HUT77125A - Új arilamidok immunterápiás célokra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Új arilamidok immunterápiás célokra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77125A
HUT77125A HU9701847A HU9701847A HUT77125A HU T77125 A HUT77125 A HU T77125A HU 9701847 A HU9701847 A HU 9701847A HU 9701847 A HU9701847 A HU 9701847A HU T77125 A HUT77125 A HU T77125A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
amino
alkoxy
phenyl
Prior art date
Application number
HU9701847A
Other languages
English (en)
Inventor
George Muller
Mary Shire
David I. Stirling
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of HUT77125A publication Critical patent/HUT77125A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/84—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

heterociklusos-csoport; vagy (vi) egy vagy két szubsztituenst tartalmazó heterociklusos-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom;
R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport,-CH2OH csoport, -CH2CH2OH csoport vagy-CH2COZ általános képletű csoport, ahol
Z jelentése 1-10 szénatomos alkoxi-csoport, benziloxi-csoport vagy —NHR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; és
Y jelentése i) fenilcsoport vagy heterociklusos-csoport, amely nem szubsztituált vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vagy ii) naftilcsoport.
A találmány szerintfkészítmény alkalmas TNFoc inhibiálására egyszeres vagy többszörös dózisban, és-g-yógyszerészetben alkalmazzák.
64.208/SZE
S.B.G. & Κ.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda Η-1062 Budapest, Andrássy út 113 ··· · · Φ
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Új arilamidok immunterápiás célokra eL
Celgene Corporation, WARREN, NJ, US
Feltalálók: George MULLER, BRIDGEWATER, NJ, US
Mary SHIRE, NORTH PLAINFIELD, NJ, US Dávid I. STIRLING, BRANCHBURG, NJ, US
A bejelentés napja: 1995. 11. 20.
Elsőbbsége: 1994. 12. 30. (08/366,618) US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/15126
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/20915
A találmány leírása
A találmány tárgya eljárás emlősökben a TNFoc koncentrációnak csökkentésére, továbbá erre alkalmazható vegyületek, valamint készítmények.
A TNFoc vagy tumor necrosis faktor <x cytokin vegyületek, amelyeket elsősorban a mononukleáris fagociták bocsátanak ki különféle immunostimulátorok hatására. Amennyiben ezt állatoknak vagy humán egyedeknek adagolják gyulladást, lázt, szívérrendszeri hatást, vérzést, koagulációt és akut fázisú válaszfüggvényt okoz, amely utóbbi hasonlít az akut fertőzések és sokkok közben létrejövő válaszfüggvényekre.
A túlzott nem szabályozott TNFoc termelés számos betegségben szerepet játszik. Ezek például az endotoxémia és/vagy a toxikus sokk szindróma [Tracey és munkatársai, Natúré 330, 662-664 (1987) és Hinshaw és munkatársai, Circ. Shock 30, 279-292 (1990]; a cachexia [Dezube és munkatársai, Láncét, 335 (8690), 662 (1990)]; és a felnőtt légzés rendszeri distress szindróma, amelyekben a TNFoc koncentráció meghaladja a 12,000 pg/milliliter értéket az ARDS betegekből vett levegő tüdő mintában [Millar és munkatársai, Láncét 2 (8665), 712-714 (1989)]; továbbá a szisztémás rekombináns TNFoc infúzió ugyancsak változást okoz, az ARDS típusú betegséget idézi elő [Ferrai-Baliviera és munkatársai, Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)].
Kimutatták, hogy a TNFoc szerepet játszik a csontreszorpcióval kapcsolatos betegségekben, mint például az izületi gyulladásban és kimutatták, hogy amenynyiben a leukociták aktiválódnak ezek csont reszorpciós aktivitást fejtenek ki, az aktiválást valószínűleg a TNFoc alakítja ki [Bertolini és munkatársai, Natúré 319, • ·
Λ γ» - 3 516-518 (1986) és Johnson és munkatársai, Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)]. Kimutatták, hogy a TNFcc stimulálja a csontreszorpciót és inhibiálja in vitro körülmények között a csontképződést, ugyanezt kimutatták in vivő körülmények között is. Ezt a csontképződést befolyásoló akciót a TNFcc úgy fejti ki, hogy ez stimulálja az osteoblast képződést illetve aktiválja a reszorpciót, ezen túlmenően inhibiálja az osteoblast funkcióját. A TNFoc több csontreszorpciós betegségben szerepet játszhat, az izületi gyulladást is beleértve, a legsúlyosabb szerepet illetve betegséget, amely a TNFoc képződés által létrejön az a tumor kialakulása vagy a gazda szövetek rosszindulatú daganatainak kialakulása illetve a hiperkalcémia létrejötte [Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)]. A beültetett szövetek illetve a gazdaegyed reakciójával kapcsolatban kimutatták, hogy a megnövelt TNFoc koncentráció szerepet játszik az akut allogén csontvelő átültetés után bekövetkező főbb komplikációkban [Holler és munkatársai, Blood, 75(4),
1011-1016 (1990)].
Az agyi malária egy halálos kimenetelű hiper akut neurológiai szindróma és ez magas TNFoc vér koncentrációval jár együtt, ez az a betegség, amely maláriás betegekben előfordulhat. A TNFoc szérum koncentrációja közvetlen kapcsolatban áll a betegség súlyosságával illetve az akut malária fertőzésben szenvedő betegek prognózisával [Grau és munkatársai, N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)].
A TNFoc továbbá szerepet játszik a krónikus tüdőgyulladásos betegségekben. A szilícium-oxid részecskék lerakódása szilikózishoz vezet, amely betegség egy progresszív légzés rendszeri károsodást okoz, mivel fibrózis alakul ki. A
TNFoc antitest teljes mértékben leállítja egerekben a szilícium-oxid indukált tüdő fibrózist [Pignet és munkatársai, Natúré, 344:245-247 (1990)]. Szilícium-oxid és azbeszt által indukált fibrózisban szenvedő állati modelleken kimutatták, hogy magas koncentrációjú TNFoc képződés is történik (a szérumban illetve az izolált makrofágokban) [Bissonnette és munkatársai, Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)]. A tüdő sarcoidosis betegekből nyert alveolaris makrofágokról is kimutatták, hogy spontán módon nagy mennyiségű TNFoc anyagot bocsátanak ki, amennyiben a normál donorok makrofágjaiból nyert mennyiséggel ezt összehasonlítjuk [Baughman és munkatársai, J. Láb. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)].
A TNFoc ugyancsak szerepet játszik a reperfúziót követő gyulladásos válaszfüggvény kialakulásában, amelyet reperfúziós sérülésnek neveznek. Az egyik elsődleges oka a véráram megszűnéséből eredő szövet sérülésnek [Vedder és munkatársai, PNAS 87, 2643-2646 (1990)]. A TNFoc továbbá megváltoztatja az endotheliális sejtek jellemzőit és különféle pro-koagulációs aktivitással rendelkezik, például megnöveli a szövet faktor pro-koagulációs aktivitását illetve csökkenti az antikoaguláns protein C utat, valamint alulszabályozza a thrombomodulin expresszálást [Sherry és munkatársai, J. ell Bioi. 107, 1269-1277 (1988)]. A TNFoc pro-gyulladásos aktivitással is rendelkezik, amely korai képződésével együtt (a gyulladásos esemény kezdetekor történő keletkezéssel) valószínűvé teszi, hogy ez a szövetsérülés mediátor vegyülete számos betegség esetében, például a szívizom infarctus, a gutaütés és a keringési sokk. Valószínűleg a TNFoc speciálisan fontos szerepet játszik az adhéziós molekulák expresszálásának indukálásában, amelyek például az intracelluláris adhéziós molekula • ·
- 5 (ICÁM) vagy az endotheliális leukocita adhéziós molekula (ELAM), amely az endotheliális sejtekben keletkezik [Munro és munkatársai, Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)].
Ezen túlmenően kimutatták, hogy a TNFoc potenciális aktivátor szerepet játszik a retrovírus replikáció során, beleértve a HIV-1 vírus aktiválást [Düh és munkatársai, Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll és munkatársai, Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto és munkatársai, Blood 79, 2670 (1990); Clouse és munkatársai, J. Immunoi. 142, 431-438 (1989); Poll és munkatársai, AIDS Rés. Hűm. Retrovírus, 191-197 (1992)]. Az AIDS betegség abból alakul ki, hogy a T limfocitákat a humán immunhiány vírus (HÍV) megtámadja. Legalább három típusú HÍV vírus törzset azonosítottak, amelyek a HIV-1, a HIV-2 és a HIV-3 retrovírusok. A HÍV fertőzés következtében a T-sejt által médiáit immunitás sérül és a fertőzött betegek súlyos fertőzéseket szenvedhetnek és/vagy nem szokásos neoplazma, azaz daganat alakulhat ki bennük. A HÍV behatolásához a T limfocitákban szükséges, hogy a T limfocita aktiválása megtörténjen. Az egyéb vírusok, mint például a HIV-1, a HIV-2 azután fertőzik a T limfocitákat, miután a T-sejt aktiválás megtörtént és az ilyen vírus protein expresszálás és/vagy replikáció az ilyen T-sejt aktiválással médiáit vagy fenntartott. Amikor az aktivált T limfocitát a HÍV vírus megfertőzi, a T limfocitának továbbra is aktivált állapotban kell maradnia ahhoz, hogy lehetővé tegye a HÍV gén expresszálást és/vagy HÍV replikációt. A cytokin vegyületek, különösen a TNFoc, szerepet játszanak az aktivált T-sejt által médiáit HÍV protein expresszálásban és/vagy vírus replikációban, mivel fontos szerepük van a T limfocita aktív állapotának fenntartásában. Ebből eredően amennyiben a cytokin aktivitás megszüntetése, mint például a cytokin képződésének megelőzése vagy inhibiálása, azaz a TNFoc képződésének inhibiálása egy HIV-fertőzött betegben segíthet abban, hogy a T limfocita fenntartása korlátozott legyen, amely a HÍV fertőzés miatt jönnek létre.
A monociták, a makrofágok és hasonló sejtek, mint például a kupffer, valamint glia-sejtek, ugyancsak szerepet játszanak a HÍV fertőzés fenntartásában. Ezek a sejtek, mint például T-sejtek, a vírus replikáció célzott sejtjei és a vírus replikáció szintje függ a sejtek aktivált állapotának mértékétől [Rosenberg és munkatársai, The Immunopathogenesis of HÍV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. A cytokinekről, mint például a TNFx vegyületről, kimutatták, hogy aktiválják a HÍV replikációt a monocitákban és a makrofágokban [Poli és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)]. Ebből eredően amenynyiben a cytokin képződést inhibiáljuk vagy megelőzzük a fenti T-sejtekben az aktív állapot megszűnik és ebből eredően a HÍV replikáció is visszaszorul. További vizsgálatok kimutatták, hogy a TNFoc közös faktor a HÍV in vitro aktiválásban, és egy egyértelmű mechanizmust bizonyították a sejtmag szabályozó protein hatására vonatkozóan a sejtek cytoplazmájában (Osborn és munkatársai, PNAS 86, 2336-2340). Ez a bizonyíték azt eredményezte, hogy amennyiben a TNFoc szintézist csökkentjük akkor a HÍV fertőzések esetében vírusellenes hatást fejthetünk ki, mivel az ilyen vírusképződést illetve transzkripciót csökkentjük.
A TNFoc valószínűleg indukálja a látens HÍV vírus replikációt és az AIDS kialakulását a T-sejtekben illetve a makrofág sejtvonalakban [Folks és munkatársai, PNAS 86, 2365-2368 (1989)]. A vírus indukált aktivitás molekuláris mechanizmusa szerint a TNFoc képes arra, hogy aktiváljon egy gén szabályozó fehérjét (NFkB), amely a sejtek cytoplazmájában található. Ez a fehérje elősegíti a HÍV • ··
- 7 replikációt, mivel a vírus szabályozó gén szekvenciához kötődik (LTR) [Osborn és munkatársai, PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. Az AIDS illetve a cachexia betegséggel kapcsolatos rákos megbetegedés esetében a TNFoc szérumban található koncentrációja magas illetve a perifériás vér monocitákban is magas koncentrációjú spontán TNFoc található [Wrightés munkatársai, J. Immunoi. 141 (1), 99-104 (1988)].
A TNFoc esetében kimutatták, hogy különféle szerepet játszik egyéb vírusos fertőzések, mint például cytomegalia (CMV), influenza vírus, adenovírus és herpesz csoportba tartozó vírus fertőzések esetében és ez a fenti módon történik.
Ebből eredően a TNFoc képződésének inhibiálása vagy hatásának inhibiálása vagy ennek megelőzése alkalmas lehet arra, hogy számos gyulladásos fertőző immunológiai vagy rosszindulatú betegség esetében terápiás kezelést végezhessünk. Ezek a betegségek nem limitáltan lehetnek a szeptikus sokk, a szepszis, az endotoxikus sokk, a hemodinamikus sokk és a szepszis szindróma, továbbá az ischemia utáni reperfúziós sérülés, a malária, a micobacteriális fertőzés, a meningitis, a psoriasis, a pangásos szívelégtelenség, a fibrotikus betegség, a cachexia, a beültetett szervkivetés, a rákos megbetegedés, az autoimmun betegség, az AIDS esetében létrejövő fertőzések, a reumás izületi gyulladás, a reumás csigolya gyulladás, az osteoarthritis, egyéb izületi gyulladások, a Crohn betegség, a fekélyes colitis, a multiplex sclerosis, a szisztémás lupus erythrematosis, az ENL a leprás megbetegedésekben, a sugárzási sérülések illetve az alveolaris hiperoxidációs sérülés. Számos kísérletet végeztek a TNFoc hatásainak csökkentésére és ezek során például szteroidokat, mint például dexametazont és prednizolont alkalmaztak poliklón és monoklón antitestek esetében [Beutler és munkatársai, Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383],
A sejtmagi kB faktor (NFkB) egy pleiotropiás transzkripciós aktivátor (Lenardo és munkatársai, Cell 1989, 58, 227-29). Az NFkB vegyületről kimutatták, hogy transzkripciós aktivátorként szerepet játszik számos betegségben illetve gyulladásos állapotban. Feltételezik, hogy szabályozza a cytokin koncentrációt például nem limitáltan a TNFoc koncentrációt, továbbá aktivátor szerepet játszik a HÍV transzkripcióban (Dbaibo és munkatársai, J. Bioi. Chem. 1993, 17762-66; Düh és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie és munkatársai, Natúré 1991, 350, 709-12; Boswas és munkatársai, J. Acquired Immuné Deficiency Snydrome 1993, 6, 778-786; Suzuki és munkatársai, Biochem. And Biophys. Rés. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki és munkatársai, Biochem. And Biophys. Rés. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki és munkatársai, Biochem. Mól. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov és munkatársai, 1990, 171, 35-47; és Staal és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Ebből eredően az NFkB kötésének inhibiálása valószínűleg szabályozná a cytokin gén vagy gének transzkripcióját és ezzel a módosítással illetve más mechanizmusok révén alkalmas lehet számos betegség inhibiálására. A találmány szerinti vegyületek inhibiálják az NFkB vegyület hatását a sejtmagban és így alkalmasak számos betegség kezelésére, amely lehet nem limitáltan például a reumás izületi gyulladás, a reumás spondylitis, az osteoarthritis, egyéb izületi gyulladásos betegségek, a szeptikus sokk, a szepszis, az endotoxikus sokk, a beültetett szerv kivetési betegség, a sorvadás, a Crohn betegség, a fekélyes colitis, a multiplex sclerosis, a szisztémás lupus erythrematosis, az ENL a leprás megbetegedésben, a HÍV fertőzés, az AIDS betegség, továbbá az AIDS betegségben a fertőzések kialakulása.
A TNFoc illetve az NFkB koncentrációját befolyásolhatjuk egy reciprok viszszacsatolás révén. Mint fent leírtuk a találmány szerinti vegyületek befolyásolják a TNFoc és az NFkB koncentrációját. Jelenleg nem ismeretes, hogy a találmány szerinti vegyületek csak a TNFoc vagy az NFkB koncentrációt szabályozzák vagy egyidőben mindkét szabályozást is végzik.
A találmány részletes leírása
A találmány azon alapszik, hogy kimutattunk egy nem polipeptid típusú imid vegyület csoportot, amelyet az alábbiakban ismertetünk, amely valószínűleg inhibiálja a TNFoc hatását.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése (i) egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos, nem szubsztituált 1-12 szénatomos alkilcsoport; (ii) egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos szubsztituált 1-12 szénatomos alkilcsoport; (iii) fenilcsoport; (iv) egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom; (v) ·*» • · · heterociklusos-csoport; vagy (vi) egy vagy két szubsztituenst tartalmazó heterociklusos-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom;
R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, CH2OH csoport, CH2CH2OH csoport vagy CH2COZ általános képletű csoport, ahol Z jelentése 1-10 szénatomos alkoxi-csoport, benziloxi-csoport vagy
NHR1 általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; és
Y jelentése i) fenilcsoport vagy heterociklusos-csoport, amely nem szubsztituált vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vagy ii) naftilcsoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületek, amelyekben
Ar jelentése fenilcsoport, amely két metoxilcsoporttal szubsztituált;
R jelentése CH2CO2CH3 csoport; és
Y jelentése nem szubsztituenst vagy egy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek például az alábbiak: N-benzoil-S-amino-S-^'^'-dimetoxi-feniO-propánamid, N-benzoil-3-amino-3-(3't4'-dietoxi-fenil)-propánamid, N-benzoil-3-amino-3-(3',4’-dietil-fenil)-propánamid, N-benzoil-3-amino-3-ciklohexil-propánamid, N-(3-amino-benzoil)-3-amino-3-(3',4'-dietoxi-fenil)-propánamid, metil-N-benzoil-3-amino-3-(3',4'-dietoxi-fenil)-propanoát, metil-N-(3-amino-benzoil)-3-amino-3-(3',4'-dietoxi-fenil)-propanoát, metil-N-(3-metoxi-benzoil)-3-amino-3-(3',4'-dietoxi-fenil)-propanoát, metil-N-(4-metoxi-benzoil)-3-amino-3-(3',4'-dietoxi-fenil)-propanoát, N-(3-metoxi-benzoil)-3-amino-3-(3',4'-dietoxi-fenil)-propanamid, N-(4-metoxi-benzoil)-3-amino-3-(3',4'-dietoxi-fenil)-propánamid, metil-N-benzoil-3-amino-3-(4-trifluormetil-fenil)-propanoát, metil-N-benzoil-3-amino-3-(4-acetil-fenil)-propanoát.
A találmány szerinti leírásban, hacsak másképp nem jelöljük, az alkilcsoport elnevezés alatt egyvegyértékü telített elágazó szénláncú vagy egyenes szénláncú szénhidrogén csoportokat értünk. Hacsak másképp nem jelezzük ezek a csoportok 1-18 szénatomot tartalmaznak. Ilyen csoportok lehetnek például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutil-csoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, izopentil-csoport, neopentil-csoport, terc-pentil-csoport, hexilcsoport, izohexil-csoport, heptilcsoport, oktilcsoport, nonilcsoport, deciicsoport, undecilcsoport, dodecilcsoport, tridecilcsoport, tetradecilcsoport, pentadecilcsoport, hexadecilcsoport, heptadecilcsoport, oktadecilcsoport és hasonló csoportok. Amennyiben kis szénatomos csoport elneve12 zést alkalmazunk az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmazhat. Hasonló szénatomszámot alkalmazunk az alkáncsoport illetve ennek származéka az alkoxi-csoport elnevezés alatt is.
A találmány szerinti vegyületek megfelelő szakember ellenőrzése mellett alkalmazhatók a TNFoc nem kívánt hatásainak inhibiálására. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orális, rektális vagy parenterális úton, önmagukban vagy egyéb terápiás szerekkel kombinációban, amely terápiás szerek lehetnek antibiotikumok, szteroidok, stb. Az adagolást az ilyen kezelést igénylő emlősöknél végezzük. Az orális adagolású dózis formák lehetnek tabletta, kapszula, drazsé vagy hasonló alakra formált kompiimáit gyógyszerészeti formák. A parenterális adagolás esetében izotóniás sóoldatot, amely 20-100 mg/ml sótartalmú, alkalmazhatunk, és ez az adagolás lehet intramuszkuláris, lépcsőbe történő adagolás, intravénás és intraartériális adagolás. A rektális típusú adagolást kúp alkalmazásával végezhetjük el, amely formát szokásos hordozóanyagokkal, mint például kakaóvajjal állítunk elő.
Az alkalmazott dózis értéket az egyes esetekben kell meghatározni különböző tényezők függvényében, amelyek például a kezelt beteg kora, testtömege és általános fizikai állapota, valamint a válaszfüggvény mértéke, az általános dózis általában körülbelül 1 - körülbelül 500 mg/g, amelyet egyetlen vagy többszörös napi dózisban adagolhatunk. Általában a kezdeti alkalmazott dózist úgy határozhatjuk meg, hogy figyelembe vesszük a TNFoc aktivitással kapcsolatos hatást az egyes TNFoc médiáit más betegség állapotok esetében használt dózissal. A kezelt betegeket általában T-sejtszám illetve T4/T8 arány és/vagy viremia méréssel mérjük és így igazoljuk a hatásos kezelést, amely utóbbi a transzkriptáz vagy ví13 rusos proteinek koncentráció mérése. A betegeket ezen túlmenően ellenőrizhetjük a cytokin-mediált betegség előrehaladásának mérésével, mint például a cachexia vagy izomdegeneráció elhaladásának mérésével. Amennyiben a szokásos dózis alkalmazása esetén nem tapasztalunk hatást a cytokin aktivitással kölcsönhatásba lépő hatásos vegyület mennyiségét meg lehet növelni például hetente 50%-kal.
A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően adagolhatok helyi úton abban az esetben amennyiben helyi betegségek megelőzése vagy kezelése szükséges, amely betegségeket a túlzott TNFoc képződés médiái vagy gyorsít, vagy alakít ki, amelyek lehetnek például vírusos fertőzések, mint például a herpes vírusok által okozott betegségek vagy a vírusos kötöhártyagyulladás, stb.
A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmazhatók nem humán, hanem egyéb állatgyógyászati emlős kezelésben a TNFoc képződés inhibiálására vagy megelőzésére. Az állatokban alkalmazott TNFoc médiáit betegségek kezelésére használt terápiás vagy megelőző dózis az alábbi betegségek kezelésére alkalmas: vírusos fertőzések illetve a fent leírt betegségek. Az ilyen betegségek lehetnek macskafélék immunohiány vírusa, ló fertőző anaemia vírus, kecske izületi gyulladás vírus, visna vírus és maedi vírus, továbbá egyéb lencse vírusok.
A találmány szerinti vegyületek közül néhány királis centrumot tartalmaz és így optikai izomer formákban létezik. A találmány szerinti vegyületek egyes optikai izomerjeit illetve racemát keverékeit, továbbá diasztereomer keverékeit és diasztereomerjeit, amennyiben két királis centrum található a molekulában, beleértjük a találmány tárgykörébe. A racetám keverékeket önmagukban alkalmazhatjuk vagy szétválaszthatjuk az egyes optikai izomerekre, amely elválasztást kro14 matográfia segítségével végezhetjük királis abszorbens alkalmazásával. Más eljárás szerint az egyes izomereket királis formában állíthatjuk elő vagy kémiai úton keverékből elválaszthatjuk úgy, hogy királis savval sót képzünk és így például alkalmazhatjuk erre a célra a 10-kámforszulfonsavat, a kámforsavat, az alfa-bróm-kámforsavat, a metoxi-ecetsavat, a borkösavat, a diacetil-borkősavat, az almasavat, a pirrolidon-5-karbonsavat és hasonló savakat. A sóképzés után a reszolvált bázisokat a sóból felszabadíthatjuk. Más eljárás esetében kívánt esetben az eljárást megismételjük és így lényegében tiszta, egymástól mentes izomereket nyerhetünk, azaz olyan formát, amelynek optikai tisztasága nagyobb mint 95%.
A találmány szerinti vegyületek TNFoc képződésének inhibiálásában vagy megelőzésében kifejtett hatását általában úgy vizsgálhatjuk, hogy anti-TNFoc antitest tesztvizsgálatot végzünk. Például tenyésztő lemezeket (Nunc Immunoplates. Roskilde, DK) alkalmazunk és 5 ^ig/ml tisztított nyúl anti-TNFoc antitestekkel oltunk be, majd 4 °C hőmérsékleten 12-14 órán át inkubálunk. Ezután a lemezeket 2 órán át 25 °C hőmérsékleten PBS/0,05% Tween oldattal kezeljük, amely 5 mg/ /ml BSA tartalmú. A lemezeket ezután mossuk, majd 100 μΙ ismeretlen anyagot, továbbá kontrollt alkalmazunk a lemezeken és 4 °C hőmérsékleten 12-14 órán át inkubáljuk. Ezt követően a lemezeket mossuk, majd konjugált peroxidáz segítségével (torma), valamint egér anti-TNFoc monoklón antitestekkel kezeljük illetve tesztvizsgálatnak vetjük alá és o-fenilén-diamin foszfát-citrát bufferben készített oldatával színezést végzünk, amely oldat 0,012% hidrogén-peroxid tartalmú, a leolvasást 492 nm hullámhosszon végezzük.
A találmány szerinti vegyületeket az imidek előállításában szakirodalomban ismert eljárás segítségével állíthatjuk elő. Az általános előállítási eljárást az 1. reakcióvázlatban szubsztituált aminok vagy ammónium sók szubsztituált benzoil-kloriddal történő reakciójával írjuk le.
Az alábbi példákon bemutatjuk a találmány szerinti vegyületeket és eljárásokat, a példák nem jelentik a találmány tárgykörének a korlátozását.
1. példa
Metil-N-benzoil-3-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát
0,689 g (2,50 mmol) metil-3-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát hidroklorid és 0,7 ml (5 mmol) trietilamin 15 ml tetrahidrofuránban készült kevert szuszpenziójához 0,3 ml (2,6 mmol) benzoil-kloridot adagolunk. Az adagolást jeges hütöfürdö alkalmazásával végezzük, majd a fürdőt 15 percen belül eltávolítjuk és az elegyet további 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután 15 ml telített sóoldattal és 15 ml vízzel hígítjuk. Ezután az elegyet vákuumban részben bepároljuk és így a tetrahidrofurán oldószert elpárologtatjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, majd a szilárd anyagot levegőn szárítjuk és ezután 60 °C hőmérsékleten, < 1 mm nyomáson vákuumban szárítjuk, 0,86 g (100% termelés) fehér, porszerü címbeli vegyületet nyerünk.
1H NMR spektrum (dmso-d6, 250 MHZ) Ö: 8,84 (d, J=8,3 Hz, 1H, NH), 7,83 (m, 2H, Ar), 7,60-7,35 (m, 3H, Ar), 7,06 (s, 1H, Ar), 6,90 (m, 2H, Ar), 5,50-5,30 (m, 1H, CHN), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,46 (s, 3H, CO2CH3), 3,05-2,75 (m, 2H, CH2);
13C NMR spektrum (dmso-d6) δ: 170,8, 165,6, 148,6, 147,9, 134,9, 134,5, 131,2, 128,3, 127,3, 118,5, 111,6, 110,6, 55,5, 55,5, 51,4, 49,7, 40,6.
Elemanalízis a C19H21NO5 képlet alapján:
számított: C: 66,46; H: 6,16; N: 4,08;
mért: C: 66,22; H: 6,05; N. 3,98.
2. példa
Metil-N-(3-nitro-benzoil)-3-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát
1,38 g (5,00 mmol) metil-3-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát hidroklorid és 1,5 ml (10,8 mmol) trietilamin 10 ml tetrahidrofuránban készült kevert szuszpenzióját 0,928 g (5,00 mmol) 3-nitro-benzoil-kloridot adagolunk egy rész leiben. Sűrű szuszpenziót nyerünk és a hütöfürdön 15 percen belül eltávolítjuk, majd az elegyet 10 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk. Ezután vákuumban az elegyet részben bepároljuk és a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot vízzel mossuk, és ezután 60 °C hőmérsékleten, <1 mm nyomáson vákuumban szárítjuk, 1,85 g (95% termelés) megtört fehér színű porszerű terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (CDCI3, 250 MHz) δ: 8,63 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,35 (m, 1H, Ar), 8,20 (m, 1H, Ar), 7,77 (d, J=8Hz, 1H, NH), 7,63 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,95-6,75 (m, 3H, Ar), 5,86 (m, 1H, CHCO), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 3H, CO2CH3), 3,01 (m, 2H, CH2);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ: 172,0, 164,1, 149,1, 148,6, 148,2, 135,8, 133,1,
132,7, 129,87, 126,1, 122,0, 118,2, 111,2, 109,9, 55,9, 55,8, 52,0, 50,2, 39,5.
• ·
3. példa
Metil-N-(3-amino-benzil)-3-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát
1,25 g (3,22 mmol) metil-N-(3-nitro-benzoil)-3-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát 150 ml etilacetát és 75 ml metanol elegyében készült oldatához (amely oldatot enyhén melegítünk a szilárd anyag feloldása érdekében, majd szobahőmérsékletre hütünk) 0,25 g, 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adagolunk. Ezt követően az elegyet 60 psi hidrogénnyomás alkalmazásával Parr berendezésben 2,5 órán át hidrogénezzük. A reakció előrehaladását VRK (1/9 etilacetát/diklórmetán eluens, UV) analízis segítségével követjük. A reakció 2,5 órán belül befejeződik. Ezután a reakcióelegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk és így szilárd anyagot kapunk, amely fehér anyagot vákuumban 60 °C, < 1 mm nyomás alkalmazásával szárítunk és így 1,07 g (93% termelés) kívánt terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (dmso-d6, 250 MHz) δ: 8,60 (d, J=8,5 Hz, 1H, NH), 7,15-6,8 (m, 6H, Ar), 6,67 (m, 1H, Ar), 5,40 (m, 1H, CHCO), 5,24 (m, 2H, ArNH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,56 (s, 3H, CO2CH3), 2,95 (dd, J=8,9,
15,4 Hz, 1H), 2,81 (dd, J=6,3, 15,4 Hz, 1H);
13C NMR spektrum (dmso-d6) °C : 170,9, 166,4, 148,6, 148,6, 147,8, 135,6,
135,1, 128,6, 118,5, 116,4, 114,4, 112,8, 111,6, 110,6, 55,5, 55,5, 51,4, 49,6,
40,7.
♦··· «··
- 18 4, példa
Metil-N-(4-nitro-benzoil)-3-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát
1,38 g (5,00 mmol) metil-3-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát hidroklorid hűtött, kevert szuszpenziójához, amely 1,5 ml (10,8 mmol) trietilamint tartalmaz és 25 ml tetrahidrofuránban készült, 0,928 g (5,00 mmol) 4-nitro-benzoil-kloridot adagolunk egy részletben. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd a hűtőfürdőn eltávolítjuk és ezután az elegyet 45 percen át keverjük. Ezt követően az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, majd a szilárd anyagot vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, ezután 60 °C hőmérsékleten, <1 mm nyomáson vákuumban szárítjuk, 1,86 g (94% termelés) sárga, porszerű terméket nyerünk.
Ή NMR spektrum (CDCI3/TMS, 250 MHz) δ: 8,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J=8,1 Hz, 1H, NH), 6,95-6,75 (m, 3H, Ar), 5,55 (m, 1H, CH), 3,86-3,85 (2s, 6H, 2 OCH3), 3,68 (s, 3H, CO2CH3), 3,00 (m, 2H, CH2);
13C NMR spektrum (CDCI/TMS) δ: 172,2, 164,4, 149,6, 149,1, 148,7, 139,7, 132,6, 128,2, 123,8, 118,1, 111,2, 109,9, 55,9, 55,8, 52,0, 50,0, 39,3.
5. példa
Metil-N-(4-amino-benzoil)-3-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát
1,25 g (3,22 mmol) metil-N-(3-nitro-benzoil)-3-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát 100 ml etilacetát és 50 ml metanol elegyében készült oldatához (amely oldatot a szilárd anyag oldódásáig enyhén melegítünk, majd szobahőmérsékletre hütünk) keverés közben hozzáadagolunk 0,25 g, 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort. Ezt követően az elegyet 60 psi hidrogénnyomás alkalmazásé- 19 val Parr berendezésben 2,5 órán át hidrogénezzük. A reakció előrehaladását VRK (1/9 etilacetát/diklórmetán eluens, UV) analízis segítségével követjük. A reakció 2,5 órán belül befejeződik és ekkor az elegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk és a kapott fehér, szilárd anyagot vákuumban 60 °C hőmérsékleten, < 1 mm nyomáson szárítjuk, 1,10 g (96% termelés) kívánt terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (dmso-d6, 250 MHz) δ: 8,32 (d, J=8,5 Hz, 1H, NH), 7,57 (d, J=8,6 Hz, 1H, Ar), 7,03 (s, 1H, Ar), 7,03 (s, 1H, Ar), 6,88 (m, 2H, Ar),
6,54 (d, J=8,6 Hz, 2H, Ar), 5,62 (s, 2H, NH2), 5,38 (m, 1H, CHCO2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,56 (s, 3H, CO2CH3), 2,94 (dd, J=8,8,
15,3 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=6,5, 15,3 Hz, 1H);
13C NMR spektrum (dmso-d6) δ: 170,9, 165,5, 151,7, 148,5, 147,8, 135,4, 128,8, 121,1, 118,5, 112,5, 111,6, 110,6, 55,5, 55,5, 51,3, 49,4, 40,8.
6. példa
Metil-N-(3-metoxi-benzoil)-3-amino-3-(3',4'-dimetoxi-fenil)-propionát 0,689 g (2,50 mmol) metil-3-amino-3-(3',4'-dimetoxi-fenil)-propionát hidroklorid és 0,7 ml trietilamin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült kevert szuszpenziójához 2,5 mmol 3-metoxi-benzoil-kloridot adagolunk injekció tű alkalmazásával. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 20 ml vizet adagolunk. A tetrahidrofurán oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott keveréket 2x25 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk és így sürü olajos tér······«· · «,· • · · · · • · ·· · ··· * · « · * · • · ··· ··β a
- 20 méket nyerünk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 1,4/8,6 etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és így 0,5 g (56% termelés) halványzöld, szilárd, viaszos anyagot nyerünk.
O.p.; 123,5-125 °C;
1H NMR spektrum (CDCI3/TMS) δ: 8,96 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,19 (m, 1H9, 7,45 (m, 1H), 7,12-6,68 (m, 5H), 5,59 (m, 1H), 4,00 (s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,63 (s, 3H, OCH3), 2,96 (m, 2H, CH2);
13C NMR spektrum (CDCI3/TMS) δ: 171,6, 164,4, 157,6, 148,9, 148,2, 133,8, 132,8, 132,3, 121,3, 121,2, 118,1, 111,3, 111,2, 109,9, 55,8, 55,8, 51,6, 49,7,
40,4;
VRK (2/8 etilacetát/hexán, UV) Rf=0,26.
Elemanalízis a C20H23NO6 képlet alapján:
számított: C: 64,33; H: 6,21; N: 3,75;
mért: C: 64,31; H: 6,25; N: 3,63.
7. példa
Metil-N-nikotinoil-3-amino-3-(3',4'-dimetoxi-fenil)-propionát
1,38 g (5,0 mmol) 3-amino-3-(3',4'-dimetoxi-fenil)-propionát hidroklorid és
1,5 ml (10,8 mmol) trietilamin 20 ml tetrahidrofuránban készült kevert szuszpenziójához 0,89 g (5,0 mmol) nikotinoil-klorid-hidroklorid oldatot adagolunk, az adagolás során az elegyet 0 °C hőmérsékletre hütjük és keverjük. A kapott sűrű szuszpenziót 15 percen át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 20 ml vizet adagolunk és így egy barna oldatot nyerünk. Ezt köve-
tőén a tetrahidrofurán oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a vizes fázist 3x25 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos anyag éjszakán át megszilárdul. A fehér szilárd anyagot 60 °C hőmérsékleten, < 1 mm nyomáson vákuumban megszárítjuk és így 0,52 g (30% termelés) nyersterméket kapunk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 5% metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd 60 °C hőmérsékleten, < 1 mm nyomáson vákuumban szárítjuk, 0,38 g (22% termelés) fehér, szilárd címbeli vegyületet nyerünk.
1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 9,10-9,00 (m, 1H), 8,80-8,69 (m, 1H), 8,19-8,08 (m, 1H), 7,65-7,31 (m, 2H), 6,96-6,76 (m, 3H), 5,64-5,50 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,14-2,37 (m, 2H);
13C NMR spektrum (CDCI3) Ö: 172,1, 164,6, 152,4, 149,2, 148,7, 148,1, 135,0,
132,8, 129,9, 123,5, 118,1, 111,3, 111,2, 109,9, 109,8, 55,9, 52,0, 49,8, 39,5.
HPLC analízis 99,47%.
8. példa
Metil-N-acetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát
1,97 g (7,14 mmol) metil-3-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionát hidroklorid és 2,15 ml (15,43 mmol) trietilamin 30 ml tetrahidrofuránban készült jegesen hütött szuszpenziójához 0,51 ml (7,14 mmol) acetil-kloridot adagolunk. Ezután 15 percig az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 25 ml vízzel hígítjuk, majd vákuumban részben bepároljuk és a tetrahidro-
fi
- 22 ·· ···· furánt elpárologtatjuk. A kapott vizes elegyet 3x20 ml diklórmetánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a diklórmetán oldószert vákuumban elpárologtatjuk és így 1,40 g nyerstermék narancssárga, olajos anyagot nyerünk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével, szilikagélen 5% metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk és így 1,22 g olajos terméket nyerünk, amely megszilárdul. A termékben kis mennyiségű szenynyezés található és így a szilárd anyagot hexán/etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk. A fehér, szilárd anyagot vákuumban 60 °C hőmérsékleten, < 1 mm nyomáson megszárítjuk és 0,81 g (41% termelés) fehér, szilárd terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 6,92-6,79 (m, 3H), 6,56-6,39 (m, 1H), 5,45-5,03 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,02-2,75 (m, 2H), 2,02 (s, 3H);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ: 171,7, 169,2, 149,1, 148,5, 133,1, 118,1, 111,2, 110,0, 55,9, 51,8, 49,4, 39,7, 23,4.
HPLC analízis 98,63%.
9. példa
Egyenként 50 ml aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
Alkotóelemek (1000 tablettára vonatkoztatva)
Aktív hatóanyag 50,0 g
Laktóz 50,7 g
Búzakeményítő 7,5 g
Polietilén-glikol 6000 5,0 g
Talkum 5,0 g
M ag nézi u m-sztearát 1.8 g
Ionmentes víz q.s.
• ·· · « • · • · ·
A szilárd hatóanyagokat 0,6 mm mesh szitán szitáljuk. Ezt követően az aktív hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő fél mennyiségét elegyítjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietiién-glikol 100 ml vízben készült forrásban levő oldatához adagoljuk. A kapott pasztaszerü anyagot ezután a porszerü anyagokhoz adagoljuk, majd az elegyet granuláljuk. Amennyiben szükséges vizet adagolunk. A granulátumot 35 °C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk, majd 1,2 mm mesh szitán szitáljuk és körülbelül 6 mm átmérőjű tablettává préseljük, amely konkáv alakú mindkét oldalon.
10. példa
100 ml aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
Alkotóelemek (1000 tablettára vonatkoztatva)
Aktív hatóanyag 100,0 g
Laktóz 100,0 g
Búzakeményítö 47,0 g
Magnézium-sztearát 3,0 g
A szilárd komponenseket először 0,6 mesh szitán szitáljuk. Az aktív hatóanyagot, a laktózt, a magnézium-sztearátot és keményítő fél mennyiségét elegyítjük. A keményítő másik fél mennyiségét 40 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 100 ml forrásban levő vízhez adagoljuk. A kapott pasztaszerű anyagot ezután a porszerű alkotóelemekhez adjuk, majd az elegyet granuláljuk. Amennyiben szükséges víz adagolást végzünk. A granulátumot 35 °C hőmérsék···· ····
létén éjszakán át szárítjuk, majd 1,2 ml mesh szitán szitáljuk és ezután körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv alakú tablettává préseljük.
11, példa
Egyenként 75 mg aktív hatóanyagot tartalmazó rágó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
Készítmények (1000 tablettára vonatkoztatva)
Aktív hatóanyag 75,0 g
Mannitol 230,0 g
Laktóz 150,0 g
Talkum 21,Og
Glicin 12,5 g
Sztearinsav 10,0 g
Szaccharin 1.5 g
5% zselatin oldat q.s.
A szilárd alkotóelemeket 0,25 mm mesh szitán szitáljuk. Ezt követően a mannitolt és a laktózt elegyítjük, majd a zselatin oldat adagolásával granuláljuk, ezután a granulátumot 2 mm mesh szitán szítáljuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ezután a granulátumot 1,7 mm mesh szitán szitáljuk. Az aktív hatóanyagot, a glicerint és a szaccharin anyagot elkeverjük a mannitol és laktóz granulátummal, valamint a sztearinsavval és a talkummal, amelyet utóbb adagolunk. A keveréket ezután 10 mm átmérőjű mindkét oldalon konkáv alakú tablettává préseljük és a tablettába egy közép helyzetű rovátkát is préselünk a felső oldalon.
12. példa mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
Készítmények (1000 tablettára vonatkoztatva)
Aktív hatóanyag 100,0 g
Laktóz 328,5 g
Kukorica keményítő 17,5 g
Polietílén-glikol 6000 5,0 g
Talkum 25,0 g
Magnézium-sztearát 4,0 g
Ionmentes víz q.s.
A szilárd alkotóelemeket 0,6 mm mesh szitán szitáljuk. Ezt követően az aktív hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő fél mennyiségét elegyítjük. A keményítő másik fél mennyiségét 65 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót a polietílén-glikol 260 ml vízben készült forró oldatához adagoljuk. A kapott pasztaszerü anyagot ezután a porszerű alkotóelemekhez adjuk, majd az egész keveréket elkeverjük és granuláljuk, amennyiben szükséges vizet adagolunk. A granulátumot 35 °C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk, majd 1,2 mm mesh szitán szitáljuk és 10 mm átmérőjű tablettává préseljük, amelyek mindkét oldalon konkáv alakúak és az egyik felületen egy rovátka benyomatot tartalmaznak.
13. példa
Zselatin szárazon töltött kapszula formát állítunk elő, amely egyenként 100 mg aktív hatóanyagot tartalmaz az alábbiak szerint:
- 26 •·» ·««· • · • · · ·
Készítmények (1000 tablettára vonatkoztatva)
Aktív hatóanyag Mikrokristályos cellulóz Nátrium-lauril-szulfát M ag nézi u m-sztea rát
100,0 g 30,0 g 2,0 g 8,0 g
A nátrium-lauril-szulfátot az aktív hatóanyaggal együtt egy 0,2 mm mesh szitán szitáljuk. A két komponenst 10 percen át elkeverjük. Ezt követően a mikrokristályos cellulózt adagoljuk egy 0,9 mm mesh szitán át és ezután a kapott elegyet ismét 10 percen át elkeverjük. Végül az elegyhez hozzáadagoljuk a magnézium-sztearátot 0,8 mm szélességű szitán és a keveréket 3 percen át elegyítjük. Ezután az elegyet 140 mg adagokban 0 (hosszított) zselatin száraz-töltő kapszulákba töltjük.
14. példa
0,2%-os injekció vagy infúziós oldatot állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
Aktív hatóanyag 5,0 g
Nátrium-klorid 22,5 g
Foszfát puffer pH 7,4 300,0 g
Ionmentes víz 2500,0 ml-re kiegészítő mennyiség
Az aktív hatóanyagot 1000 ml vízben oldjuk, majd mikroszűrőn leszűrjük. A puffer oldatot ezután az elegyhez adagoljuk, majd az egész elegyet 2500 ml térfogatra vízzel kiegészítjük. Az egységdózis formák előállítása céljából 1,0 vagy 2,5 ml anyagokat mérünk üveg ampullákba (amelyek 2,0 vagy sorrendben 5,0 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak).

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Készítmény, amely az (I) általános képletű vegyületet tartalmazza, ahol az általános képletben
    Ar jelentése (i) egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos, nem szubsztituált 1-12 szénatomos alkilcsoport; (ii) egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos szubsztituált 1-12 szénatomos alkilcsoport; (iii) fenilcsoport; (ív) egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, 1-10szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom; (v) heterociklusos-csoport; vagy (vi) egy vagy két szubsztituenst tartalmazó heterociklusos-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom;
    R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, CH2OH csoport, CH2CH2OH csoport vagy CH2COZ általános képletű csoport, ahol Z jelentése 1-10 szénatomos alkoxi-csoport, benziloxi-csoport vagy
    NHR1 általános képletű csoport, ahol
    - 28 ·*** '·«· « ** • ♦ ·· · · » ··· « «·« • · » · · ** ··· ··· « φ
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; és
    Y jelentése i) fenilcsoport vagy heterociklusos-csoport, amely nem szubsztituált vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vagy ii) naftilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy Árjelentése két metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az általános képletben R jelentése CH2CO2CH3 csoport.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az általános képletben Y jelentése fenilcsoport.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az általános képletben Y jelentése naftilcsoport.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az általános képletben Y jelentése piridilcsoport.
  7. 7. Eljárás emlősökben TNFcc koncentrációjának csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol az általános képletben
    Ar jelentése (i) egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos, nem szubsztituált 1-12 szénatomos alkilcsoport; (ii) egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos szubsztituált 1-12 szénatomos alkilcsoport; (iii) fenilcsoport;
    »·' » • · » ·• 1 4 ·· ·β· • *· (iv) egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom; (v) heterociklusos-csoport; vagy (vi) egy vagy két szubsztituenst tartalmazó heterociklusos-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom;
    R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, CH2OH csoport, CH2CH2OH csoport vagy CH2COZ általános képletű csoport, ahol Z jelentése 1-10 szénatomos alkoxi-csoport, benziloxi-csoport vagy
    NHR1 általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; és
    Y jelentése i) fenilcsoport vagy heterociklusos-csoport, amely nem szubsztituált vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcso- 30 • ·«· ·· *·· •»· port, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vagy ii) naftilcsoport.
  8. 8. Eljárás TNFoc-aktivált retrovírus replikáció inhibiálására emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
  9. 9. Eljárás TNFoc-aktivált retrovírus replikáció inhibiálására emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek a 2. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
  10. 10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza egyszeres vagy többszörös dózisban, amely alkalmas a TNFqc inhibiálására.
  11. 11. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza egyszeres vagy többszörös dózisban, amely alkalmas a TNFoc inhibiálására.
HU9701847A 1994-12-30 1995-11-20 Új arilamidok immunterápiás célokra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HUT77125A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/366,618 US5801195A (en) 1994-12-30 1994-12-30 Immunotherapeutic aryl amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77125A true HUT77125A (hu) 1998-03-02

Family

ID=23443777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701847A HUT77125A (hu) 1994-12-30 1995-11-20 Új arilamidok immunterápiás célokra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (19)

Country Link
US (4) US5801195A (hu)
EP (1) EP0800505B1 (hu)
JP (2) JP4052665B2 (hu)
KR (1) KR100374088B1 (hu)
AT (1) ATE206107T1 (hu)
AU (1) AU717100B2 (hu)
CA (1) CA2208746C (hu)
CZ (1) CZ203797A3 (hu)
DE (1) DE69522961T2 (hu)
DK (1) DK0800505T3 (hu)
ES (1) ES2165927T3 (hu)
FI (1) FI972710A (hu)
HU (1) HUT77125A (hu)
NZ (4) NZ536861A (hu)
PL (1) PL182057B1 (hu)
PT (1) PT800505E (hu)
RU (1) RU2162839C2 (hu)
SK (1) SK86797A3 (hu)
WO (1) WO1996020915A1 (hu)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
DK0918746T3 (da) * 1996-08-12 2003-08-04 Celgene Corp Immunterapeutiske midler og deres anvendelse til reduktion af cytokinniveauer
US5932618A (en) * 1996-11-04 1999-08-03 Signal Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral agents and methods relating to the use thereof
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
GB0202776D0 (en) * 2002-02-06 2002-03-27 Axis Shield Asa Assay
US7276529B2 (en) * 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
WO2003086373A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
MXPA04009997A (es) * 2002-04-12 2004-12-13 Celgene Corp Modulacion de la diferenciacion de celulas madre y progenitoras, ensayos y usos de las mismas.
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
JP2005530780A (ja) 2002-05-17 2005-10-13 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
BR0315316A (pt) * 2002-10-15 2005-08-16 Celgene Corp Métodos de tratar, prevenir ou controlar uma sìndrome mielodisplásica, e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, e, kit
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
AU2003226361B2 (en) * 2002-11-06 2009-01-22 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
EP1567154A4 (en) 2002-11-06 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE SELECTIVE INHIBITION DRUGS FOR TREATING AND CONTROLLING CANCERS AND OTHER DISEASES
MXPA05005161A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida.
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
WO2005041684A2 (en) 2003-08-06 2005-05-12 Senomyx Inc. Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
JP2007511618A (ja) 2003-11-19 2007-05-10 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー インダゾール化合物およびタンパク質キナーゼ阻害剤としてのその使用方法
BRPI0418743A (pt) * 2004-04-14 2007-09-18 Celgene Corp métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit
CN1972684A (zh) * 2004-04-23 2007-05-30 细胞基因公司 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
KR20070085454A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 셀진 코포레이션 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
RU2449999C2 (ru) * 2006-01-18 2012-05-10 Эвольва Са Модуляторы ppar
ES2640453T3 (es) 2006-04-21 2017-11-03 Senomyx, Inc. Procesos para preparar composiciones saborizantes sólidas
WO2008089461A1 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Evolva Sa Substituted 1,3-dioxanes useful as ppar modulators
ES2609825T3 (es) * 2007-01-18 2017-04-24 Evolva Sa 1,3-Dioxanos sustituidos útiles como moduladores de PPAR
CA2718412A1 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Celgene Corporation Treatment of psoriasis or psoriatic arthritis using cyclopropyl-n-{2-{(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
EA201171035A1 (ru) 2009-02-10 2012-02-28 Селджин Корпорейшн Композиции, включающие модуляторы pde4, и способ их применения для лечения, профилактики и сопровождения туберкулеза
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
EP2583098B1 (en) 2010-06-15 2018-08-08 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of psoriasis
AR085013A1 (es) 2011-01-26 2013-08-07 Sanofi Aventis Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas
KR20140063808A (ko) * 2011-09-14 2014-05-27 셀진 코포레이션 시클로프로판카르복실 산｛２-[(１s)-１-(３-에톡시-４-메톡시-페닐)-２-메탄술포닐-에틸]-３-옥소-２,３-디하이드로-１h-이소인돌-４-일｝-아마이드의 제제
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
MX2016014384A (es) 2014-06-23 2017-01-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad del higado o una anormalidad en la funcion del higado.
KR101749229B1 (ko) 2014-12-22 2017-06-20 엘지디스플레이 주식회사 화상 표시 방법 및 화상 표시 장치
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB919073A (en) * 1960-09-15 1963-02-20 Farmaceutici Italia Benzylamine derivatives
NL300271A (hu) * 1962-11-09
US4173652A (en) * 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
DK159079A (da) * 1978-05-18 1979-11-19 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-amino-2-piperidinoquinazolin eller syreadditionssalte deraf
SE434638B (sv) * 1980-06-06 1984-08-06 Lekemedelsfabriken Medica Ab Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning
DE3022002A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridin-4-carbonsaeureamide, verfahren zu deren herstellung, sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3041812A1 (de) 1980-11-06 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte 5-phenyltetrazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als heilmittel
CA1206964A (en) * 1980-11-12 1986-07-02 Nobuo Shinma Tetra-substituted benzene derivatives
ZA817662B (en) * 1980-11-12 1982-10-27 Hoffmann La Roche Tetra-substituted benzene derivatives
US4440941A (en) * 1980-12-22 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Aroyl-aminoacids, amides and esters thereof
CH656382A5 (de) * 1983-10-24 1986-06-30 Sandoz Ag Sulfoxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
JPH0714949B2 (ja) * 1986-09-22 1995-02-22 恭光 田村 光学活性なヘキサン酸誘導体の製造法
IL84944A (en) * 1987-01-19 1992-02-16 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation
US4820828A (en) * 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
GB2202468A (en) 1987-03-25 1988-09-28 Smidth & Co As F L Cyclone
JPH01203351A (ja) * 1988-02-05 1989-08-16 Mitsui Petrochem Ind Ltd １，４−ジヒドロキシナフタレン誘導体および医薬
US5298502A (en) * 1988-12-12 1994-03-29 Fmc Corporation Method and composition for photodynamic treatment and detection of tumors
JP2897307B2 (ja) * 1990-01-09 1999-05-31 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類を有効成分とする農園芸用殺菌剤
DK220890D0 (da) * 1990-09-14 1990-09-14 Ole Buchardt Fremgangsmaade til fremstilling af c-terminalt amiderede peptider
DE4201047A1 (de) * 1992-01-17 1993-07-22 Bayer Ag Substituierte isoxazolcarbonsaeureamide
AU3441193A (en) * 1992-04-14 1993-11-18 Sphinx Pharmaceuticals Corporation Polyhydroxylated dibenz (C,E) azepines as protein kinase C inhibitors
US5298652A (en) * 1992-12-08 1994-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted glycines, inhibitors of phospholipase A2
WO1994014783A1 (en) * 1992-12-25 1994-07-07 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pest control agent
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
JPH07233148A (ja) * 1993-12-27 1995-09-05 Terumo Corp ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬製剤
IT1271026B (it) * 1994-10-21 1997-05-26 Isagro Ricerca Srl Derivati dell'acido b-amminopropionico ad attivita' fungicida
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
KR100332273B1 (ko) * 1995-07-26 2002-06-20 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 엔-(아로일)글리신하이드록삼산유도체및이와관련된화합물
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
PT871439E (pt) * 1996-01-02 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Compostos do acido hidroxamico substituidos (arilo heteroarilo arilmetilo ou heteroarilmetilo)

Also Published As

Publication number Publication date
KR980700954A (ko) 1998-04-30
JPH10511679A (ja) 1998-11-10
ES2165927T3 (es) 2002-04-01
PT800505E (pt) 2002-01-30
JP4052665B2 (ja) 2008-02-27
EP0800505B1 (en) 2001-09-26
ATE206107T1 (de) 2001-10-15
NZ501632A (en) 2001-05-25
PL182057B1 (pl) 2001-10-31
US5801195A (en) 1998-09-01
EP0800505A1 (en) 1997-10-15
US5736570A (en) 1998-04-07
WO1996020915A1 (en) 1996-07-11
PL321072A1 (en) 1997-11-24
JP2008019269A (ja) 2008-01-31
FI972710A (fi) 1997-08-29
CA2208746A1 (en) 1996-07-11
AU717100B2 (en) 2000-03-16
DK0800505T3 (da) 2001-12-27
DE69522961T2 (de) 2002-04-04
CZ203797A3 (cs) 1998-04-15
US6284780B1 (en) 2001-09-04
AU4285996A (en) 1996-07-24
KR100374088B1 (ko) 2003-06-12
NZ501631A (en) 2001-05-25
RU2162839C2 (ru) 2001-02-10
NZ536861A (en) 2007-02-23
FI972710A0 (fi) 1997-06-23
DE69522961D1 (en) 2001-10-31
US6046221A (en) 2000-04-04
CA2208746C (en) 2007-01-16
SK86797A3 (en) 1998-01-14
NZ297649A (en) 2000-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77125A (hu) Új arilamidok immunterápiás célokra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US7329761B2 (en) Substituted imides
RU2176242C2 (ru) СУКЦИНИМИДНЫЕ И МАЛЕИМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα
ES2303019T3 (es) Imidas empleadas como inhibidores de pde iii, pde iv y tnf.
CZ427899A3 (cs) Substituované 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-ftalimidy a 1-oxoisoindoliny a způsob snižování hladim TNEalfa
WO1996020926A9 (en) Substituted imides as tnf inhibitors
JP2008133303A (ja) 腫瘍壊死因子αの阻害剤
CA2208672C (en) Immunotherapeutic imides/amides and their use for reducing levels of tnf.alpha.
KR100496308B1 (ko) 면역요법용 이미드/아미드 및 ＴＮＦα의 레벨을감소시키는 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees