプ
ロピル；Ｚ−メチル）塩化メチレン２５ ｍｅ中４−（
２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イル）−６−
ジアツー１．４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−
２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロピルエス
テル１．２５ｙ；水酸化す） ＩＪウム水溶液（４０％
）２５ｍｅ；硫酸ジメチル０．６２ ｍｅ ；およびテ
トラブチルアンモニウムプロミド０．１９の混合物を、
室温で１時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、塩化
メチレンで抽出してこの有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発乾個する。シリカゲル上、溶離剤と
して塩化メチレンを用いるクロマトグラフィーで処理し
、標記化合物（油状）を得た。
実施例５〜１０
前記実施例１と類（ＩＪの操作を行なって表１に示す本
発明化合物（以下、式ＣＨＩで表わす。）を得た。
発明化合物（以下、式ＣＨＩで表わす。）を得た。
本発明化合物は薬理学的活性を有する。
本発明化合物は典型的なカルシウム拮抗剤の効果を現わ
す。この化合物は、標準的試験において血脈を拡張する
効果および血圧低下活性により明らかなように著しい筋
弛緩作用、特に平滑筋に関する作用を現わす。たとえば
麻酔処置したネコにトレーサー中心体を用いる試験（Ｒ
，ｌ−１ｏｆら：Ｂａ５ｉｃ Ｒｅｓ 、 Ｃａｒｄｉ
ｏｌ 、第７５巻（１９８０年）７４７〜７５６頁およ
び第７６巻（１９８１年）６３０〜６３８；ならびにＲ
，ｌ−１ｏｔら： Ｊ 、Ｃａ ｒｄ １ｏ−ｖａＳＣ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、第４巻（１９８２年）３５２
〜３６２頁参照）において、活性化合物約３〜３００μ
ｙ／に９の静脈内投与することにより冠状動脈拡張、骨
格の血流増加および血圧低下か観察される。
す。この化合物は、標準的試験において血脈を拡張する
効果および血圧低下活性により明らかなように著しい筋
弛緩作用、特に平滑筋に関する作用を現わす。たとえば
麻酔処置したネコにトレーサー中心体を用いる試験（Ｒ
，ｌ−１ｏｆら：Ｂａ５ｉｃ Ｒｅｓ 、 Ｃａｒｄｉ
ｏｌ 、第７５巻（１９８０年）７４７〜７５６頁およ
び第７６巻（１９８１年）６３０〜６３８；ならびにＲ
，ｌ−１ｏｔら： Ｊ 、Ｃａ ｒｄ １ｏ−ｖａＳＣ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、第４巻（１９８２年）３５２
〜３６２頁参照）において、活性化合物約３〜３００μ
ｙ／に９の静脈内投与することにより冠状動脈拡張、骨
格の血流増加および血圧低下か観察される。
また意義的に自然発生させた高血圧症のラットに、活性
化合物約１〜１００μｇ／Ｋｇの情で皮下投与すること
により血圧低下が観察される（ＧｅｒａｌｄＭ、 ”Ｆ
ｓｃｈｉｒｋｉ ： Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒ
ｓｃｌｘ、第１８巻（１９６８年）１２８５頁に記載の
方法参照）。
化合物約１〜１００μｇ／Ｋｇの情で皮下投与すること
により血圧低下が観察される（ＧｅｒａｌｄＭ、 ”Ｆ
ｓｃｈｉｒｋｉ ： Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒ
ｓｃｌｘ、第１８巻（１９６８年）１２８５頁に記載の
方法参照）。
本発明化合物は公知の標準的化合物より薬効が大であり
、長く保持される。
、長く保持される。
それ数本発明化合物は次のような疾患の予防のためのカ
ルシウム拮抗剤としての用途が指摘されるニ ー狭心症のような冠状動脈不全 一脳面管不全のような脳循環傷害；搏動のような脳血管
障害；および脳血管痙縮 一他のたとえば肢における間欠性賊行症（たとえばコー
ル酸起因（ｃｌｌｏｌ ｉｃ ） ）のような末梢循環
障害 −ぜんそく（たとえばｅｘｅｒｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅ
ｄａ５ｔｈｍａ ）、および 一高血圧症。
ルシウム拮抗剤としての用途が指摘されるニ ー狭心症のような冠状動脈不全 一脳面管不全のような脳循環傷害；搏動のような脳血管
障害；および脳血管痙縮 一他のたとえば肢における間欠性賊行症（たとえばコー
ル酸起因（ｃｌｌｏｌ ｉｃ ） ）のような末梢循環
障害 −ぜんそく（たとえばｅｘｅｒｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅ
ｄａ５ｔｈｍａ ）、および 一高血圧症。
また本発明化合物は、頚動脈領域の毛細血管に及ぼす血
管拡張作用を有し、それ故セロトニンの血管収縮作用に
拮抗し、関連する異常を抑制する。
管拡張作用を有し、それ故セロトニンの血管収縮作用に
拮抗し、関連する異常を抑制する。
これは、本発明化合物が偏頭痛および血管障害性頭痛、
たとえば群発頭痛の予防および治療、特に偏頭痛の断続
的処置（予防）の用途を有することを示す。この指摘に
おいて、血圧および末梢血管に与える比較的温和な効果
を有する化合物が好ましい。
たとえば群発頭痛の予防および治療、特に偏頭痛の断続
的処置（予防）の用途を有することを示す。この指摘に
おいて、血圧および末梢血管に与える比較的温和な効果
を有する化合物が好ましい。
指摘される１日当り投与量は約５〜５００ ｍｙであっ
て、たとえば活性化合物を経口的に約１．２５〜２５０
〜の１日当り２〜４回分割した投与量で、または遅延型
として適当に投与することができる。
て、たとえば活性化合物を経口的に約１．２５〜２５０
〜の１日当り２〜４回分割した投与量で、または遅延型
として適当に投与することができる。
１日当り投与量を例示すれば約５〜１００ ｍｇである
。
。
本発明化合物は公知の標準的方法、たとえばベラパミル
またはジルチアゼム（ｄｉｌＬｉａｚｅｍ）の方法と同
様の方法で投与することができる。特定の化合物の適当
な１日当り投与量はその化合物の相対的活性のような多
くの因子に依存する。たとえば前記のように麻酔処置し
たネコにトレーサー中心体を用いる試験において、ベラ
パミルおよびジルチアゼム約３００〜１０００μｙ／に
９の静脈投与量に比較して、本発明の好ましい化合物の
１つである実施例１表題の化合物は、約３〜３０ ｔｔ
ｙ／ Ｋ９の静脈投与量で活性を有することが測定され
た。
またはジルチアゼム（ｄｉｌＬｉａｚｅｍ）の方法と同
様の方法で投与することができる。特定の化合物の適当
な１日当り投与量はその化合物の相対的活性のような多
くの因子に依存する。たとえば前記のように麻酔処置し
たネコにトレーサー中心体を用いる試験において、ベラ
パミルおよびジルチアゼム約３００〜１０００μｙ／に
９の静脈投与量に比較して、本発明の好ましい化合物の
１つである実施例１表題の化合物は、約３〜３０ ｔｔ
ｙ／ Ｋ９の静脈投与量で活性を有することが測定され
た。
それ放水発明化合物は、ベラパミルまたはジルチアゼム
で通常使用する投与量と等量もしくはそれより低い投与
量で投与することができる。
で通常使用する投与量と等量もしくはそれより低い投与
量で投与することができる。
好ましい本発明化合物は実施例１および２の表題化合物
である。
である。
実施例１表題の化合物の（＋）−エナンチオマーは、（
−）−エナンチオマーおよび対応するラセミ化合物より
薬理活性が大である。
−）−エナンチオマーおよび対応するラセミ化合物より
薬理活性が大である。
１．４−ジヒドロピリジニル部分の窒素原子から離れた
位置にある縮合環系が２．１．３−ベンゾチアジアゾリ
ル部分である本発明化合物は、偏頭痛と血管障害性頭痛
の予防および治療のために好ましい化合物である。
位置にある縮合環系が２．１．３−ベンゾチアジアゾリ
ル部分である本発明化合物は、偏頭痛と血管障害性頭痛
の予防および治療のために好ましい化合物である。
本発明化合物は、これを遊離型または適当であればその
薬理学的に許容される塩（好ましくは酸付加塩）型とし
て投与することができる。かかる塩型化合物は遊離型化
合物と同等の活性を表わし、常套の方法で容易に製造す
ることができる。本発明は、その活性化合物の遊離型ま
たは適当であればその薬理学的に許容される塩型を薬理
学的担体もしくは希釈剤と組合わせて含有せしめた薬理
学的組成物を提供することができる。このような組成物
はたとえば溶液型または錠剤型であってよい。
薬理学的に許容される塩（好ましくは酸付加塩）型とし
て投与することができる。かかる塩型化合物は遊離型化
合物と同等の活性を表わし、常套の方法で容易に製造す
ることができる。本発明は、その活性化合物の遊離型ま
たは適当であればその薬理学的に許容される塩型を薬理
学的担体もしくは希釈剤と組合わせて含有せしめた薬理
学的組成物を提供することができる。このような組成物
はたとえば溶液型または錠剤型であってよい。
特許出願人 サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山 葆 外１名 （Ｃ０７Ｄ ４１７１０４
〜２１１１００ ７１３８
−４Ｃ２８５１００） ７３３
０−４Ｃ手続補正書６．え） 昭和５８年 ５ｉ−４日 特許庁 長 官 殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第 ３２６９４ 号２発明の
名称 ｆｆ、４−ジヒド′ａピリジン誘導体、その製法および
こＷを含む薬剤 ３補正をする 事件との関係 特許出願人 住所 スイス国バーゼル（番地の表示なし）名称 サン
ド・アクチェンゲセ゛ルシャ７ト４代理人 住所 大阪府大阪市東区本町２−１０ 本町ビル内氏名
弁理士（６２］、４）青 山 葆 はか １名５補正
命令の日付：自発 ６補正の対象 明細書の特許請求の範囲および発明の詳細な説明の欄募
７、補正の内容 （伺明細書の特許請求の範囲の欄の補正別紙の通り。
弁理士青山 葆 外１名 （Ｃ０７Ｄ ４１７１０４
〜２１１１００ ７１３８
−４Ｃ２８５１００） ７３３
０−４Ｃ手続補正書６．え） 昭和５８年 ５ｉ−４日 特許庁 長 官 殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第 ３２６９４ 号２発明の
名称 ｆｆ、４−ジヒド′ａピリジン誘導体、その製法および
こＷを含む薬剤 ３補正をする 事件との関係 特許出願人 住所 スイス国バーゼル（番地の表示なし）名称 サン
ド・アクチェンゲセ゛ルシャ７ト４代理人 住所 大阪府大阪市東区本町２−１０ 本町ビル内氏名
弁理士（６２］、４）青 山 葆 はか １名５補正
命令の日付：自発 ６補正の対象 明細書の特許請求の範囲および発明の詳細な説明の欄募
７、補正の内容 （伺明細書の特許請求の範囲の欄の補正別紙の通り。
（ロ）明細書の発明の詳細な説明の欄の補正（１）３６
頁表１中、実施例Ｎｏ、１０のＭ、Ｐ。
頁表１中、実施例Ｎｏ、１０のＭ、Ｐ。
の欄に「ｎ１９６°Ｃ１を挿入。
以上
（別紙）
２、特許請求の範囲
’＋、ｉ、、＝＋−ノヒドロピリジン−３，Ｓ−）カル
ボン酸工又チルの窒素原子に隣接する一方または双方の
環中位置かシア７基で置換されており、その窒素原子か
ら離れた環中位置が、少なくとも２種の異なる環異項原
子と少なくとも１個の芳香族環を有する縮合環系で置換
されている遊離型化合物、もしくは適当であればその薬
理学的に許容される塩型化合物。
ボン酸工又チルの窒素原子に隣接する一方または双方の
環中位置かシア７基で置換されており、その窒素原子か
ら離れた環中位置が、少なくとも２種の異なる環異項原
子と少なくとも１個の芳香族環を有する縮合環系で置換
されている遊離型化合物、もしくは適当であればその薬
理学的に許容される塩型化合物。
２、縮合環系が２．１．３−ベンゾオキサジアゾリルま
たは２，１．３−ベンゾチアンアゾリル部分である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。
たは２，１．３−ベンゾチアンアゾリル部分である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。
Ｒ２Ｎ ＣＮ
Ｒ。
〔式中、Ｘは酸素または硫黄、
Ｒは水素：炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜．１の
アルフキシ：炭素数１〜４のアルキルチオ；炭素数１〜
４のアルキル又ルホニル；原子番％９〜３５のハロゲン
： トリフルオロメチル：ニトロ； またはヒドロキシ
、 Ｒ１は水素；炭素数１・−〇のアルキル：二重結合かこ
の二重結合に関り化ない炭素原子少なくとも１個により
窒素原子から隔離されて存在する炭素数３〜６のアルケ
ニル；三重結合がこの三重結合に関与しない炭素原子少
なくとも１個により窒素原子から隔離されて存在する炭
素数３〜６のアルキニル；炭素数３〜７のシクロアルキ
ル；炭素数４〜８のシクロアルキルアルキル；ヒドロキ
シ基か炭素原子少なくとも２個により窒素原子から隔離
されて存在する炭素数２〜６のヒドロキシアルキル；炭
素数２〜６のアルコキシアルキル： 炭素］７〜９のフ
ェニルアルキル；または二重結合がこの二重結合に関与
しない炭素原子少なくとも１個により窒素原子から隔離
されて一１＝ 存在する炭素数９〜１２のフェニルアルケニル（最後の
２個の置換基は、必要に応してそのフェニル環か個別に
炭素数」〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
原子番号１〕〜３５のノ１０ゲンまたはヒドロキシでモ
ノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されることもある。）
、 Ｒ２は水素；炭素数１〜６のアルキル：またはシア／、 ｃｏｏｙおよびｃｏｏｚはそれぞれ個別にカルボン酸エ
ステル基を表わす。〕 で示される化合物の遊離型、もしくはその薬理学的に許
容される塩型である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。
アルフキシ：炭素数１〜４のアルキルチオ；炭素数１〜
４のアルキル又ルホニル；原子番％９〜３５のハロゲン
： トリフルオロメチル：ニトロ； またはヒドロキシ
、 Ｒ１は水素；炭素数１・−〇のアルキル：二重結合かこ
の二重結合に関り化ない炭素原子少なくとも１個により
窒素原子から隔離されて存在する炭素数３〜６のアルケ
ニル；三重結合がこの三重結合に関与しない炭素原子少
なくとも１個により窒素原子から隔離されて存在する炭
素数３〜６のアルキニル；炭素数３〜７のシクロアルキ
ル；炭素数４〜８のシクロアルキルアルキル；ヒドロキ
シ基か炭素原子少なくとも２個により窒素原子から隔離
されて存在する炭素数２〜６のヒドロキシアルキル；炭
素数２〜６のアルコキシアルキル： 炭素］７〜９のフ
ェニルアルキル；または二重結合がこの二重結合に関与
しない炭素原子少なくとも１個により窒素原子から隔離
されて一１＝ 存在する炭素数９〜１２のフェニルアルケニル（最後の
２個の置換基は、必要に応してそのフェニル環か個別に
炭素数」〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
原子番号１〕〜３５のノ１０ゲンまたはヒドロキシでモ
ノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されることもある。）
、 Ｒ２は水素；炭素数１〜６のアルキル：またはシア／、 ｃｏｏｙおよびｃｏｏｚはそれぞれ個別にカルボン酸エ
ステル基を表わす。〕 で示される化合物の遊離型、もしくはその薬理学的に許
容される塩型である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。
４．４−（２，１，３−ベンゾオキサンアゾルー４−イ
ル）−６−ジアツー１．４−′）ヒドロ−５＝メトキシ
カルボニル−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソ
プロピルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。
ル）−６−ジアツー１．４−′）ヒドロ−５＝メトキシ
カルボニル−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イソ
プロピルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。
５、 （＋）−、ルー（２，１，３−ベンゾオキサジア
ゾル−４−イル）−６−ジアツー１．４−ジヒドロ２− −５−メトキシカルボニル−２−メチル−３−ピリジン
カルボン酸イソプロピルエステルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
ゾル−４−イル）−６−ジアツー１．４−ジヒドロ２− −５−メトキシカルボニル−２−メチル−３−ピリジン
カルボン酸イソプロピルエステルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
６、第１項記載の化合物を薬理学的１１体または希釈剤
と組合わせて含有せしめた薬理学的組成物。
と組合わせて含有せしめた薬理学的組成物。
７．１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
エステルの窒素原子に隣接する一方または双方の環中位
置か、シアン基に変換することかできる基で置換されて
ｔ９す、その窒素原子から離れた環中位置が、少なくと
も２種の異なる環異項原子と少なくとも１個の芳香族環
を有する縮合環系で置換されている遊離型化合物、もし
くは適当であればその塩型化合物。
エステルの窒素原子に隣接する一方または双方の環中位
置か、シアン基に変換することかできる基で置換されて
ｔ９す、その窒素原子から離れた環中位置が、少なくと
も２種の異なる環異項原子と少なくとも１個の芳香族環
を有する縮合環系で置換されている遊離型化合物、もし
くは適当であればその塩型化合物。
８．１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
エステルの窒素原子に隣接する一方または双方の環中位
置がホルミル基、ジメトキシメチルあるいはノエトキシ
スチル基で置換されており、その窒素原子から離れた環
中位置が、少なくとも２種の異なる環異項原子と少なく
とも１個の芳香族環を有する縮合環系で置換されている
遊離型化介物、もしくは適当であればその塩型化合物。
エステルの窒素原子に隣接する一方または双方の環中位
置がホルミル基、ジメトキシメチルあるいはノエトキシ
スチル基で置換されており、その窒素原子から離れた環
中位置が、少なくとも２種の異なる環異項原子と少なく
とも１個の芳香族環を有する縮合環系で置換されている
遊離型化介物、もしくは適当であればその塩型化合物。
−５−
６３０−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 １．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸エステルの窒素原子に隣接する一方または双方の環中
位置がシアン基で置換されており、その窒素原子から離
れた環中位置が、少なくとも２種の異なる環異項原子と
少なくとも１個の芳香族環を有する縮合環系で置換され
ている遊離型化合物、もしくは適当であればその薬理学
的に許容される塩型化合物。 ２ 縮合環系が２．１．３−ベンゾオキサジアゾリルま
たは２．１．３−ベンゾチアジアゾリル部分である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ″１５「℃゛八 Ｎ／ 〔■〕 ｙｏｏｃ ｃｏｏｚ 〔式中、Ｘは酸素または硫黄、 ｋは水素；炭素数１〜４のアルキル；炭素数１〜４のア
ルコキシ；炭素数１〜４のアルキルチオ；炭素数１〜４
のアルキルスルホニル：原子番号９〜３５のハロゲン；
トリフルオロメチル；ニトロ゛；またはヒドロキシ、 ｋｌは水素；炭素数１〜６のアルキル；二重結合がこの
二重結合に関与しない炭素原子牛なくとも１個により窒
素原子から隔離されて存在する炭素数３〜６のアルケニ
ル；三重結合がこの三重結合に関与しない炭素原子牛な
くとも１個により窒素原子から隔離されて存在する炭素
数３〜６のアルキニル：炭素数３〜７のシクロアルキル
；炭素数４〜８のシクロアルキルアルキル；ヒドロキシ
基が炭素原子牛なくとも２個により窒素原子がら隔離さ
れて存在する炭素数２〜６のヒドロキシアルキル：炭素
数２〜６のアルコキシアルキル；炭素数７〜９のフェニ
ルアルキル；または二重結合かこの二重結合に関与しな
い炭素原子牛なくとも１個により窒素原子から隔離され
て存在する炭素数９〜１２のフェニルアルケニル（最後
の２個の置換基は、必要に応じてそのフェニル環が個別
に炭素数ＩＮ４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ□
シー原子番号９〜３５のハロゲンまたはヒドロキシでモ
ノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されることもある。）
、 ｋ２は水素；炭素数１〜６のアルキル；またはシア八 Ｃ０ＱＹおよびｃｏｏｚはそれぞれ個別にカルボン酸エ
ステル基を表わす。〕 で示される化合物の遊離型、もしくはその薬理学的に許
容される塩型である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 ４、、 ４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４
−イル）−６−ジアツー１．４−ジヒドロ−５−メトキ
シカルボニル−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸イ
ソプロピルエステルである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ５、 （−１−）−４−（２，１，３−ベンゾオキサ
ジアゾル−４−イル）−６−ジアツー１．４−ジヒドロ
−５−メトキシカルボニル−２−メチル−３−ピリジン
カルボン酸イソプロピルエステルである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ６、第１項記載の化合物を薬理学的担体または希釈剤と
組合わせて含有せしめた薬理学的組成物。 ７．１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
エステルの窒素原子に隣接する一方または双方の環中位
置が、シアノ基に変換することができる基で置換されて
おり、その窒素原子から離れた環中位置が、少なくとも
２種の異なる環異項原子と少なくとも１個の芳香族環を
有する縮合環系で置換されている遊離型化合物−もしく
は適当であればその塩型化合物。 ８、 １．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸エステルの窒素原子に隣接する一方または双方の環中
位置がホルミル基、ジメトキシメチルあるいはジェトキ
シエチルで置換されており、その窒素原子から離れた環
中位置が、少なくとも２種の異なる環異項原子と少なく
とも１個の芳香族環を有する縮合環系で置換されている
遊離型化合物、もしくは適当であればその塩型化合物。
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| CH147782 | 1982-03-10 |
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