NL8300739A

NL8300739A - 1,4-dihydropyridinederivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

Info

Publication number: NL8300739A
Application number: NL8300739A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-03-10
Filing date: 1983-02-28
Publication date: 1983-10-03
Also published as: WO1983003097A1; SE8301072D0; FR2523128B1; IL68005A0; ES520201A0; FR2523128A1; GB2117761B; BE895957A; IT8347806A0; FI830617A0; JPS58180483A; PT76290B; FI830617L; DE3305577A1; SE8301072L; DK63583D0; GB8305525D0; DK63583A; IT1197588B; ES8500057A1

Description

* - - ,.

1,4-Dihydropyridinederivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op 1,4-dihydropyridine-derivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op esters van 1,4-5 dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur, waarvan de pyridinering op een plaats naast het stikstofatoom door cyaan en op de plaats tegenover het stikstofatoom door een verknoopt ringsysteem, dat tenminste twee verschillende heteroatomen en minstens een aromatische ring bevat, is gesubstitueerd.

10 Deze verbindingen worden hierna in het kort met "verbindingen volgens de uitvinding" aangeduid.

De verbindingen volgens de uitvinding waarin het stikstofatoom van het 1,4-dihydropyridinylgedeelte ongesubstitueerd is, vallen onder de algemene beschrijving van 15 Fujisawa's Duitse Offenlegungsschrift (DOS) 26 29 892. In dit Offenlegungsschrift zijn echter geen specifieke verbindingen die overeenkomen met de verbindingen volgens de uitvinding beschreven en evenmin gesuggereerd. De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een bijzonder interessant farmacologisch 20 gedrag.

Het verknoopte ringsysteem bestaat bijvoorbeeld uit een 2,1,3-benzoxadiazolyl- of 2,1,3-benzothiadiazoolring.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule 1, waarin X een zuurstof- of zwavel-25 atoom voor stelt, R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen, een alkyl-sulfonylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een trif luormethyl-, nitro- of 8300739 * i t λ 2 hydroxylgroep weergeeft, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstof-atomen, waarbij de dubbele binding door tenminste één koolstof-atoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van het 5 stikstofatoom is gescheiden, een alkinylgroep met 3-6 koolstof atomen, waarbij de drievoudige binding door tenminste één koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt van het stikstofatoom is gescheiden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 4-8 kool-10 stofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxylgedeelte door tenminste twee koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, een alkoxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-9 koolstofatomen of een fenyialkenylgroep met 9-12 koolstofatomen, 15 waarbij de dubbele binding door tenminste één koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van het stikstofatoom is gescheiden en waarbij de twee laatstgenoemde groepen in de fenylring desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door, onafhankelijk 20 van elkaar, alkyl met 1 - 4 koolstofatomen, alkoxy met 1 - 4 koolstofatomen, halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35 of hydroxyl, voorstelt, R2 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen of een cyaangroep weergeeft en COOY en COOZ, onafhankelijk van elkaar, carbonzuuresterresten zijn.

25 In een ondergroep van verbindingen met formule 1 stelt R2 een waterstofatoom of een alkylgroep voor. In een verdere ondergroep geeft R2 de cyaangroep weer.

Het 1,4-dihydropyridinylgedeelte is bij voorkeur aan f het 2,1,3-benzoxadiazolyl- of 2,1,3-benzothiadiazolylgedeelte 30 gebonden op een plaats van de benzeenringcomponent die aan de . oxadiazolyl- of thiadiazolylringcomponent grenst.

Z Stelt bij voorkeur een zuurstofatoom voor, terwijl R bij voorkeur een waterstofatoom is.

Het verdient aanbeveling dat R^ een waterstofatoom 35 weergeeft. Indien deze substituent geen waterstofatoom is, 8300739

4 A

3 stelt ze bij voorkeur een alkylgroep, cycloalkylalkylgroep, een desgewenst gesubstitueerde fenylalkylgroep, of een alkoxyalkylgroep, bij voorkeur een alkyl- of alkoxyalkylgroep, in het bijzonder een alkylgroep, voor.

5 R2 Is bij voorkeur een alkyl- of cyaangroep, in het bijzonder een alkylgroep. COOY en GOOZ stellen bij voorkeur COORg of COOR^ voor, waarin R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, alkyl met t - 12 koolstofatomen, hydroxyalkyl met 2-12 koolstofatomen, waarbij het hydroxygedeelte door 10 tenminste twee koolstofatomen van de carbonyloxyrest is verwijderd, alkoxyalkyl met 3-12 koolstofatomen, waarbij het alkoxygedeelte door tenminste twee koolstofatomen van de carbonyloxyrest is gescheiden, alkenyl met 3-6 koolstof-atomen, waarbij de dubbele binding door tenminste één koolstof-15 atoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van de carbonyloxyrest is gescheiden, alkinyl met 3-6 koolstof-atomen, waarbij de drievoudige binding door tenminste één koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt van de carbonyloxyrest is gescheiden, cycloalkyl met 3-7 20 koolstofatomen, cycloalkylalkyl met 4-8 koolstofatomen, hydroxyalkoxyalkyl met 4-8 koolstofatomen, waarbij het hydroxyalkoxygedeelte van de carbonyloxyrest door tenminste twee koolstofatomen en het hydroxygedeelte van het zuurstofatoom van het alkoxygedeelte door tenminste twee koolstofatomen zijn 25 gescheiden, fenyl of fenylalkyl met 7-10 koolstofatomen, waarvan de fenylring desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di—gesubstitueerd is door alkyl met 1 - 4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of halogeen met een volgnummer van 9 - 35, of aminoalkyl met 2-6 koolstofatomen, waarbij 30 het stikstofatoom door tenminste 2 koolstofatomen van de carbonyloxyrest is gescheiden en het aminogedeelte desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di—rgesubstitueerd is door alkyl met 1-4 koolstofatomen, fenyl, fenylalkyl met 7-10 koolstofatomen of in de fenylring door alkyl met 1 - 4 koolstof-35 atomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of halogeen met een 8300739 4 » ι 4 volgnummer van 9 t/m 35 mono- of, al of niet gelijk, digesub-stitueerdjfenyl of fenylalkyl met 7-10 koolstof atomen weergeven. Het verdient aanbeveling dat COOY en GOOZ verschillen.

en Stellen bij voorkeur, onafhankelijk van elkaar, 5 een alkyl-, alkoxyalkyl-, cycloalkylalkyl- of een desgewenst gesubstitueerde aminoalkylgroep, in het bijzonder een alkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde aminoalkylgroep, vooral een alkylgroep, voor.

Stelt R.| een alkylgroep voor, dan is deze bij voorkeur 10 onvertakt aan het koolstofatoom dat aan het stikstofatoom grenst. Indien R^ een alkoxyalkylgroep weergeeft, is het alkoxygedeelte ervan door bij voorkeur tenminste twee kool stof atomen van het stikstofatoom van de 1,4-dihydropyridinylrest gescheiden.

Een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen bevat bij 15 voorkeur 1 - 6, in het bijzonder 1-4, koolstofatomen en is vooral de methyl-, ethyl- of isopropylgroep. Een alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen bevat bij voorkeur 1 - 4, in het bijzonder 1 of 2, koolstofatomen en is vooral de methylgroep. Indien alkyl met 1 - 4 koolstofatomen een substituent van de fenylring 20 of een aminosubstituent in een R.j-, ^3“ en/of R^-groep voorstelt, bevat deze bij voorkeur een of twee koolstofatomen en is in het bijzonder de methylgroep. Geeft alkoxy met 1 - 4 koolstofatomen een substituent van de fenylring in een R^-, R^- en/of R^-groep weer , dan bevat deze bij voorkeur een of twee koolstof-25 atomen en is in het bijzonder de methoxygroep. Is halogeen met een volgnummer van 9 t/ ui 35 een substituent van de fenylring in een R^-, R^ en/of R^-substituent, dan is dit bij voorkeur chloor of broom, in het bijzonder chloor.

Alkenyl en/of alkinyl bevatten bij voorkeur drie kool-30 stofatomen. Een cycloalkylgroep en/of het cycloalkylgedeelte van een cycloalkylalkylgroep bevatten bij voorkeur 3, 5 of 6 koolstofatomen, in het bijzonder 5 of 6 koolstofatomen.

Het alkyleengedeelte. van cycloalkylalkyl en/of van fenylalkyl met 7-9 koolstofatomen of met 7-10 koolstof-35 atomen bevat bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen en is in het 8300739 5 bijzonder methyleen.

Het alkenyleengedeelte van fenylalkenyl bevat bij voorkeur 3 koolstofatomen.

Het alkyleengedeelte van een hydroxyalkylgroep met 5 2-6 koolstofatomen en/of van hydroxyalkyl met 2-6 koolstof- atomen en/of van hydroxyalkoxyalkyl en/of van desgewenst gesubstitueerde aminoalkyl bevat bij voorkeur 2 of 3, in het bijzonder 2» koolstofatomen.

Het alkyleengedeelte van een hydroxyalkyl met 2-12 10 koolstofatomen bevat bij voorkeur 2 - 6, in het bijzonder 2 of 3, vooral 2, koolstofatomen. Een alkoxyalkylgroep met 3-12 koolstofatomen en/of met 2-6 koolstofatomen bevat bij voorkeur 3 - 6, in het bijzonder 3, koolstofatomen.

Het hydroxygedeelte van een hydroxyalkylgroep en/of 15 van een hydroxyalkoxyalkylgroep en/of het aminogedeelte van een aminoalkylgroep zijn bij voorkeur aan het verst verwijderde koolstofatoom van de eindketen gebonden. Een hydroxyalkylgroep met 2-12 koolstofatomen bevat bij voorkeur 2-6, in het bijzonder 2, koolstofatomen. Het alkoxygedeelte van een hydroxy-20 alkoxyalkylgroep bevat bij voorkeur 2 koolstofatomen. Het verdient aanbeveling dat het alkoxygedeelte van een alkoxy-alkylgroep 1 of 2 koolstofatomen bevat en in het bijzonder de methoxygroep is.

Komt in een substituent een fenylring voor, dan is deze 25 bij voorkeur ongesubstitueerd. Is ze gesubstitueerd, dan is ze bij voorkeur monogesubstitueerd, bij voorkeur op de para-plaats. Is ze digesubstitueerd, dan is ze bij voorkeur op de ortho- en para-plaats gesubstitueerd. Is ze trigesubstitueerd, dan is ze bij voorkeur op de meta-, meta- en para-plaats 30 gesubstitueerd. Substituenten van een fenylringsubstituent die de voorkeur hebben zijn alkoxy en/of halogeen. Indien de fenylring polygesubstitueerd is, zijn de substituenten bij voorkeur gelijk.

Het aminogedeelte van een aminoalkylgroep is bij voor-35 keur gesubstitueerd, vooral digesubstitueerd. Substituenten 8300739 4 - l 6 van het aminogedeelte van aminoalkyl die de voorkeur hebben zijn alkyl en/of desgewenst gesubstitueerde fenylalkyl. Het amino-gedeelte van aminoalkyl is bij voorkeur digesubstitueerd door alkyl en een desgewenst gesubstitueerde fenylalkylgroep.

5 Een groep verbindingen met formule 1 die de voorkeur heeft bestaat uit verbindingen met formule 1a, waarin X, R en R^-R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben.

In een ondergroep van verbindingen met formule 1a is het 1,4-dihydropyridinylgedeelte op de 4-plaats van het 10 2,1,3-benzoxadiazolyl- of 2,1,3-benzothiadiazolylgedeelte gebonden. In een verdere ondergroep stelt R waterstof voor.

In nog een andere ondergroep is het 1,4-dihydropyridinylgedeelte op de 4-plaats van het 2,1,3-benzoxadiazolyl- of 2,1,3-benzothiadiazolylgedeelte gebonden en stelt R een 15 waterstofatoom voor.

Een verdere groep verbindingen met formule 1 bestaat uit verbindingen met formule 1p, waarin C00Y en C00Z de hiervoor p vermelde betekenissen hebben, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 20 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste een koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van het stikstofatoom is gescheiden, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxylgedeelte door tenminste twee koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, een 25 alkoxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-9 koolstofatomen of een fenylalkenylgroep met 9-11 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste een koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van het

P

stikstofatoom is gescheiden, voorstelt en R£ een waterstofatoom 30 of een alkylgroep met I - 4 koolstofatomen weergeeft.

In een ondergroep van verbindingen met formule 1p stellen Y en Z, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1 - 12 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-12 koolstofatomen, waarbij het hydroxylgedeelte door tenminste 2 koolstofatomen 35 van de carbonyloxygroep is gescheiden of een alkoxyalkylgroep met 3-12 koolstofatomen, waarbij het alkoxygedeelte door ten- 8300739 ;· i * 7 minste 2 koolstofatomen van de carbonyloxyrest is gescheiden, voor.

Een verdere groep verbindingen met formule 1 bestaat uit • s verbindingen met formule 1s, waarin een waterstofatoom of g 5 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, R£ een s s alkylgroep met 1-4 koolstofatomen weergeeft en R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een aminoalkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn, waarbij het stikstofatoom door tenminste 2 koolstofatomen van 10 de carbonyloxyrest is gescheiden en het aminogedeelte, al of niet gelijk, di—gesubstitueerd is door een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen.

Een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op 15 een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding door a) op een plaats naast het stikstofatoom van de 1,4-dihydropyridinylring in geschikte verbindingen, die op een overeenkomstige plaats een rest bevatten die geschikt is voor 20 omzetting in een cyaangroep, een cyaangroep te vormen, of b) ter bereiding van aan het stikstofatoom van het 1,4-dihydropyridinylgedeelte gesubstitueerde verbindingen volgens de uitvinding, overeenkomstige, ongesubstitueerde verbindingen geschikt op de N-plaats te substitueren.

25 Men verkrijgt in het bijzonder verbindingen met formule 1 door a1) op een plaats die grenst aan het stikstofatoom van de 1,4-dihydropyridinylrest in geschikte verbindingen met formule 2, waarin X, R, R^, C00Ï en C00Z de hiervoor vermelde 30 betekenissen hebben, Q een rest is die in een cyaangroep kan worden omgezet en Q' een rest is die eveneens in een cyaangroep kan worden omgezet of die een hiervoor voor R2 vermelde betekenissen heeft, een cyaangroep te vormen, of b1) ter bereiding van verbindingen met formule 1 35 waarin X, R, R2, C00Y en COOZ de hiervoor vermelde betekenissen 8300739 8 hebben en Rj met uitzondering van waterstof de hiervoor voor vermelde betekenissen hebben, overeenkomstige verbindingen met formule 1", waarin X, R, R2, COOY en COOZ de hiervoor vermelde betekenissen hebben, aan het 5 N-atoom te substitueren.

De werkwijzevarianten a) en b) kunnen analoog aan bekende methoden worden uitgevoerd.

Werkwijzevariant a) is een omzetting tot een nitril.

Indien in het uitgangsmateriaal beide aan het stikstof-10 atoom van het 1,4-dihydropyridinylgedeelte grenzende plaatsen van de ring door een rest zijn gesubstitueerd die in een cyaangroep kan worden omgezet, kan gelijktijdig op beide plaatsen een cyaangroep worden gevormd. Bij voorkeur zijn beide resten die in de cyaangroep kunnen worden omgezet gelijk. 15 Voorbeeld van een rest die in een cyaangroep kan worden omgezet is bijvoorbeeld de oximgroep -CH=N0H. In dat geval is de omzetting tot een nitril bet afsplitsen van water van een oxim.

Een bij voorkeur toegepast middel voor het afsplitsen 20 van water is azijiizuuranhydride. De reaktie geschiedt bij voorkeur bij een verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tussen ongeveer 80 en ongeveer 160°C, bij voorkeur tussen ongeveer 100 en ongeveer 140°C..

Werkwijzevariant b) is een substitutie van een 25 secundair amine. Deze kan onder de reaktieomstandigheden van een N-alkylering van een secundair amine, bijvoorbeeld met een geschikt halogenide, of reductief, worden uitgevoerd. Men kan de werkwijze geschikt in meer dan één stap uitvoeren.

Indien potentieel reaktieve groepen, zoals de hydroxyl-30 groep of een primaire of secundaire aminogroep aanwezig zijn, kan het gunstig zijn eerst de werkwijzevarianten a) en/of b) met deze groepen in een beschermde vorm uit te voeren, bijvoorbeeld voor een fenolische hydroxylgroep in de vorm van een benzyloxygroep of voor een alifatische hydroxylgroep in de vorm 35 van een tetrahydropyranyloxygroep, of voor een aminogroep in de 8300739 * ., #

L

9 vorm van een acylamino- of ftaalimidogroep, en daarna de

V

beschermde groepen in de gewenste substituenten om te zetten, bijvoorbeeld de benzyloxygroep in een hydroxylgroep, bijvoorbeeld hydrogenolytisch, een tetrahydropyranyloxygroep in 5 een hydroxylgroep, bijvoorbeeld door zure hydrolyse en een beschermde aminogroep in een onbeschermde aminogroep, bijvoorbeeld door zure hydrolyse of hydrazinolyse.

Uit het reaktiemengsel kunnen op een bekende wijze de verbindingen volgens de uitvinding worden afgescheiden en 10 worden gezuiverd.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in vrije vorm als desgewenst in zoutvorm aanwezig zijn. De vrije vormen zijn normaliter neutraal, behalve indien ioniseerbare substituenten aanwezig zijn. Zouten kunnen 15 bestaan, bijvoorbeeld indien ioniseerbare substituenten, zoals amino of fenolische hydroxyl, aanwezig zijn. Uit de verbindingen in vrije vorm kunnen op een bekende wijze zouten worden gewonnen en omgekeerd. Voorbeelden van geschikte zuren voor de vorming van zuuradditiezouten zijn waterstofchloride, 20 malonzuur, p-tolueensulfonzuur en methaansulfonzuur. Geschikte basen voor de vorming van anionogene zouten zijn bijvoorbeeld natriumhydroxyde en kaliumhydroxyde.

Indien de substituenten op de 2- en 6-plaatlpên/of de 3- en 5-plaatsman de 1,4-dihydropyridinylrest verschillen, 25 is het koolstofatoom op de 4-plaats asymmetrisch gesubstitueerd.

De overeenkomstige verbindingen volgens de uitvinding kunnen dan zowel in racemische vorm als in de vorm van de afzonderlijke enantiomeren voorkomen.

De afzonderlijke enantiomeren kunnen analoog aan 30 bekende methoden worden verkregen, bijvoorbeeld door 1) chromatografie onder toepassing van optisch aktieve adsorbentia, bijvoorbeeld geacyleerde cellulosederivaten of polymere aminozuurderivaten, 2) gefractioneerde kristallisatie van zouten onder 35 toepassing van optisch aktieve zuren of basen voor de vorming van zouten, desgewenst na voorafgaande hydrolyse tot de over- 8300739 * » * ft 10 eenkomstige carbonzuren en met daamavolgende geschikte verestering, of 3) onder toepassing van overeenkomstige, optisch aktieve uitgangsmaterialen. In dat geval kan de fractionering 5 op de tussenprodukten worden uitgevoerd, bijvoorbeeld op de overeenkomstige verbindingen^Arah de plaats grenzend aan het stikstofatoom van de pyridinering van het 1,4-dihydro-pyridineskelet door een acetaalgroep -CHiOCHg^ of -CHCOCI^CHg^ °£ door een formylgroep is gesubstitueerd.

10 Geschikt worden voor de fractionering acetaal- of formyl-verbindingen in de vorm van een overeenkomstig mengsel van diastereoisomeren toegepast. Mengsels van diastereoisomeren kunnen analoog aan bekende methoden worden bereid, bijvoorbeeld onder toepassing van verbindingen die een substituent 15 bevatten, die een ander, echter uniform geconfigugeerd asymmetriecentrum bevatten, bijvoorbeeld als gedeelte van een van de carbonzuuresterresten. Als asymmetrische, uniform geconfigureerde carbonzuuresterresten verdienen resten met elektronenaantrekkende substituenten, bijvoorbeeld /2-(R)-20 methoxy-2-fenylethyl7oxycarbonyl, aanbeveling. Na uitvoering van de fractionering kunnen aanwezige asymmetrische hulpresten volgens bekende methoden worden vervangen, bijvoorbeeld door herestering.

Fractioneringsvariant 3) onder toepassing van diastereo-25 isomere esters met daaropvolgende herestering wordt vooral aanbevolen indien de bij de herestering toe te passen chirale esterresten reaktiever zijn dan de andere carbonzuuresterrest aan het 1,4-dihydropyridineskelet, bijvoorbeeld indien het wenselijk is door herestering de rest van een primaire of 30 secundaire alcohol in te voeren en de andere carbonzuuresterrest aan het 1,4-dihydropyridineskelet de rest van een secundaire of tertiaire alcohol is.

De uitgangsmaterialen kunnen analoog aan bekende methoden worden gewonnen.

35 Geschikte uitgangsverbindingen waarin de oximgroep -CH=N0H de voor de omzetting in een cyaangroep geschikte rest 8300739 é « 11 is, kan men bijvoorbeeld verkrijgen door ringsluiting van de overeenkomstige esters van 2-acyl-3-aryl-2-propeenztiren met overeenkomstige esters van 3-amino-3-dimethoxymethyl(of -3-diethoxymethyl)-2-propeenzuur , en navolgende hydrolyse van 5 de aldus verkregen acetaalverbindingen en vervolgens omzetting van de op deze wijze verkregen formylverbindingen met hydroxylamine.

Analoog aan hetgeen hiervoor voor de verbindingen volgens de uitvinding is opgemerkt kunnen de uitgangsmaterialen, 10 in het bijzonder de acetaal-, formyl- en oximtussenprodukten, eveneens zowel in vrije vorm als desgewenst in zoutvorm aanwezig zijn.

Voorzover het bereiden van de benodigde uitgangsmaterialen niet is beschreven, zijn deze materialen bekend of 15 kunnen volgens op zichzelf bekende methoden, respectievelijk analoog aan de hier beschreven methoden of analoog aan op zichzelf bekende werkwijzen worden verkregen.

De in de hiernavolgende voorbeelden in graden Celsius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.

20

Voorbeeld I: de isopropylester van 4-(2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl)-6-cyaan-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridinecarbon-zuur (werkwijzevariant a). (formule 1: 25 Y stelt een isopropylgroep en Z een methyl- groep voor).

Voor het oplossen van de, op de hierna te beschrijven wijze bereide, ruwe isopropylester van 4-(2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyΙ-ΒΟ 2-methyl-3-pyridinecarbonzuur voegde men zonder verdere zuivering 5 ml azijnzuuranhydride toe, verwarmde deze oplossing 4 uren op een badtemperatuur van 120°C, liet afkoelen, verdunde met ijswater en extraheerde met methyleenchloride. De organische fase werd met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat 35 in water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Aldus verkreeg men de in de titel 8300739 ψ

It 12 genoemde verbinding (smeltpunt: 196 °C, uit ether).

Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden verkregen: a) Men kookte een oplossing van 22,8g van de isopropyl-ester van 2-acetyl-3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propeenzuur 5 en 14,6g van de methylester van 3-amino-3-dimethoxymethyl-2-propeenzuur in 500 ml dioxan 48 uren onder terugvloeiing en dampte de verkregen oplossing.onder verminderde druk in.

Aldus verkreeg men de isopropylester van 4-(2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl)-6-dimethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-10 2-methyl-3-pyridinecarbonzuur (smeltpunt 99°C uit een mengsel van hexaan en ether).

b) Men voegde aan een oplossing van 18g van het hiervoor onder a) beschreven verkregen acetaal in 360 ml dioxan 54 ml 15 6N zoutzuur toe en roerde het aldus verkregen mengsel 4 uur bij kamertemperatuur. Daarna goot men het reaktiemengsel uit op ijswater, extraheerde met methyleenchloride, droogde de organische fase boven magnesiumsulfaat en dampte in onder verminderde druk. Aldus verkreeg men de isopropylester van 20 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-formyl-1,4-dihydro-5-methoxy- carbonyl-2-methyl-3-pyridinecarbonzuur (smeltpunt: 127°C uit een mengsel van ether en hexaan).

Men verkrijgt dezelfde formylverbinding indien men van de overeenkomstige diethoxymethylverbinding uitgaat /bereid 25 zoals hiervoor onder a) beschreven, onder toepassing van de methylester van 3-amino-3-diethoxymethyl-2~propeenzuur in plaats van de methylester van 3-amino-3-dimethoxymethyl-2-propeenzuur7 · 1 2 3 4 5 6 8300739 c) Men voegde aan een oplossing van 5g van de volgens 2 hiervoor onder b) beschreven verkregen formylverbinding 3 in 150 ml ijsazijn 1,0g hydroxylaminehydrochloride en 3,2g 4 natriumacetaat toe en roerde het mengsel 90 minuten bij 5 kamertemperatuur. Aldus verkreeg men de isopropylester van 6 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4- ψ 13 dihydro-5-me thoxycarbony1-2-methy 1-3-pyridinecarbonzuur (ruw verder verwerkt).

Voorbeeld II; de isopropylester van (+)-4-(2,1,3-5 benzoxadiazol-4-yl)-6-cyaan-1,4- dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridinecarbonzuur (rechtsdraaiend enantiomeer van de in de titel genoemde verbinding van voorbeeld I).

10

Men verkreeg de in de titel genoemde verbinding analoog aan voorbeeld I, uitgaande van de overeenkomstige, optisch aktieve oximverbinding en met een extra, aansluitende \ chromatografie over kiezelgel onder toepassing van een meng- 15 sel van methyleenchloride en ether (49;1) als elutiemiddel ?n 20 (smeltpunt: 157°C, uit ether), +215°, ® +300° (ethanol, cs 0,42 g/dl) .

De als uitgangsprodukt toegepaste oximverbinding werd 20 als volgt verkregen: a) Men liet de methylester van 3-amino-3-dimethoxymethyl-2-propeenzuur in aanwezigheid van natriumhydride bij 100eC reageren met (-)(R)-2-methoxy-2-fenylethanol en zuiverde de verkregen olie door chromatograferen over kiezelgel onder 25 toepassing van een mengsel van hexaan en ether (2:1) als elutiemiddel. De verkregen £2-(R)-methoxy-2-fenylethyl7ester (20 = “38°, * -45° (methanol, c = 0,58 g/dl)]·liet men zoals beschreven in voorbeeld I onder a) reageren met de isopropyl-30 ester van 2-acetyl-3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propeenzuur en het verkregen mengsel van diastereoisomeren werd gesplitst door chromatograferen over een 100-voudige overmaat aan kiezelgel, onder toepassing van een mengsel van hexaan en ethylacetaat (5:1) als elutiemiddel. Men won de geëlueerde 35 Z2-(R)-methoxy-2-fenylethyl7ester van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4- yl)-2-dimethoxymethyl-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-6-methyl- 8300739 • Ί> 14 3-pyridinecarbonzuur in twee gescheiden fracties die elk 1 diastereoisomeer bevatte: 20 eerste diastereoisomeer (olie) : C^J-q ~ ”29° (ethanol, c = 0,86 g/dl); 20 5 tweede diastereoisomeer (olie): = -2° (ethanol, c = 0,6 g/dl).

Volgens een variant van de hiervoor beschreven fractioneringsmethode wordt het verkregen mengsel van dia-stereoisomeren eerst gehydrolyseerd tot het mengsel van 10 o diastereoisomeren van de overeenkomstige 2-formylderivaten.

Dit wordt daarna op analoge wijze afgescheiden en de verkregen, geïsoleerde formyldiastereoisomeren worden gescheiden weer in de overeenkomstige, hiervoor genoemde acetaaldia-stereoisomeren omgezet.

15 b) Men roerde een mengsel van 6,5g van het eerste van de hiervoor onder a) beschreven verkregen diastereoisomeren in 0,3g natrium in 65 ml methanol 3 uren in een stikstofatmosfeer en bij een badtemperatuur van 100°C. Daarna werd het 20 mengsel aan koud 1N zoutzuur toegevoegd, waarna men extraheerde met methyleenchloride, de organische fase boven magnesiumsulfaat droogde en het oplosmiddel onder verminderde druk verdampte. Het residu werd over kiezelgel onder toepassing van een mengsel van methyleenchloride en ethylacetaat 25 (19:1) als elutiemiddel gechromatografeerd. Men verkreeg de . van isopropylester /(+)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-dimethoxy-methy1-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-carbonzuur (smeltpunt: 93° - uit een mengsel van ether en hexaan; = +38°, = +53° (ethanol, c = 0,47 g/dl).

30 c) Het hiervoor zoals onder b) beschreven verkregen (+)-acetaal wordt zoals beschreven onder b) in voorbeeld I gehydrolyseerd. Men verkreeg de isopropylester van (+)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-formyl-1,4-dihydro-5-methoxy- 35 carbonyl-2-methyl-3-pyridinecarborizuur (smeltpunt: 148° 8300739 i - 15 ..... 2Π 9Π uit ether); 7aC7D = +153°, ^^7^46 = +220° (ethanol, c = 0,7 g/dl).

d) Men liet de hiervoor, zoals onder c) beschreven 5 verkregen (+)-formylverbinding volgens voorbeeld I c) reageren. Aldus verkreeg men de (ruwe) isopropylester van (+)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-y1)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydro- 5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridinecarbonzuur.

10 Voorbeeld III: de isopropylester van (-)-4-(2,1,3- benzoxadiazol-4-yl)-6-cyaan-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridine-carbonzuur (linksdraaiend enantiomeer van de in de titel genoemde verbinding 15 van voorbeeld I).

Men verkreeg de in de titel genoemde verbinding ^(smeltpunt: 157° - uit ether); ~ "212°, 7^g a -295° (ethanol, c = 0,79 g/dl)J analoog aan voorbeeld II, 20 uitgaande van de overeenkomstige, optisch aktieve, oxim-verbinding.

De als uitgangsmateriaal toegepaste oximverbinding werd analoog aan voorbeeld II onder toepassing van het tweede gewonnen diastereoisomeer, zoals beschreven in 25 voorbeeld II onder a), verkregen.

Voorbeeld IV: de isopropylester van 4-(2,1,3-benzoxa-diazol^-^l) -6-cyaan-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-1,2-dimêthyl-3-pyridine-30 carbonzuur (formule 1: Y = isopropyl en Z = methyl).

Een mengsel van de isopropylester van 1,25g 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6- cyaan-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-35 methyl-3-pyridinecarbonzuur in 25 ml methyleenchloride, 25 ml 40%|s natriumhydroxyde, 0,62 ml dimethylsulfaat en 0,1g tetra- 8300739 16 butylammoniumbromide werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werd met ijswater verdund, met methyleenchloride geëxtraheerd, de organische fase boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het produkt werd 5 door chromatograferen over kiezelgel gezuiverd, waarbij methyleenchloride als elutiemiddel werd gebruikt. Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding (olie).

Analoog aan voorbeeld I heeft men eveneens de volgende verbindingen volgens de uitvinding (hierna 10 betrekking hebbende op formule 1) bereid.

8300739 » 17 ö —s Ö

S O O O o o φ §J

o, Γ-* CM m O CM ·ιΜ g 2 ^ ^ o ω > B — a.

” C Ö Ö fiü e g s.

;*; o o o o o o g 01 » AS, S f ? ” È? | <r -p *h 2 Ό »10 H ·*? ^ — 0) g - m (U R O' QJ Q) +J Jj ^ g- ^ fj fi Ό O <f <r <r <)· -a· o· .3 01 rt ‘H ¢3 rn O'

ta pü tu <D Λ .S

4J o > (ü - Γ.

rt μ p F 5

Cd T3 p to S S

H ^ 0) ^ b, *5 ® £

8 cvT

pi BBKidföKN e

•η B

PM 3

tj «MO S

w ό > £

>ί. Ό O

<u cd cd *w

v-» p H TT

a 3 m g

$4 CM N ^ S

- a ë i j ^ * .s ï 8 3 , η .s rfi Ö -e « ü ï

(U

« 0) sw O MM ω <u p Z <d fM Ρ* *Π

s w -π -π *J

s ^ e CM « w 2 8 c | <u 1 <u

M

CM <U O) <U (U Φ a R

SSSSSU g

<U

Ti >> g T— <D O. «

Pi Ktcwasa £ ^ 2 * > N CU rC 0} C ,C O P Ό (U p CO <U ü

Ji <0 'ri B β ii ii ii ii oo ό 1-1 ,ij *« Η Η H * * p

Μ M

§ C

> 8300739 s.

·' 18

De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm of desgewenst in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten onderscheiden zich door interessante farmacodynamische eigenschappen. Ze kunnen dus als geneesmiddel worden toege-5 past.

Ze vertonen voor calciumantagonisten typerende werkingen.

Ze bezitten een uitgesproken spierontspannende werking, in het bijzonder op de gladde spieren, zoals uit de vaststelling van vaatverwijdende en bloeddrukverlagende werkingen bij 10 standaardproeven blijkt. Zo veroorzaken ze bijvoorbeeld bij proeven op geanesthetiseerde katten onder toepassing van "tracer" microkogels (R.Hof en med., Basic Res. Cardiol. 75 £19807747-756 en 76 /19817 630-638; R.Hof en med., J.Cardiovasc.Pharmacol. 4^ /19827 352-362) coronaire vaat-15 verwijding, een toename van de stroming van het bloed in het spierstelsel van het skelet en een daling van de bloeddruk na intraveneuze toediening van ongeveer 3 tot ongeveer 300 /Ug/kg.

Een daling van de bloeddruk werd eveneens bij zwakkere,.

20 spontaan-hypertone ratten (methode van Gerald M.Tschirki,

Arzneimittelforsch. 18 /.19687 1 285) na toediening van ongeveer 1 tot ongeveer 100yUg/kg vastgesteld. De verbindingen hebben een krachtiger werking en zijn langduriger werkzaam dan de bekende standaardverbindingen.

25 Ze zijn derhalve geschikt als calciumantagonisten ter voorkoming en behandeling van coronaire insufficiëntie, bijvoorbeeld angina pectoris, storingen van de doorbloeding van de hersenen, zoals cerebrovasculaire insufficiëntie, cerebrovasculaire aandoeningen, bijvoorbeeld beroerten en 30 cerebrovasculaire krampen, verdere storingen van de perifere bloedsomloop, bijvoorbeeld in de lede-maten, zoals het intermitterend hinken en krampen, bijvoorbeeld cholisch, asthma, bijvoorbeeld door inspanning en hypertonie.

Ze vertonen eveneens een vaatverwijdende werking op de 35 capillaire bloedvaten in het carotisgebied , hierbij wordt de vaatvemauwende werking van serotonine onderdrukt en de 8300739 19 geassocieerde dysregulatie geremd. Ze zijn derhalve geschikt ter voorkoming en behandeling van migraine en vasculaire hoofdpijnen, zoals "Cluster headache", in het bijzonder voor intervalbehandeling (voorkoming) van migraine.

5 Bij deze indicatie hebben die verbindingen de voorkeur, die een in verhouding bescheiden werking op de bloeddruk en de perifere bloedvaten uitoefenen.

De in de titel genoemde verbindingen van de voorbeelden I en II hebben de voorkeur.

10 Het (+)-enantiomeer van de in de titel genoemde verbinding van voorbeeld I is farmacologisch werkzamer dan het overeenkomstige (-)-enantiomeer of het racemaat.

Ter voorkoming en behandeling van migraine en vasculaire hoofdpijnen hebben die verbindingen de voorkeur, waarin het 15 verknoopte ringsysteem.op de plaats tegenover het stikstofatoom van de 1,4-dihydropyridinerest een 2,1,3-benzothia-diazolylrest voorstelt.

Voor de hiervoor genoemde toepassingen als geneesmiddel varieert de toe te dienen dosis vanzelfsprekend afhankelijk 20 van de toe te passen verbinding, wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten met een dagelijkse dosis van ongeveer 5 mg tot ongeveer 500 mg verkregen; de toediening kan indien nodig in 2 - 4 porties en eveneens in een langzaam vrijkomen-25 de vorm geschieden. Geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale toediening bevatten in het algemeen ongeveer 1,25 mg tot ongeveer 250 mg, desgewenst tezamen met vaste en/of vloeibare dragers. Een geschikte dagelijkse dosis is bijvoorbeeld ongeveer 5 mg tot ongeveer 100 mg.

30 De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm en desgewenst eveneens in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten, bij voorkeur zuuradditiezouten, kunnen zowel alleen als in een geschikte doseringsvorm worden toegediend. De geneesmiddelvormen, bijvoorbeeld een oplossing 35 of tablet, kunnen analoog aan bekende methoden worden bereid of vervaardigd. De uitvinding heeft dus eveneens betrekking 8300739 20 op farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm en/of desgewenst in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten bevatten, evenals op het volgens een op zichzelf 5 bekende wijze bereiden of vervaardigen van deze preparaten. Hiervoor kunnen desgewenst de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden gebruikt.

8300739

Claims

1. Esters van 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur, waarin een plaats_ naast het stikstofatoom van de pyridine-ring door cyaan en de plaats tegenover het stikstofatoom 5 door een verknoopt ringsysteem, dat tenminste twee verschillende heteroatomen en minstens één aromatische ring bevat, zijn gesubstitueerd, in vrije vorm of desgewenst in een zoutvorm.

2. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule 1, 10 waarin X een zuurstof- of zwavelatoom, R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een alkylthiogroep met 1-4 koolstof-atomen, een alkylsulfonylgroep met 1-4 koolstofatomen, een halogeenatoom met een volgnummer van 9-35, een 15 trifluormethylgroep, een nitrogroep of hydroxylgroep, R.| een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste één koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van het stikstofatoom is 20 gescheiden, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door minstens één koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt van het stikstofatoom is gescheiden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 4-8 koolstof-25 atomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxylgedeelte door tenminste twee koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, een alkoxy-alkylgroep met 2-6 koolstofatomen^ een fenylalkylgroep met 7-9 koolstofatomen of een fenylalkenylgroep met 9-12 30 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste één koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van het stikstofatoom is gescheiden en waarbij de fenylring van de twee laatstgenoemde resten desgewenst mono- of al dan niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitu-35 eerd zijn door, onafhankelijk van elkaar, alkyl met 1 - 4 8300739 V V· - 22 koolstofatomen, alkoxy met 1 - 4 koolstofatomen, halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35 of hydroxyl, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een cyaangroep en COOY en COOZ, onafhankelijk van elkaar, 5 carbonzuuresterresten voorstellen, in de vorm van de vrije base of desgewenst in zoutvorm.

3. De isopropylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 6-cyaan-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridine-carbonzuur.

4. De isopropylester van (+)-4-(2,1,3“benzoxadiazol-4- yl)-6-cyaan-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridinecarbonzuur.

5. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische verbinding, met het kenmerk, dat men een ver- 15 binding als gedefinieerd in conclusie 1 bereidt door a) op een plaats die grenst aan het stikstofatoom van de 1,4-dihydropyridinylring in geschikte verbindingen, die op een overeenkomstige plaats een rest bevatten die in een cyaangroep kan worden omgezet, een cyaangroep te 20 vormen, of b) ter bereiding van verbindingen ^volgens de uitvinding waarvan het stikstofatoom van de 1,4-dihydropyridinylrest gesubstitueerd is, in overeenkomstige, ongesubstitueerde verbindingen de N-plaats te substitueren en de aldus 25 verkregen verbindingen in vrije vorm of desgewenst in een zoutvorm te winnen.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men in conclusie 2 gedefinieerde verbindingen bereidt door a 'iP/een plaats die grenst aan het stikstofatoom van de 30 1,4-dihydropyridinylrest in geschikte verbindingen met formule 2, waarin X, R, , COOY en COOZ de hiervoor vermelde betekenissen hebben, Q een rest voorstelt die in een cyaangroep kan worden omgezet en Q’ eveneens een rest voorstelt die in een cyaangroep kan worden omgezet of die een 35 hiervoor voor R2 vermelde betekenis heeft, een cyaangroep te vormen, of 8300739 -I ..Γ bT) ter bereiding van verbindingen met formule 1', waarin X, R, R2, COGY en COOZ de hiervoor vermelde betekenis^ sen hebben en Rj, met uitzondering van waterstof, de hiervoor voor R.^ vermelde betekenissen heeft, een overeenkomstige 5 verbinding met formule 1", waarin X, R, R2, COOY en COOZ de hiervoor vermelde betekenissen hebben, geschikt op de N-plaats te substitueren.

7. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat deze een of een aantal van de in conclusie 1 gedefinieerde 10 verbindingen, in vrije vorm en/of in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten, bevatten.

8. Verbindingen gedefinieerd in conclusie 1, in vrije vorm of in de vorm van. hun fysiologisch verdraagbare zouten, voor toepassing als geneesmiddel.

9. Esters van 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur, waarvan een plaats die grenst aan het stikstofatoom van de pyridinering een rest bevat die in een cyaangroep kan worden omgezet en waarvan de plaats tegenover het stikstofatoom door een verknoopt ringsysteem, dat tenminste twee ver- 20 schillende heteroatomen en minstens één aromatische ring bevat, is gesubstitueerd, in vrije vorm of in de vorm van een zout.

10. Esters van 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur, waarvan een plaats die grenst aan het stikstofatoom van de 25 pyridinering een formyl-, dimethoxymethyl- of diethoxyethyl-groep bevat en de plaats tegenover het stikstofatoom door een verknoopt ringsysteem, dat tenminste twee verschillende heteroatomen en minstens één aromatische ring bevat, is gesubstitueerd, in vrije vorm of in de vorm van een zout.

11. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. jr * X «r X · / / / <—ts 8300739 r —P- T x R"—r JL / YOO(VCcooZ R,OOCsy^cOORi1 Β,Χν'ΤοΝ R,X\‘^'V'CN 1a t, 1 i fy\ rf"''» YOOC COOZ Bs... s SA/ R,00C .COORi *&. «XC Ip lp I 1s ’ *ί· ^Nv R-CX> ^n\ /^n d, f^r Xx YOOC / n R / VXXOOZ ^Hy XX yoocn>Ocooz fc/^'CN 11 k i' *sy^cH 1"

1 H R-f^V N X-^sN/ YOOCvxXcooz XT 2 '^Nrs. „ Q I XQ. 83 0 0 73 9 R1 SANDOZ AG, Bazel, Zwitserland