RU2176242C2 - СУКЦИНИМИДНЫЕ И МАЛЕИМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα - Google Patents

СУКЦИНИМИДНЫЕ И МАЛЕИМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα Download PDF

Info

Publication number
RU2176242C2
RU2176242C2 RU98108602/04A RU98108602A RU2176242C2 RU 2176242 C2 RU2176242 C2 RU 2176242C2 RU 98108602/04 A RU98108602/04 A RU 98108602/04A RU 98108602 A RU98108602 A RU 98108602A RU 2176242 C2 RU2176242 C2 RU 2176242C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituted
compound according
alkyl
Prior art date
Application number
RU98108602/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98108602A (ru
Inventor
В. МЮЛЛЕР Джордж
Шайр Мэри
Original Assignee
Селджин Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджин Корпорейшн filed Critical Селджин Корпорейшн
Publication of RU98108602A publication Critical patent/RU98108602A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2176242C2 publication Critical patent/RU2176242C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Описываются новые сукцинимидные и малеимидные ингибиторы цитокинов общей формулы (1), где R1 обозначает -СН2-, -СН2СО- или -СО-, R2 и R3, взятые вместе, обозначают (i) этилен, незамещенный или замещенный алкилом, содержащим 1-10 атомов углерода, или фенилом, (ii) винилен, замещенный двумя заместителями, каждый из которых выбран независимо из группы, состоящей из алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, и фенила, или (iii) бивалентный циклоалкил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, каждый из которых выбран независимо из группы, состоящей из: нитро, циано, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, незамещенного или замещенного С1-С3алкилом, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, алкокси, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, норборнила, фенила или галогена, R4 обозначает 3,4-двузамещенный фенил, замещенный одним или большим числом заместителей, выбранных, независимо друг от друга, из группы, состоящей из: нитро, циано, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, алкокси, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкила или бициклоалкила, содержащего от 3 до 10 атомов углерода, циклоалкокси или бициклоалкокси, содержащего от 3 до 10 атомов углерода, фенила или галогена, и R5 обозначает -СН2СОХ, где Х обозначает NH2, ОН, NHR или OR6, где R обозначает низший алкил и где R6 обозначает алкил или бензил. Соединения формулы (1) могут применяться для ингибирования фосфодиэтерас, особенно ФДЭ III и ФДЭ IV, и при лечении болезненных состояний, опосредуемых ими. Описывается также фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования TNFα. 6 с. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к способу снижения уровней TNFα и ингибированию фосфодиэстеразы у млекопитающих, а также к соединениям и композициям, используемым для этого.
TNFα, или фактор некроза опухолей α, представляет собой цитокин, который высвобождается прежде всего моноядерными фагоцитами в ответ на различные иммуностимуляторы. При введении животным или человеку он вызывает воспаление, лихорадку, сердечно-сосудистые эффекты, кровотечение, коагуляцию и ответные реакции, характерные для острой фазы, сходные с наблюдаемыми при острых инфекциях и шоковых состояниях.
Избыточное или неконтролируемое образование TNFα характерно для ряда болезненных состояний, которые включают эндотоксэмию и/или синдром токсического шока (Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) and Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)); кахексию (Dezube et al. Lancet, 335(8690), 662 (1990)); и синдром двойного респираторного стресса у взрослых (ARDS), при котором концентрации TNFα, которые были определены в легочных аспиратах пациентов с ARDS, превышают 12000 пкг/мл (Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Системная инфузия рекомбинантного TNFα также приводит к изменениям, обычно наблюдаемым для ARDS (Ferrai-Baliviera et al. Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)).
TNFα, как оказалось, участвует в заболеваниях, сопровождающихся резорбцией костей, включая артриты, при которых было показано, что активация лейкоцитов продуцирует костно-резорбтивную активность, и данные позволяют предполагать, что TNFα вносит вклад в эту активность (Bertolini et al. Nature 319, 516-518 (1986) и Jonson et al. Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)). Было обнаружено, что TNFα стимулирует резорбцию костной ткани и ингибирует образование костной ткани in vivo и in vitro посредством стимуляции образования и активации остеобластов в сочетании с ингибированием функции остеобластов. Хотя TNFα участвует во многих костно-резорбционных заболеваниях, наиболее выраженной связью с заболеванием является связь между продуцированием TNFα опухолевой тканью и тканью организма-хозяина и гиперкальцимией, ассоциированной с малигнизацией (Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10 (1990)). В заболеваниях, связанных с реакциями трансплантанта против организма-хозяина, повышенные уровни TNFα в сыворотке связаны с основными осложнениями, сопровождающими пересадку костного мозга (Holier et al. Blood. 75(4), 1011-1016 (1990)).
Церебральная малярия представляет собой летальный гиперострый неврологический синдром, связанный с высокими уровнями TNFα в крови и является наиболее тяжелым осложнением, встречающимся у пациентов, страдающих малярией. Сывороточные уровни TNFα непосредственно коррелируют с тяжестью заболевания и прогнозами в отношении пациентов, пораженных острой формой малярии (Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)).
TNFα также играет роль в сфере хронических легочных воспалительных заболеваний. Отложение кремниевых частичек, приводящее к силикозу, заболеванию с прогрессирующим повреждением дыхательных путей, вызванным фиброзным процессом. Антитела к TNFα полностью блокируют индуцированный кремнием фиброз легких у мышей (Pignet et al. Nature, 344:245-247 (1990)). Высокие уровни продуцирования TNFα в сыворотке и в изолированных макрофагах были продемонстрированы на моделях животных с индуцированными кремнием и асбестом фиброзами (Bissonnette et al. Inflammation 13(3), 329-339 (1989)). Было обнаружено, что альвеолярные макрофаги больных легочным саркоидозом спонтанно выделяют значительные количества TNFα по сравнению с макрофагами нормальных доноров (Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)).
TNFα участвует в воспалительных процессах, которые сопровождают реперфузию (реперфузионное повреждение), и являются главной причиной повреждения ткани после нарушения питания тканей кровью (Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). TNFα также изменяет свойства эндотелиальных клеток и обладает различными прокоагулянтными свойствами, такими как увеличение прокоагулянтной активности тканевого фактора и подавление пути биосинтеза антикоагулянтного белка C, а также обратная регуляция экспрессии тромбомодулина (Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)). TNFα обладает провоспалительной активностью, которая наряду с его ранним образованием (на начальной стадии воспалительного процесса) делает его подобным медиатору тканевого повреждения при некоторых серьезных нарушениях, включающих, не ограничиваясь ими, инфаркт миокарда, удар, циркуляторный шок. Особое значение может иметь индуцированная TNFα экспрессия молекул адгезии, таких как молекула межклеточной адгезии (ICAM), молекула эндотелиальной адгезии лейкоцитов к клеткам эндотелия (ELAM) (Munro et al. Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)). Более того, теперь известно, что TNFα является мощным активатором ретровирусной репликации, включая активацию ВИЧ-1 (Duh et аl., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al. Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus. 191-197 (1992)). СПИД является результатом инфицирования Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Идентифицировано по крайней мере три вида штаммов ВИЧ, а именно, ВИЧ-1, ВИЧ-2 и БИЧ-3. В следствие ВИЧ-инфекции нарушается опосредованный Т-клетками иммунитет, и у инфицированных проявляются тяжелые оппортунистические инфекции и/или необычные новообразования. Проникновение ВИЧ внутрь Т-лимфоцита требует активации Т-лимфоцита. Другие вирусы, такие как ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфицируют Т-лимфоциты после активации Т-клеток, и экспрессия и/или репликация белков таких вирусов опосредуется или поддерживается активацией таких клеток. Если активированный Т-лимфоцит инфицируется ВИЧ, то такой лимфоцит должен продолжать оставаться в активированном состоянии, чтобы обеспечить экспрессию гена ВИЧ и/или репликацию ВИЧ. Цитокины, особенно TNFα, участвуют в процессах экспрессии белка ВИЧ и/или репликации вируса, за счет того, что они играют роль в поддержании активного состояния Т-лимфоцитов. Следовательно, предотвращение, подавление или ингибирование синтеза цитокинов, особенно TNFα, у ВИЧ-инфицированных пациентов приводит к ограничению активации Т-лимфоцитов, вызванной ВИЧ-инфекцией.
Моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие как купферовские и глиальные клетки, также вовлечены в поддержание ВИЧ-инфекции. Эти клетки, как и Т-клетки, являются мишенями для вирусной репликации, уровень которой зависит от состояния активации клеток (Rosenberg et al. The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology. 57(1989)). Показано, что цитокины, такие как TNFα, активируют репликацию ВИЧ в моноцитах и/или макрофагах (Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)), следовательно, предотвращение, подавление или ингибирование синтеза или активности цитокинов, имеет целью ограничения развития ВИЧ, как указано выше для Т-клеток. Дополнительные исследования позволили идентифицировать TNFα как общий фактор активации ВИЧ in vitro и определили ясный механизм действия через ядерный регуляторный белок, обнаруженный в цитоплазме клеток (Osborn, et а1., PNAS 86, 2336-2340). Этот факт предполагает, что уменьшение синтеза TNFα может иметь антивирусный эффект при ВИЧ-инфекциях путем снижения транскрипции и, как следствие, размножения вируса.
ВИЧ вирусная репликация латентного ВИЧ в линиях Т-клеток и макрофагов может быть индуцирована TNFα (Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Предлагается молекулярный механизм индуцирования вирусной активности посредством способности TNF α активировать генный регуляторный белок (NFkB), обнаруженный в цитоплазме клеток, который вызывает репликацию ВИЧ посредством связывания с последовательностью вирусного регуляторного гена (LTR) (Osborn et аl. , PNAS 86, 2336-2340 (1989)). Предполагается, что TNFα при СПИД-ассоциированной кахексии связан с повышенным уровнем TNFα в сыворотке и высоким уровнем спонтанного продуцирования TNFα моноцитами периферической крови пациентов (Wright et al., J. Immunol. 141(1). 99-104 (1988)).
TNFα задействован различным образом в других вирусных инфекциях, таких как цитомегаловирус (CMV), вирус гриппа, аденовирус, и семейство вирусов герпеса, по причинам, сходным с упомянутыми.
Следовательно, предполагается, что предотвращение, подавление или ингибирование продукции или действия TNFα (напр., в результате применения соединений данного изобретения) является мощной терапевтической стратегией при многих воспалительных, инфекционных, иммунологических или злокачественных заболеваниях. Они включают, но не ограничиваются ими, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, гемодинамический шок и септический синдром, постишемическое реперфузионное повреждение, малярию, микобактериальную инфекцию, менингиты, псориазы, конгестивную сердечную недостаточность, фиброзное заболевание, кахексию, отторжение трансплантанта, рак, аутоиммуное заболевание, сопутствующие инфекции при СПИДе, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритные состояния, заболевание Крона (Crohn), язвенный колит, множественный склероз, системную эритематозную волчанку, ENL при проказе, радиационное повреждение, астму и гипертоксическое альвиолярное повреждение. Усилия, направленные на подавление эффектов TNFα, варьируют от использования стероидов, таких как дексаметазон и преднизолон, до применения как поликлональных, так и моноклональных антител (Beutler et al. Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383). Ядерный фактор kB (NFkB) является плейотропным активатором транскрипции (Lenardo, et al. Cell 1989. 58, 227-29). Как активатор транскрипции NFkB участвует в ряде заболеваний и воспалительных процессов и предполагают, что он регулирует уровни цитокинов, включая TNFα, но не ограничиваясь им, а также является активатором транскрипции ВИЧ (Dbaibo. et al. J. Biol. Chem. 1993. 17762-66; Duh et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al. Nature 1991, 350, 709-12; Boswas, J. et al. Acquired Immune Deficiency Syndrom 1993, 6, 778-786; Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al. Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov al. 1990, 171. 35-47; and Staal et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Таким образом, ингибирование или активация NFkB связывания может регулировать транскрипцию гена(ов) цитокина, и, через такое модулирование и другие механизмы, может быть полезным в ингибировании множественных болезненных состояний. Соединения, заявленные в этом патенте, могут ингибировать действие NFkB в ядре, и, следовательно, являются полезными при лечении ряда заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, астму, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритные состояния, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, реакцию трансплантанта против организма-хозяина, истощение, заболевание Крона (Crohn), язвенный колит, множественный склероз, системную эритематозную волчанку, ENL при проказе, ВИЧ, СПИД и сопутствующие инфекции при СПИДе.
Уровни TNFα и NFkB влияют друг на друга посредством взаимной обратной связи. Как отмечено выше, соединения настоящего изобретения влияют на уровни как TNFα, так и NFkB. Однако в настоящее время не известно, каким образом соединения настоящего изобретения регулируют уровни TNFα, NFkB, или обоих.
Многие клеточные функции могут опосредоваться уровнями 3',5'-циклического аденозин монофосфата (цАМФ). Такие клеточные функции могут вносить вклад в воспалительные состояния и заболевания, включая астму, воспаление и другие (Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Было продемонстрировано, что увеличение уровня цАМФ в лейкоцитах, находящихся в очаге воспаления, ингибирует их активацию и последующее высвобождение медиаторов воспаления. Повышенные уровни цАМФ приводят также к расслаблению гладкой мускулатуры дыхательных путей.
Первичным клеточным механизмом инактивации цАМФ является разложение цАМФ семейством изоферментов, относящимся к фосфодиэстеразам циклических нуклеотидов (ФДЭ) (Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990). Существует семь известных членов семейства ФДЭ. Известно, например, что подавление ФДЭ типа IV особенно эффективно как при подавлении высвобождения медиаторов воспаления, так и при расслаблении гладкой мускулатуры дыхательных путей (Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Таким образом, соединения, которые специфично ингибируют ФДЭ IV, будут демонстрировать желаемое подавление воспаления и расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей с минимальными нежелательными побочными эффектами, такими как сердечно-сосудистые и антитромбоцитарные. Используемые в настоящее время ингибиторы ФДЭ IV имеют недостаточную селективность действия при применении в приемлемых терапевтических дозах.
Соединения настоящего изобретения могут применяться для ингибирования фосфодиэстераз, особенно ФДЭ III и ФДЭ IV, и при лечении болезненных состояний, опосредуемых ими.
Подробное описание
Настоящее изобретение основано на открытии, что класс неполипептидных имидов, более полно описанный здесь далее, проявляет способность ингибировать действие TNFα. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
Figure 00000003

в которой, R1 представляет собой -CH2-, -CH2CO- или -CO-;
R2 и R3, взятые вместе, представляют собой: (i) незамещенный этилен, или замещенный одним или более алкилами, состоящими из 1-10 атомов углерода, или фенилом; (ii) винилен, замещенный двумя заместителями, каждый из которых выбран независимо от другого из группы, состоящей из алкила с углеродной цепью из 1-10 атомов и фенила; или (iii) двухвалентный циклоалкил или бициклический алкил с углеродной цепью из 5-10 атомов, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых выбран независимо от другого из группы, состоящей из: нитро, циано, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоил, незамещенного или замещенного алкилом, состоящим из 1-3 атомов углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенной аминогруппы, алкила, состоящего из 1-10 атомов углерода, алкокси, состоящего из 1-10 атомов углерода, норборнила, фенила или галогена;
R4 представляет: (i) незамещенный алкил с прямой или разветвленной цепью из 4-8 атомов углерода; (ii) циклоалкил, состоящий из 5-10 атомов углерода, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, каждый из которых выбран независимо от другого из группы, состоящей из: нитро, циано, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенной аминогруппы, алкила, с прямой или циклической цепью, состоящего из 1-10 атомов углерода, алкокси, состоящего из 1-10 атомов углерода, фенила или галогена; (iii) фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых выбран независимо от другого из группы, состоящей из: нитро, циано, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенной аминогруппы, алкила (состоящего из 1-10 атомов углерода), алкокси (состоящего из 1-10 атомов углерода), циклоалкила (состоящего из 3-10 атомов углерода), циклоалкокси (состоящего из 3-10 атомов углерода), фенила или галогена; или (iv) гетероцикл, состоящий из 4-10 атомов, включающий один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, например, пиридин и пирролидин, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых выбран независимо от другого из группы, состоящей из: нитро, циано, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила, состоящего из 1-10 атомов углерода, алкокси, состоящего из 1-10 атомов углерода, фенила или галогена;
R5 представляет -COX, -CN, -CH2COX, алкил, состоящий из 1-5 атомов углерода, арил, - CH2OR, -CH2арил, CH2OH,
где X представляет NH2, ОН, NHR, R или OR6,
где R представляет низший алкил; и
где R6 представляет алкил или бензил.
Термин алкил, используемый в настоящем документе, обозначает одновалентную насыщенную разветвленную или прямую углеводородную цепь. Если не оговорено иначе, эти цепи могут содержать от 1 до 18 атомов углерода. Представителями этих алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил и т.п. Под термином "низший" подразумевают, что алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. Такое содержание углерода применимо к основному термину "алкан" и к производным терминам, таким, как "алкокси".
Термин циклоалкил (или циклический алкил), используемый в этом документе, обозначает моновалентные насыщенные циклические или бициклические углеводородные цепи. Если не оговорено иначе, такие цепи могут содержать от 1 до 18 атомов углерода. Представителями таких циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклотридецил, циклотетрадецил, циклопентадецил, циклогексадецил, циклогептадецил, циклооктадецил, циклические терпены, и т.п. Циклоалкильные группы, определяемые как "низшие", содержат от 3 до 6 атомов углерода. Такое содержание углерода применимо к основному термину "циклоалкан", и к производным терминам, таким, как "циклоалкокси". Термин замещенный амино, используемый в данном документе, обозначает одновалентный амин с одним или двумя заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из: нитро, циано, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, алкила из 1-10 атомов углерода или фенила.
Типичные соединения данного изобретения включают:
Метил 3-сукцинимидил-(3,4-диметоксифенил) пропионат,
Метил 3-сукцинимидил-(3-этокси-4-метоксифенил) пропионат,
Метил 3-сукцинимидил-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-пропионат,
Этил 3-сукцинимидил-(3,4-диэтоксифенил) пропионат,
Метил 3-сукцинимидил-(4-метоксифенил)пропионат,
Метил 3-(цис-1,2,5,6-тетрагидрофталимидо)-3-(3,4-диметоксифенил) пропионат,
3- (цис-1,2,5,6-тетрагидрофталимидо)-3-(3,4-диметоксифенил)-пропионамид,
Метил 3-(цис-1,2,5,6-тетрагидрофталимидо)-3-(3,4-этоксифенил)-пропионат,
Этил 3-(цис-гексагидрофталимидо)-3-(3,4-этоксифенил) пропионат,
Пропил 3-(цис-гексагидрофталимидо)-3-(3,4-цианофенил)-пропионат,
Этил 3-(4'-амино-цис-гексагидрофталимидо)-3-(3,4-диметоксифенил) пропионат,
3-(4'-Амино-цис-гексагидрофталимидо)-3-(3,4-диметоксифенил)-пропионитрил,
Этил 3-малеимидо-3-(3,4-диэтоксифенил)пропионат,
3-Малеимидо-3-(3,4-диэтоксифенил) пропионамид,
Метил 3-(4-амино-3,4,5,6-тетрагидрофталимидо)-3-(3,4-диметоксифенил) пропионат,
Метил 3-(3-амино-3,4,5,6-тетрагидрофталимидо)-3-(3,4-диэтоксифенил) пропионат,
Метил 3-(3,4,5,6-тетрагидрофталимидо)-3-(4-метоксифенил)-пропионат,
Метил 3-(3-амино-3,4,5,6-тетрагидрофталимидо)-3-(3,4-дигидроксифенил) пропионат, и
3-(3-Амино-3,4,5,6-тетрагидрофталимидо)-3-(3-гидроксифенил)- пропионитрил.
Первый предпочтительный подкласс относится к соединениям, в которых R4 представляет арил, a R5 представляет CH2CO2CH3, CN, CH2CONH2.
Соединения могут использоваться под наблюдением квалифицированных специалистов, чтобы снизить нежелательные эффекты TNFα. Соединения могут быть введены млекопитающим, нуждающимся в лечении, перорально, ректально или парентерально, сами по себе, или в сочетании с другими терапевтическими агентами, включая антибиотики, стероиды и т.д. Оральные дозированные формы включают таблетки, капсулы, драже и подобным образом формованные под давлением готовые лекарственные формы. Изотонические солевые растворы, содержащие 20-100 миллиграмм/миллилитр могут использоваться для парентерального введения, которое включает внутримышечное, интратекальное, внутривенное и внутриартериальное введение. Ректальное введение может осуществляться посредством применения свечей, составленных из подходящего носителя, такого, как кокосовое масло.
Режим доз должен отдельно подбираться для определенного назначения, возраста, веса, общего физического состояния больного и желаемого эффекта, но обычно дозы составляют от 1 до 500 миллиграмм/день по необходимости при однократном или многократном применении в течение дня. Обычно начальная лекарственная доза берется равной дозе, которая эффективно препятствует активности TNFα посредством соединений настоящего изобретения при других болезненных состояниях. У пациентов, принимающих препараты, необходимо регулярно определять количество Т-клеток и соотношение Т4/Т8 и/или проводить измерение viremia (виремии), а именно, уровни обратной транскриптазы или вирусных белков и/или развитие цитокин-опосредованных осложнений, связанных с заболеваниями, такими как кахексия или дегенерация мышц. Если при приеме обычной лекарственной дозы не наблюдается эффекта, то количество вводимого агента, препятствующего активности цитокина, увеличивают, например, на 50% в неделю.
Соединения настоящего изобретения могут также использоваться для наружного применения при лечении или профилактики поверхностных болезненных состояний опосредованных или обостренных избыточной продукцией TNFα, таких как вирусные инфекции, например, вызываемые вирусом герпеса или вирусные конъюнктивиты и др.
Соединения также могут быть использованы в ветеринарном лечении млекопитающих, отличных от человека, при необходимости предотвращения или ингибирования продукции TNFα. TNFα - опосредованные заболевания у животных, при которых такое лечение применяется терапевтически или профилактически, включают болезненные состояния такие, как описаны выше, но особенно вирусные инфекции. Примеры таких инфекций включают вирус кошачьего иммунодефицита, вирус лошадиной инфекционной анемии, вирус козлиного артрита, вирус visna и вирус maedi, так же как и другие лентивирусы.
Некоторые из этих соединений обладают хиральным центром и могут существовать в виде оптических изомеров. И рацематы этих изомеров, и индивидуальные изомеры, а также диастереомеры, в случае наличия двух хиральных центров, находятся в сфере настоящего изобретения. Рацематы могут использоваться как таковые, или могут быть разделены на индивидуальные изомеры механически с помощью хроматографии на хиральном сорбенте. Альтернативно, индивидуальные изомеры могут быть получены в хиральной форме или химически выделены из смеси путем образования солей с хиральной кислотой, такой как индивидуальные энантиомеры 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорная кислота,
Figure 00000004
-бромкамфорная кислота, метоксиуксусная кислота, винная кислота, диацетилвинная кислота, яблочная кислота, пирролидин-5-карбоксильная кислота и подобные им, с последующим выделением одного или обоих из оснований, образовавшихся в результате разложения соли, необязательно повторяя процесс, чтобы получить тот или другой, или оба, без существенной примеси другого, т.е. в форме, имеющей оптическую чистоту >95%.
Предотвращение или ингибирование продукции TNFα можно удобно контролировать, используя методы, известные в этой области. Например, определение ингибирования TNFα в LPS-стимулированных РВМС проводят следующим образом:
Выделение РВМС: РВМС получают от нормальных доноров путем центрифугирования в градиенте плотности Фиколл-Хипак (Ficoll-Hypaque). Культуру клеток выращивают в RPMI, дополненной 10% АВ+ сывороткой, 2 мМ L-глутамином, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина.
Суспензии РВМС: Препараты растворяют в ДМСО (Sigma Chemical), последующие разведения выполняют дополненной RPMI. Конечная концентрация ДМСО в присутствии или отсутствии препарата в суспензии РВМС составляла 0,25 вес.%. Препараты тестировали в полулогарифмических разведениях, начиная с 50 мкг/мл. Препараты добавляли к РВМС (106 клеток/мл) в 96-луночных планшетах за 1 час до добавления LPS.
Стимуляция клеток: РВМС (106 клеток/мл) в присутствии или отсутствии препарата стимулировали с помощью 1 мкг/мл LPS из Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Затем клетки инкубировали при 37oC в течение 18-20 часов. Далее супернатанты собирали и анализировали на уровне TNFα немедленно, или замораживали при -70oC (но не более, чем на 4 дня) перед анализом.
Определение цитокина: Концентрацию TNFα в супернатанте определяли с помощью наборов ELISA для человеческого TNFα (ENDOGEN, Boston, МА) в соответствии с инструкциями производителя.
Соединения могут быть получены с помощью методов, которые обычно применяются при получении имидов. Общая схема реакции иллюстрируется с помощью формул (см. в конце описания).
Последующие примеры будут служить для более глубокого освещения природы этого изобретения, но не должны рассматриваться, как ограничивающие его объем, который определяется исключительно прилагающейся формулой изобретения.
Пример 1
Figure 00000005

N-[1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбометоксиметан]-3- карбоксипропионамид
К суспензии янтарного ангидрида (0,50 грамм, 5,0 ммоль) и гидрохлорида метил 3-амино-3-(3,4-диметоксифенил)пропионата (1,38 грамм, 5,0 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют триэтиламин (0,75 мл, 5,4 ммоль), через 3-4 минуты смесь становится гомогенной. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ (5% метанол/метиленхлорид, УФ, I2), продукт и исходное вещество имеют сходные значения Rf, но исходное вещество окрашивается йодом в темно-желтый цвет. Раствор последовательно промывают водным раствором 5 н. соляной кислоты (15 мл) и водой (10 мл). Полученный органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 1,2 грамма продукта (70%) в виде белой пены: 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,04-6,89 (м, 1H), 6,88-6,72 (м, 3H), 5,93-5,25 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,63 (с, 3H), 3,01-2,71 (м, 2H), 2,76-2,39 (м, 4H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 176,2, 171,8, 171,4, 149,0, 148,5, 132,8, 118,2, 111,2, 109,9, 55,9, 55,8, 51,9, 48,6, 39,8, 30,7, 29,5.
Figure 00000006

Метил 3-сукцинимидил (3,4-диметоксифенил)пропионат
Смесь N-[1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбометоксиметан] -3-карбоксипропионамида (0,61 грамм, 1,8 ммоль) и ацетата натрия (0,07 грамм, 0,9 ммоль) в уксусном ангидриде (8 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ (10% метанол/метиленхлорид, УФ) и фиксируют ее полное завершение через 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, помещают в воду со льдом (50 мл) и перемешивают 15 минут. Смесь экстрагируют в эфир (25 мл) и последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл), хлорида натрия (10 мл), бикарбоната натрия (25 мл) и хлорида натрия (10 мл). Эфирный слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 0,36 грамма сырого продукта в виде коричневого масла. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/метиленхлорид), получая 0,23 грамма (40%) продукта в виде масла, которое при последующем охлаждении превращается в твердое белое вещество;
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,18-7,01 (м, 2H), 6,90-6,74 (м, 1H), 5,68-5,54 (м, 1H), 3,88 (c, 3H), 3,86 (c, 3H), 3,83-3,62 (м, 1H), 3,66 (c, 3H), 3,22-3,04 (м, 1H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 177,1, 171,1, 148,9, 148,8, 130,5, 120,5, 111,3, 110,9, 55,9, 55,8, 51,9, 51,4, 34,8, 27,9; Аналитически найденная формула C16H19NO6. Теория: C, 59,81; H, 5,96; N, 4,36, Обнаружено: C, 60,00; H, 5,98; N, 4,26.
Пример 2
Figure 00000007

Метил 3-(цис-1,2,5,6-гетрагидрофталимидо)-3-(3,4-диметоксифенил) пропионат
Перемешиваемую под током азота смесь цис-1,2,5,6-тетрагидрофталевого ангидрида (0,76 грамм, 5,0 ммоль), гидрохлорида метил 3-амино-3-(3,4-диметоксифенил)пропионата (1,38 грамм, 5,0 ммоль), и ацетата натрия (0,41 грамм, 5,0 ммоль) в 20 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют 25 мл метиленхлорида и затем порциями добавляют 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия; полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта в виде масла. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 1/9 этилацетат/гексан) с получением 0,85 грамма (46%) 3-(цис-1,2,5,6-тетрагидрофталимидо)-3-(3,4-диметоксифенил)пропионата в виде твердого вещества: т.пл. 100-101,5oC; Спектр 1H ЯМР (CDCl3/TMC) δ 7,00 (м, 2H), 5,83 (м, 2H), 5,77 (дд, J = 10,0, 5,9 Гц, 1H, CH), 3,85 (с, 6H, 2 OCH3), 3,62 (дд, J = 10,0, 16,4 Гц, 1H), 3,64 (с, 3H, OCH3), 3,10 (дд, J = 16,4, 5,9 Гц, 1H), 3,00 (м, 2H), 2,62-2,45 (м, 2H), 2,30-2,22 (м, 2H); 13C ЯМР (CDCl3/TMC) δ 180,0, 179,7, 170,3, 148,8, 130,6, 127,6, 127,5, 120,1, 111,0, 110,8, 55,8, 55,8, 51,8, 51,4, 38,8, 35,3, 23,5, 23,4; TCX (1/9 EtOAc/гексан, УФ) Rf = 0,34. Аналитически найденная формула C20H23NO6. Теория: C, 64,33; H, 6,21; N, 3,75, Обнаружено: C, 64,29; H, 6,19; N, 3,68.
Пример 3
Figure 00000008

Метил 3-(цис-гексагидрофталимидо)-3-(3,4-диметоксифенил)-пропионат.
Перемешиваемую под током азота смесь 1,2,5,6-гексагидрофталевого ангидрида (0,77 грамм, 5,0 ммоль), гидрохлорида метил 3-амино-3-(3,4-диметоксифенил)пропионата (1,38 грамм, 5,0 ммоль) и ацетата натрия (0,40 грамм, 4,9 ммоль) в 20 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником 20 часов. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют 25 мл метиленхлорида и затем порциями добавляют 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия; полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта в виде масла. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 1/9 этилацетат/гексан), получая 0,72 граммов (38%) метил 3-(цис-гексагидрофталимидо)-3-(3,4- диметоксифенил)пропионата в виде твердого вещества (воска) не совсем белого цвета: т.пл. 92,5-95oC; Спектр 1H ЯМР (CDCl3/TMC) δ 7,02 (м, 2H, Ar), 6,65 (м, 1H, Ar), 5,56 (дд, J = 5,5, 10,5 Гц, 1H, CHN), 3,86 (2с, 6H, 2 OCH3), 3,74 (дд, J = 16,5, 10,5 Гц, 1H), 3,66 (с, 3H, OCH3), 3,08 (дд, J = 5,5, 16,5 Гц, 1H, CHCO), 2,77 (м, 2H, мостиковый Hs), 1,87-1,55 (м, 4H), 1,5-1,2 (м, 4H); 13C ЯМР (CDCl3/TMC)
Figure 00000009
179,5, 179,4, 171,1, 148,9, 148,8, 130,9, 120,1, 111,0, 110,9, 55,9, 55,8, 51,8, 51,0, 39,6, 35,2, 23,6, 23,5, 21,6; TCX (1/9 EtOAc/гексаны, УФ) Rf = 0,36, Аналитически найденная формула C20H25NO6. Теория: C, 63,99; H, 6,71; N, 3,73, Обнаружено: C, 63,89; H, 6,81; N, 3,61.
Пример 4
Figure 00000010

Метил N-(малеиновая кислота)-3-амино-3-(3',4'- диметоксифенил)-пропионат.
К перемешиваемой суспензии гидрохлорида метил-3-амино-3-(3',4'-диметоксифенил)пропионата (1,38 грамм, 5,00 ммоль) и малеинового ангидрида (0,49 грамм, 5,0 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют 0,75 мл триэтиламина (5,4 ммоль). Через 1 час реакционную смесь промывают 0,5 н. соляной кислотой (15 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушат сульфатом натрия и концентрируют, получая 1,59 граммов (94%) продукта в виде белой пены: Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 250 МГц) δ 14,27 (шир.с, 1H), 9,35 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,05-6,80 (м, 3H), 6,38 (д, J = 12,4, 1H), 6,26 (д, J = 12,3 Гц, 1H), 5,23 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 2,85 (м, 2H); 13C ЯМР (ДМСО-d6, 250 МГц) δ 170,4, 165,9, 164,2, 148,7, 148,2, 133,2, 132,4, 131,3, 118,6, 111,6, 110,6, 55,5, 51,5, 49,7.
Figure 00000011

Метил 3-малеимидо-3-(3,4-диметоксифенил) пропионат.
Смесь метил N-(малеиновая кислота)-3-амино-3-(3', 4'-диметоксифенил)пропионата (1,0 грамм, 1,5 ммоль) и ацетата натрия (1,48 ммоль) в 75 мл уксусного ангидрида перемешивают при комнатной температуре 2 часа, затем нагревают с обратным холодильником 20 мин. Охлажденную (10oC) реакционную смесь помещают в воду со льдом (50 мл), перемешивают 15 минут и затем экстрагируют 50 мл диэтилового эфира. Эфирный слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая светло-коричневое масло, которое очищают флэш-хроматографией (1/1 этилацетат/гексан, силикагель), получая 0,47 г (50%) продукта в виде воска: т.пл. 75-76oC: Спектр 1H ЯМР (DMCO-d6, 250 МГц) δ 7,02 (м, 2H, Ar), 6,80 (м, 1H, Ar), 6,64 (с, 2H, винил), 3,87 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,7-3,58 (м, 4H, CH, CO2CH3), 3,12 (дд, J = 5,8, 16,5 Гц, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6, 250 МГц) δ 170,9, 170,5, 149,0, 148,9, 134,0, 131,0, 120,1, 111,0, 110,9, 55,9, 55,8, 51,9, 50,7, 35,9. Аналитически найденная формула C16H17N1O6. Теория: C, 60,18; H, 5,37; N, 4,39, Обнаружено: C, 60,18; H, 5,40; N, 4,32,
Пример 5.
Figure 00000012

Метил 3-(3,4,5,6-тетрагидрофталимидо)-3-(3,4-диметоксифенил)-пропионат.
К перемешиваемой суспензии 3,4,5,6-тетрагидрофталевого ангидрида (0,38 грамм, 2,5 ммоль) и гидрохлорида метил 3-амино-3-(3,4-диметоксифенил)пропионата (0,69 грамм, 2,5 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляют ацетат натрия (0,21 г, 2,5 ммоль). Суспензию нагревают с обратным холодильником под током азота в течение ночи. Уксусную кислоту удаляют в вакууме, получая в результате оранжевое масло, которое помещают в воду (5 мл) и pH доводят до 7, с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 0,62 грамма сырого продукта в виде желтого масла. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 35% этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество сушат в вакууме (60oC, < 1 мм), получая 0,22 грамма (23%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества: Спектр 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,09-6,99 (м, 2H), 6,84-6,75 (м, 1H), 5,60-5,48 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,71-3,55 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,23-3,06 (м, 1H), 2,38-2,21 (м, 4H), 1,85-1,64 (м, 4H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 171,1, 170,8, 148,9, 148,7, 120,1, 111,2, 110,9, 55,9, 55,8, 50,4, 36,1, 21,2, 19,9; Аналитически найденная формула C20H23NO6. Теория: C, 64,33; H, 6,21; N, 3,75, Обнаружено: C, 64,25; H, 6,10; N, 3,70.
Пример 6
Figure 00000013

Метил 3-(3,4,5,6-тетрагидрофталимидо)-3-(3'-этокси-4'-метоксифенил) пропионат.
3,4,5,6-тетрагидрофталевый ангидрид (0,61 грамм, 4,0 ммоль) и метил 3-амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)пропионат (1 грамм, 4 ммоль) перемешивают и расплавляют вместе в течение 5 мин. Расплавленную жидкость оставляют остывать. Полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 3% этилацетат/метиленхлорид), получая 0,78 г твердого вещества с небольшим количеством примесей. Твердое вещество перекристаллизовывают (гексан/этилацетат), получая 0,6 г (39%) продукта; т.пл. 104,5-106,0oC; Спектр 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,09-6,97 (м, 2H), 6,85-6,76 (м, 1H), 5,52 (дд, J = 6,9 Гц, 1H), 4,10 (кв, J = 7 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,61 (дд, J = 9,8, 16 Гц, 1H), 3,14 (дд, J = 6,16 Гц, 1H), 2,38-2,20 (м, 4H), 1,83-1,64 (м, 4H), 1,45 (т, J = 7 Гц, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 171,1, 170,8, 148,9, 148,1, 141,4, 131,5, 120,0, 112,5, 111,2, 64,3, 55,8, 51,8, 50,3, 36,1, 21,2, 19,9, 14,7; Аналитически найденная формула C21H25NO6. Теория: C, 65,10; H, 6,50; N, 3,62, Обнаружено: C, 65,28; H, 6,46; N, 3,50.
Пример 7
Figure 00000014

1-(3,4,5,5-Тетрагидрофталимидо)-1-(3'-этокси-4'-метоксифенил)-пропан.
3,4,5,6-тетрагидрофталевый ангидрид (0,8 г, 5,0 ммоль) и метил 1-(3'-этокси-4'-метоксифенил)пропиламин (1 грамм, 5 ммоль) перемешивают и расплавляют вместе в течение 5 мин. Расплавленную жидкость оставляют остывать. Полученный сырой продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, 2% этилацетат/метиленхлорид), получая 0,6 г (35%) продукта в виде масла, которое медленно затвердевает; т.пл. 51,5-56,5oC; Спектр 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,16-6,94 (м, 2H), 6,87-6,71 (м, 1H), 4,90 (дд, J = 7, 9,2 Гц, 1H), 4,10 (кв, J = 7 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,54-2,09 (м, 6H), 1,89-1,64 (м, 4H), 1,45 (т, J = 7 Гц, 3H), 0,90 (т, J = 7,3 Гц, 3H); 13C ЯМР (CDCl3) δ 171,1, 148,6, 147,9, 141,1, 132,7, 120,4, 112,7, 110,9, 64,2, 56,1, 55,7, 24,6, 21,2, 19,8, 14,7, 11,5; Аналитически найденная формула C20H25NO4. Теория: C, 69,95; H, 7,34; N, 4,08. Обнаружено: C, 70,03; H, 7,11; N, 4,07.
Пример 8
Таблетки, содержащие каждая 50 мг активного ингредиента, могут быть получены следующим образом:
Компоненты (для 1000 таблеток)
Активный ингредиент - 50,0 г
Лактоза - 50,7 г
Пшеничный крахмал - 7,5 г
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,0 г
Тальк - 5,0 г
Стеарат магния - 1,8 г
Деминерализованная вода - Сколько потребуется
Твердые ингредиенты вначале просеивают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем смешивают активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину количества крахмала. Другую половину количества крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным веществам и смесь гранулируют, при необходимости с добавлением воды. Гранулят сушат в течение ночи при 35oC, просеивают через сито с размером отверстий 1,2 мм и под давлением формируют таблетки диаметром приблизительно 6 мм, вогнутые с обоих сторон.
Пример 9
Таблетки, содержащие каждая 100 мг активного ингредиента, могут быть получены следующим образом:
Компоненты (для 1000 таблеток)
Активный ингредиент - 100,0 г
Лактоза - 100,0 г
Пшеничный крахмал - 47,0 г
Стеарат магния - 3,0 г
Твердые ингредиенты вначале просеивают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем смешивают активный ингредиент, лактозу, стеарат магния и половину количества крахмала. Другую половину количества крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к 100 мл кипящей воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным веществам и смесь гранулируют, при необходимости с добавлением воды. Гранулят сушат в течение ночи при 35oC, просеивают через сито с размером отверстий 1,2 мм и под давлением формируют таблетки диаметром приблизительно 6 мм, вогнутые с обоих сторон.
Пример 10
Жевательные таблетки, содержащие каждая 75 мг активного ингредиента, могут быть получены следующим образом:
Компоненты (для 1000 таблеток)
Активный ингредиент - 75,0 г
Маннит - 230,0 г
Лактоза - 150,0 г
Тальк - 21,0 г
Глицин - 12,5 г
Стеариновая кислота - 10,0 г
Сахарин - 1,5 г
5% раствор желатина - Сколько потребуется
Все твердые ингредиенты вначале просеивают через сито с размером отверстий 0,25 мм. Смешивают маннит и лактозу, гранулируют при добавлении раствора желатина, продавливают через сито с размером отверстий 2 мм, сушат при 50oC и снова просеивают через сито с размером отверстий 1,7 мм. Активный ингредиент, глицин и сахарин тщательно смешивают, добавляют маннит - лактозный гранулят, стеариновую кислоту и тальк, все вместе тщательно перемешивают и под давлением формируют таблетки диаметром приблизительно 10 мм, вогнутые с обоих сторон, и имеющие желобок на верхней стороне для разделения.
Пример 11
Таблетки, содержащие каждая 10 мг активного ингредиента, могут быть получены следующим образом:
Компоненты (для 1000 таблеток)
Активный ингредиент - 10,0 г
Лактоза - 328,5 г
Кукурузный крахмал - 17,5 г
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,0 г
Тальк - 25,0 г
Стеарат магния - 4,0 г
Деминерализованная вода - Сколько потребуется
Твердые ингредиенты вначале просеивают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем смешивают активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину количества крахмала до однородного состояния. Другую половину количества крахмала суспендируют в 65 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкообразным веществам, все вместе смешивают и гранулируют, при необходимости с добавлением воды. Гранулят сушат в течение ночи при 35oC, просеивают через сито с размером отверстий 1,2 мм и под давлением формируют таблетки диаметром приблизительно 10 мм, вогнутые с обоих сторон и имеющие насечку для разделения на верхней стороне.
Пример 12
Желатиновые капсулы сухого заполнения, содержащие каждая 100 мг активного ингредиента, могут быть получены следующим образом:
Компоненты (для 1000 таблеток)
Активный ингредиент - 100,0 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 30,0 г
Лаурилсульфат натрия - 2,0 г
Стеарат магния - 8,0 г
Лаурилсульфат натрия просеивают в активный ингредиент через сито с размером отверстий 0,2 мм и два компонента перемешивают до однородного состояния в течение 10 минут. Затем через сито с размером отверстий 0,9 мм добавляют микрокристаллическую целлюлозу, и все вместе снова перемешивают до однородного состояния в течение 10 минут. Наконец, через сито с размером отверстий 0,8 мм добавляют стеарат магния, и, после перемешивания в течение еще 3 минут, смесь порциями, по 140 мг каждая, вводят в нулевого размера (удлиненные) желатиновые капсулы для сухого наполнителя.
Пример 13
0,2% растворы или суспензии для инъекции или инфузии могут быть приготовлены, например, следующим образом:
Активный ингредиент - 5,0 г
Хлорид натрия - 22,5 г
Фосфатный буфер pH 7,4 - 300,0 г
Деминерализованная вода - До 2500,0 мл
Активный ингредиент растворяют в 1000 мл воды и фильтруют через микрофильтр, или суспендируют в 1000 мл воды. Добавляют буферный раствор и доводят водой до 2500 миллилитров. Для приготовления единичных дозировочных форм, порции по 1,0 или 2,5 миллилитров, каждая, помещают в стеклянные ампулы (каждая содержит соответственно 2,0 или 5,0 миллиграмм активного ингредиента).
Приводится таблица, включающая данные по токсичности и IC50 фактора некроза опухоли (TNFα), определенную для соединений по изобретению, в мононуклеарных клетках перефирической крови (РВМС) в соответствии с описанным ранее.

Claims (17)

1. Соединение формулы:
Figure 00000015

в которой R1 обозначает -СН2-, -СН2СО- или -СО-;
R2 и R3, взятые вместе, обозначают (i) этилен, незамещенный или замещенный алкилом, содержащим 1-10 атомов углерода, или фенилом, (ii) винилен, замещенный двумя заместителями, каждый из которых выбран независимо из группы, состоящей из алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, и фенила, или (iii) бивалентный циклоалкил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, каждый из которых выбран независимо из группы, состоящей из: нитро, циано, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, незамещенного или замещенного C1-С3алкилом, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, алкокси, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, норборнила, фенила или галогена;
R4 обозначает 3,4-двузамещенный фенил, замещенный одним или большим числом заместителей, выбранных, независимо друг от друга, из группы, состоящей из: нитро, циано, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенного амино, алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, алкокси, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкила или бициклоалкила, содержащего от 3 до 10 атомов углерода, циклоалкокси или бициклоалкокси, содержащего от 3 до 10 атомов углерода, фенила или галогена;
R5 обозначает -CН2СОХ, где Х обозначает NН2, ОН, NHR или OR6, где R обозначает низший алкил и R6 обозначает алкил или бензил.
2. Соединение по п. 1, в котором R2 и R3, взятые вместе, представляют собой циклогексенил.
3. Соединение по п.2, в котором циклогексенил замещен.
4. Соединение по п. 1, в котором R2 и R3, взятые вместе, представляют собой циклогексил.
5. Соединение по п. 1, в котором R2 и R3, взятые вместе, представляют собой этилен.
6. Соединение по п. 1, в котором R2 и R3, взятые вместе, представляют собой винилен.
7. Соединение по п.6, в котором R2 и R3, каждый, замещен фенилом.
8. Соединение по п.6, в котором R2 и R3, каждый, замещен метилом.
9. Соединение по п. 1, в котором R2 и R3, взятые вместе, представляют собой циклопентил.
10. Способ снижения уровня TNFα у млекопитающих введением эффективного количества активного ингредиента, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение по п.1.
11. Способ ингибирования TNFα-активированной репликации ретровирусов у млекопитающих введением эффективного количества активного ингредиента, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение по п.1.
12. Способ ингибирования TNFα-активированной репликации ретровирусов у млекопитающих по п.11 посредством введения эффективного количества активного ингредиента, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение по п.6.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать TNFα, отличающаяся тем, что включает в качестве активного ингредиента соединение по п. 1 в количестве, эффективном при однократном или многократном дозировании.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, обладающая способностью ингибировать TNFα, отличающаяся тем, что включает в качестве активного ингредиента соединение по п.6 в количестве, эффективном при однократном или многократном дозировании.
15. Способ ингибирования фосфодиэстеразы у млекопитающих введением эффективного количества активного ингредиента, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение по п.1.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать фосфодиэстеразу, отличающаяся тем, что включает в качестве активного ингредиента соединение по п.1 в количестве, эффективном при однократном или многократном дозировании.
17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 обозначает -СО-, R2 и R3, взятые вместе, обозначают циклогексил, R4 обозначает 3,4-диалкоксизамещенный фенил и R5 обозначает -CH2OX, где Х обозначает алкокси.
RU98108602/04A 1995-10-06 1996-10-04 СУКЦИНИМИДНЫЕ И МАЛЕИМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα RU2176242C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/539,879 US5658940A (en) 1995-10-06 1995-10-06 Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
US08/539,879 1995-10-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98108602A RU98108602A (ru) 2000-03-27
RU2176242C2 true RU2176242C2 (ru) 2001-11-27

Family

ID=24153040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98108602/04A RU2176242C2 (ru) 1995-10-06 1996-10-04 СУКЦИНИМИДНЫЕ И МАЛЕИМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5658940A (ru)
EP (1) EP0862552B1 (ru)
JP (1) JP3226546B2 (ru)
KR (1) KR100345826B1 (ru)
AT (1) ATE248145T1 (ru)
AU (1) AU723915B2 (ru)
CA (1) CA2233975C (ru)
CZ (1) CZ105398A3 (ru)
DE (1) DE69629716T2 (ru)
ES (1) ES2206600T3 (ru)
FI (1) FI119690B (ru)
HK (1) HK1017885A1 (ru)
HU (1) HUP9902034A3 (ru)
NZ (1) NZ321001A (ru)
PL (1) PL326063A1 (ru)
PT (1) PT862552E (ru)
RU (1) RU2176242C2 (ru)
SK (1) SK44698A3 (ru)
WO (1) WO1997012859A1 (ru)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
EP0918746B1 (en) * 1996-08-12 2003-04-09 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
AU2006200033B8 (en) * 1998-10-30 2008-09-11 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and methods of reducing TNF-alpha levels
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
EP1198461A2 (en) * 1999-07-15 2002-04-24 Cytoclonal Pharmaceutics, Inc. Method of designing tubulin polymerization stabilizers
US7122666B2 (en) * 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6699899B1 (en) 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US20010051348A1 (en) * 2000-01-28 2001-12-13 Lee Chee Wee Novel ligands and methods for preparing same
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
GB0125658D0 (en) * 2001-10-25 2001-12-19 Ssl Int Plc Medicaments
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) * 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
AU2003262187A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-27 Celgene Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20050148034A1 (en) * 2002-04-12 2005-07-07 Hariri Robert J. Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
NZ570777A (en) 2002-05-17 2009-04-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
MXPA05001354A (es) * 2002-08-10 2005-04-28 Altana Pharma Ag Piperidina-ftalazonas sustituidas por pirrolidinodiona como inhibidores pde4.
US6774758B2 (en) * 2002-09-11 2004-08-10 Kalyan P. Gokhale Low harmonic rectifier circuit
JP2006510606A (ja) * 2002-10-15 2006-03-30 セルジーン・コーポレーション 骨髄異形成症候群を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害剤の使用方法およびそれを含む組成物
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
CA2505003A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
MXPA05004780A (es) 2002-11-06 2005-10-05 Celgene Corp Metodos y composiciones que usan farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de canceres y otros padecimientos.
NZ540547A (en) * 2002-11-18 2008-03-28 Celgene Corp Use of compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide for inhibiting TNF-alpha production
BR0316256A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP2065383A1 (en) 2003-11-19 2009-06-03 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
WO2005110085A2 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
WO2005102317A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
WO2006050057A2 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20090318515A1 (en) * 2005-11-21 2009-12-24 Mordechai Sharir Succinimide derivatives as ocular hypotensive agents
US8853257B2 (en) 2005-11-21 2014-10-07 Mordechai Sharir Succinimide derivatives as ocular hypotensive agents
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
AP2874A (en) * 2007-06-29 2014-03-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
MX2010010334A (es) * 2008-03-24 2010-10-08 Celgene Corp Tratamiento de psoriasis o artritis psoriatica utilizando ciclopropil-n-{2-{(1s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil )etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida.
US8092822B2 (en) * 2008-09-29 2012-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings including dexamethasone derivatives and analogs and olimus drugs
PE20151143A1 (es) 2009-02-10 2015-08-07 Celgene Corp Metodos para utilizar y composiciones que comprenden moduladores pde4 para tratamiento, prevencion y control de tuberculosis
CA2794096A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
BR112012032217A2 (pt) 2010-06-15 2016-10-25 Celgene Corp métodos de predição de se um paciente será responsivo a um tratamento para psoríase, para monitorar a resposta de paciente a um tratamento para psoríase e para monitorar a aceitação do paciente por um protocolo de tratamento com droga para psoríase
CN103788076B (zh) * 2014-01-22 2015-06-03 山西大学 一种检测半胱氨酸的试剂和方法
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
WO2017209161A1 (ja) * 2016-06-03 2017-12-07 Jnc株式会社 重合性極性化合物、液晶組成物、および液晶表示素子

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2852526A (en) * 1955-05-03 1958-09-16 Schering Corp Substituted pyrrolidines
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams
FR2418790A1 (fr) * 1978-03-02 1979-09-28 Philagro Sa Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant
US4394369A (en) * 1982-05-24 1983-07-19 Fmc Corporation Hydrogen peroxide process
US4996199A (en) * 1988-04-08 1991-02-26 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
GB9013142D0 (en) * 1990-06-13 1990-08-01 Ciba Geigy Ag Chemical compounds useful as metal deactivators
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5204366A (en) * 1991-06-10 1993-04-20 American Cyanamid Company 2,5-dioxo-3-pyrroline-1-acetanilide fungicidal agents, compositions and method for use thereof
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
AU696817B2 (en) * 1994-12-30 1998-09-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides and their use for reducing levels of TNF alpha

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 85, no. 21, 1976. Columbus, Ohio, US; abstract no. 159870k, ICHIKAWA ET AL.: "2-(2-oxo-l-purrolidinyl)phenylacetic acids" XP002023014 & JP-A-7641353 see abstract. CHEMICAL ABSTRACTS, vol. l01, no. 25, 1984. Columbus, Ohio, US; abstract no. 230442d, KOBAYASHI ET AL.: "Studies on the synthesis of antiulcer agents" XP002023012 &Yakugaku Zasshi 1984, 104(6), 652-658 see abstract. J.AM.CHEM. SOC., vol. 115, no. 23, 1993, p. 10742-10753, GARNER ЕT AL.: "The asymmetric synthesis of...". *

Also Published As

Publication number Publication date
FI980776A0 (fi) 1998-04-03
JP3226546B2 (ja) 2001-11-05
CA2233975A1 (en) 1997-04-10
HUP9902034A2 (hu) 1999-11-29
ES2206600T3 (es) 2004-05-16
FI119690B (fi) 2009-02-13
EP0862552A1 (en) 1998-09-09
ATE248145T1 (de) 2003-09-15
AU723915B2 (en) 2000-09-07
EP0862552B1 (en) 2003-08-27
PT862552E (pt) 2003-12-31
WO1997012859A1 (en) 1997-04-10
NZ321001A (en) 2001-03-30
CZ105398A3 (cs) 1998-07-15
DE69629716D1 (en) 2003-10-02
KR100345826B1 (ko) 2002-11-18
HK1017885A1 (en) 1999-12-03
AU7387396A (en) 1997-04-28
JPH11513387A (ja) 1999-11-16
KR19990064052A (ko) 1999-07-26
CA2233975C (en) 2005-12-06
HUP9902034A3 (en) 2001-01-29
DE69629716T2 (de) 2004-07-08
FI980776A (fi) 1998-06-05
US5658940A (en) 1997-08-19
SK44698A3 (en) 1998-09-09
PL326063A1 (en) 1998-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2176242C2 (ru) СУКЦИНИМИДНЫЕ И МАЛЕИМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα
RU2196134C2 (ru) Замещенные имиды, способ снижения уровней фно и ингибирования фосфодиэстеразы и фармацевтическая композиция
AU717100B2 (en) Novel immunotherapeutic aryl amides
RU2177471C2 (ru) Иммунотерапевтические имиды/амиды в качестве ингибиторов фдэ iv и фно
US5728844A (en) Immunotherapeutic agents
US20060264477A1 (en) Methods of using cyclic amides
NZ536287A (en) Use of succinimide and maleimide cytokine inhibitors to reduce the levels of TNF in a mammal

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20101005